中國遺傳性共濟(jì)失調(diào)診治專家共識(shí)2024

2015版《遺傳性共濟(jì)失調(diào)診斷與治療專家共識(shí)》的基礎(chǔ)上進(jìn)行了更新和完善，制訂了此共識(shí)。共識(shí)內(nèi)容包括HA的分子分型、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷、鑒提示HA具有高度遺傳異質(zhì)性。核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增突變，特別是三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增突變是HA的主要病因之一；基因組錯(cuò)義/無治水平，我們對(duì)2015版《遺傳性共濟(jì)失調(diào)診斷與治療專家共識(shí)》[1]進(jìn)行了更HA遺傳異質(zhì)性大，根據(jù)遺傳方式可將HA分為以下4種[3-6]。一、常染色體顯性小腦性共濟(jì)失調(diào)(autosomaldominantcerebellarataCA,目前已發(fā)現(xiàn)的SCA亞型(基因型)已超過50種，小腦性共濟(jì)失調(diào)和小腦、髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型/馬查多-約瑟夫病(spinocerebellarataxiatype3/者的2/3,其次為SCA2、SCA1亞型，其他亞型少見[7]。SCA的遺傳病因包括：A2、SCA3/MJD、SCA6、SCA7、SCA17、SCA51以及齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮 (dentatorubral-pallidoluysianatrophy,DRPLA)在內(nèi)的8種多聚谷氨酰胺 (polyglutamine,polyQ)?。?2)致病基因非編碼區(qū)內(nèi)三/多核苷酸重復(fù)序列和前庭反射消失的小腦性共濟(jì)失調(diào)綜合征(cerebellarataxiawithneuropathyandvestibularareflexiasyndrome,CANVAS)等；(3)其他突變(點(diǎn)突齡提前且癥狀加重的現(xiàn)象，稱為遺傳早現(xiàn)(anticipation);也有少部分患者的異常擴(kuò)增重復(fù)序列拷貝數(shù)在代間傳遞過程中出現(xiàn)縮減[8];內(nèi)含子區(qū)動(dòng)態(tài)突變2.發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)(episodicataxia,EA):是一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)離子通道病，目前已鑒定了9個(gè)亞型(基因型),主要特征為反復(fù)發(fā)作性的小腦功能障礙。EA在中國較為罕見，僅見零星報(bào)道[9-12]。二、常染色體隱性小腦性共濟(jì)失調(diào)(autosomalrecessivecerebellarat現(xiàn)的ARCA亞型(基因型)超過百余種，代表性疾病如下。1.常染色體隱性遺傳性痙攣性共濟(jì)失調(diào)Charlevoix-Saguenay型(autoso2.共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(ataxiatelangiectasia3.共濟(jì)失調(diào)伴眼動(dòng)失用癥(ataxiawithoculomotorapraxia,AOA)[15]:共4種亞型(基因型),分別由APTX、SETX、PIK3R5及PNKP4.共濟(jì)失調(diào)伴維生素E缺乏癥(ataxiawithvitaminEdeficiency,AVED)[13]:由α-TTP基因突變所致，臨床表現(xiàn)包括小腦性共濟(jì)失調(diào)、腱反射等，通常在20歲之前發(fā)病，早期補(bǔ)充維生素E可顯著改善共濟(jì)失調(diào)等癥狀。7A1基因突變所致，典型臨床表現(xiàn)包括小腦型[13],但在中國未見基因確診的病例報(bào)道[16]。常見的是脆性X相關(guān)性震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征(fragileX-associatedtr重復(fù)數(shù)目在55~200個(gè)),主要臨床特征為意向性震顫、小腦性共濟(jì)失調(diào)和認(rèn)知psywithraggedredfibers,MERRF)綜合征、卡恩斯-塞爾綜合征(Kearns-Sayresyndrome,KSS)及神經(jīng)病、共ataxia,andretinitis一、神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)[3-6,13,17](一)運(yùn)動(dòng)障礙(3)眼球震顫及眼動(dòng)障礙：眼震可表現(xiàn)為水平性、垂直性、旋轉(zhuǎn)性或混合性等；眼球運(yùn)動(dòng)障礙具體可表現(xiàn)為方波急跳(squarewavejerk)、平滑追蹤異常(abnormalsmoothpursuit)ranucleargazepalsy)、眼動(dòng)失用(oculomotorapraxia)、眼撲動(dòng)(ocularflutter)、視性眼陣攣(opsoclonus)等。(4)言語障礙：表現(xiàn)為發(fā)音生硬、2.