院內(nèi)感染的細(xì)菌耐藥問題及抗生素應(yīng)用策略課件

院內(nèi)感染的細(xì)菌耐藥問題及抗生素應(yīng)用策略北京大學(xué)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科曹照龍2004年10月12日2004年10月28日2004年10月31日2006年2006年2006年5月30日2006年6月5日2006年6月6日2006年6月9日2006年6月14日難治性肺炎的定義多種抗生素治療效果不佳病原菌反復(fù)感染不易控制〔結(jié)構(gòu)性肺病、VAP等〕多重耐藥菌的感染患者根底情況差〔高齡、合并嚴(yán)重根底疾病、多臟器衰竭等〕少見病原感染而臨床難以診斷、無法針對(duì)用藥者等MajormicrobiologicalconcernsinhospitalacquiredinfectionsGramnegativecomebackESBLEnterobacteriaceae,Paeruginosa,AcinetobacterMRSA,VREincreaseMorefungi耐藥性的發(fā)生機(jī)制滅活酶或鈍化酶的產(chǎn)生抗生素的滲透障礙靶位的改變細(xì)菌的泵出機(jī)制抗生素的滲透障礙由于細(xì)菌細(xì)胞壁的障礙或細(xì)胞膜通透性的改變，抗生素?zé)o法進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)到達(dá)作用靶位而發(fā)揮抗菌效能抗菌藥物分子越大、所帶負(fù)電荷越多、疏水性越強(qiáng)，那么不易通過細(xì)菌外膜細(xì)菌突變失去某些孔蛋白也可導(dǎo)致細(xì)菌耐藥改變靶位復(fù)制靶位改變靶位的生理特性綠膿桿菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥機(jī)制耐藥機(jī)理一AmpC酶細(xì)菌泵出藥物系統(tǒng)亢進(jìn)+AmpC酶oprM外膜肽聚糖細(xì)胞膜堿性氨基酸MexB泵〔膜轉(zhuǎn)運(yùn)體〕PBPs??