錐體束征：表現(xiàn)為軀干及四肢肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、(二)非運(yùn)動(dòng)障礙N1)等患者[14];維生素E水平異?？梢娪贏VED等患者。張等，常見于AT等患者[18];個(gè)別SCAR10患者可見鞏膜和球結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張和彎曲[19];魚鱗病，可見于RD等患者[20];紅斑角皮癥，常見于SCA34等患者[21-22]。結(jié)構(gòu)磁共振成像(structuralmagneticresonancei估HA患者腦萎縮情況的首選檢查(I級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)),可見小腦、腦干、脊髓等部位萎縮[23];此外，腦白質(zhì)病變常見于DRPLA、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不ectroencephalogram)的異常[25-27],特別是眼震電圖可發(fā)現(xiàn)亞臨床表現(xiàn)；電圖異常[26]。評(píng)估SCA患者的共濟(jì)失調(diào)癥狀嚴(yán)重程度可采用共濟(jì)失調(diào)等級(jí)量表(ScalefortheAssessmentandRatingofAtB級(jí)證據(jù))[17]。根據(jù)SARA評(píng)分是否小于3分，可將SCA患者分為共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或輕度肢體協(xié)調(diào)障礙，但SARA評(píng)分小于3分[28]。評(píng)估非共濟(jì)失調(diào)癥狀嚴(yán)重程度可采用非共濟(jì)失調(diào)癥狀量表(InventoryofNon-Ataxia表(Friedreich'sAtaxiaRatingScale,FARS)(I級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)3];其他量表，如日常生活量表等。1.神經(jīng)絲輕鏈(neurofilamentlightchain,NfL):血和腦脊液NfL水平亞型中升高[29-30]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)的標(biāo)志物(Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))[33-34];齒狀核體積變化可作為評(píng)估FRDA疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志物(Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))[35-36]。彌散張量成像(dractionalanisotropy,FA)降低，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)(Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))[34,37]。磁共振波譜(magneticresonancespectroscopy,MRS)研究及黃斑變薄，且pRNFL厚度變化與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)(Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))[3基因檢測(cè)是確定HA致病基因的“金標(biāo)準(zhǔn)”?；驒z測(cè)策略的選擇AP11等);若仍無陽性發(fā)現(xiàn)，再通過全外顯子測(cè)序(whole-exomesequencing,WES)、全基因組測(cè)序(wholegenomesequencing,WGS)、長讀長測(cè)序(1ong-readsequenc共濟(jì)失調(diào)家族史排除獲得性共濟(jì)失調(diào)有家族致病基因已知家族致病基因未知目標(biāo)基因檢測(cè)常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳線粒體遺傳非發(fā)作性發(fā)作性核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增突變檢測(cè)核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增突變檢測(cè)核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增突變檢測(cè)WGS或三代測(cè)序鑒定致病基因及其突變SCA:脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)；DRPLA:齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮；CANVAS:伴神經(jīng)病變和前庭反射消失的小腦性共濟(jì)失調(diào)綜合征；FXTAS:脆性X相關(guān)性震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征；FRDA:弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)；NGS:二代測(cè)序；WES:全外顯子測(cè)序；WGS:全基因組圖1遺傳性共濟(jì)失調(diào)患者基因檢測(cè)策略流程圖Figure1Genetictestingstrategyflowchartforhere推薦意見：(1)對(duì)于臨床考慮為HA的患者，應(yīng)完善基因檢測(cè)明確診斷(I級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù));(2)HA患者常規(guī)血液生化檢驗(yàn)一般正常，但由于部分亞型患者可存在特征性生化指標(biāo)改變，建議根據(jù)臨床特點(diǎn)完善相關(guān)生化檢驗(yàn)；(3)sMRI是HA患者輔助診斷的首選影像學(xué)檢查(I級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù));(4)神經(jīng)據(jù));(5)血液NfL水平有助于評(píng)估部分HA亞型的疾病進(jìn)展(I級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))。確認(rèn)患者的主要臨床特征是緩慢發(fā)生(少數(shù)為急性發(fā)作或間歇性發(fā)作)、進(jìn)一、其他遺傳性因素所致的共濟(jì)失調(diào)SP是一組以皮質(zhì)脊髓束進(jìn)行性變性為特征的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病，其特征性臨床表2.亨廷頓病(Huntington'satrophy,MSA)、散發(fā)性成年起SAOA),其中MSA小腦型(MSA-C型)是鑒別的重點(diǎn)。該病以自主神經(jīng)功能障以進(jìn)行治療，主要包括以下8種類型(表1)。可根據(jù)病因、前驅(qū)癥狀、是否存疾病類型中毒酒精、藥物(抗癲癇藥物、鋰鹽、抗腫瘤藥物、環(huán)孢霉素、甲硝唑)甲狀腺功能減退或亢進(jìn)、Wernicke腦病、亞急性聯(lián)合Chiari畸形、Dandy-Walk(一)運(yùn)動(dòng)障礙的治療但對(duì)SCA2無效[46];坦度螺酮可改善SCA1、SCA3及SCA6的ICARS評(píng)分[47-48];丙戊酸鈉可改善SCA3患者的SARA評(píng)分[49]。此外，他替瑞林僅在日本上市用于治療SCA,Omaveloxolone近期已于國外上市用于治療成人和16歲及2.錐體外系癥狀：左旋多巴(Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù))[50-56]、苯海索(Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù))[57-58]可改善肌強(qiáng)直、震顫等癥狀。3.痙攣癥狀：巴氯芬可改善肌痙攣癥狀(Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù))[59-61];伴神經(jīng)損傷后疼痛的患者，加巴噴丁、普瑞64]等可緩解癥狀。4.肌張力障礙：局部注射A型肉毒毒素有效(Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù))[65]。酯、卡馬西平、丙戊酸和氯硝西泮等可實(shí)現(xiàn)有效控制[17]。(二)認(rèn)知功能及精神障礙的治療(三)營養(yǎng)保護(hù)治療度上起到提高神經(jīng)元活性、延緩疾病進(jìn)展的作用[66-67],尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證2.維生素類：補(bǔ)充B族維生素、維生素C、維生素E等，可能通過改善細(xì)胞代謝等，在一定程度上維持神經(jīng)元正常功能[68],尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。(四)其他-70],還可通過拉莫三嗪等抗癲癇藥物或苯二氮草類藥物予以控制[69-70];EA2的首選治療是乙酰唑胺(Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù))[71],且該藥對(duì)部分EA1、無效或乙酰唑胺過敏的EA2患者，可選用4-氨基吡啶(Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))[72]。此外，避免精神緊張、疲勞、過度運(yùn)動(dòng)等誘因和適當(dāng)鍛煉可減少EA患癥狀(Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))[73];輔酶Q10口服治療對(duì)原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥導(dǎo)致的共濟(jì)失調(diào)有效(Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))[74-75];低植烷酸飲食用于RD患者的一般治療，有助于延緩疾病進(jìn)程(Ⅱ級(jí)級(jí)證據(jù))[76];鵝脫(一)理療、康復(fù)及功能鍛煉予以改善[79-80],構(gòu)音障礙者可通過言語訓(xùn)練矯正發(fā)音。(二)神經(jīng)調(diào)控及手術(shù)治療表現(xiàn)不同以對(duì)癥治療為主(Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù));(3)系統(tǒng)規(guī)范的物理治療方案，有助于改善患者的運(yùn)動(dòng)及協(xié)調(diào)能力(Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))。[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)遺傳學(xué)組.遺傳性共濟(jì)失調(diào)診斷與治療專家共識(shí)[J].中華神經(jīng)科雜志，2015,48(6):459-463.DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2015.06.005.ChineseSocietyofNeurogeneticsnsusonthediagnosisandtr[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)遺傳學(xué)組.中國肝豆?fàn)詈俗冃栽\治指南2021[J].中華神經(jīng)科雜志，2021,54(4):310-319.DOI:10.3760/113694-20200826-00661.ChineseSocietyofNeurogenetics.Chineseguidelineurol,2021,54(4):310-319.DOI:10.3760/cma.j.013,15(9):673-683.DOI:10.1038/gim.2013.28.[4]DurrA.Autosomaldominantcernsionsandbeyond[J].LancetNeurol,2010,9(9):885-894.DOI:10.10[5]FogelBL,PerlmanS.Cliniautosomalrecessivecerebellara245-257.DOI:10.1016/s1474-4422(07)7005[6]Sch?lsL,BauerP,SchmidtT,etal.Autosrataxias:clinicalfeatures,genetics,andpathogenesis[J].LancetN[7]ChenZ,WangP,WangocerebellarataxiainChina[J].Brain,2018,141(4):e22.DOI:10.1093/brain/awy016.eatexpansioninlate-onsetcerebellarataxi388(2):128-141.DOI:10.1056/NEJMoa2207406.[9]徐迎輝，王智沁，孫啟英，等.一個(gè)發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)2型家系的臨床表現(xiàn)I:10.11817/j.issn.1672-7347.2022.210650.XuYH,WangZQ,SunQal.Clinicalfeaturessodicataxiatype2[J].JCen-808,DOI:10.11817/j.issn.1672-7347.2022.210650.1andneurodevelopmentaldisorders[J].MolGenetGenomicMed,2020,[11]ZhangL,WenY,ZhangQ,etal.CACNA1AgenevariantsineightChinesepatientswithawiderangeofphenotypes[J].FrontPediatr,2020,8:577544.DOI:10.3389/fpe[12]HuY,JiangH,WangQ,etal.Identificationofanovelnonsenmutationp.Tyr1957TerofCACNAlAinaChinesefamilywithepisodicataxia2[J].PLoSOne,2013,8(2):ndafferentataxias-clinicalchallengtRevNeurol,2022,18(5):257-272.DOI:10.1038/s41582-022-00634[14]SynofzikM,PuccioH,MochelF,etal.Autosomellarataxias:pavingthewaytowardtargetedmoleculartherapies[J].Neuron,2019,101(4):560-583.DOI:10.1016/j.neuron.2019.01.049.oculomotorapraxia[J].MovDisord,2022,37(6):1309-1316.D[16]ZengJ,WangJ,ZengextremelyrarecauseofautosomalrecessiveataxiainChineseHanpopulation[J].JNeurolSci,2015,351(1-2):124-126[17]KlockgetherT,MariottiNatRevDisPrimers,2019,5(1):24.DOI:10.1038/s41572-019-0074[18]AmirifarP,RanjouriMR,Yazdaia:areviewofclinicalfeaturesandmolecularpathology[J].Pediatr[19]Bogdanova-MihaylovaP,AustinN,AlexanderMD,etal.Anoctamin10-relatedautosomalrecessivecerebellarataxia:comprehensiveclinicalphenotypingofanIrishsibsh[20]RuetherK,BaldwinE,CasteelsM,e 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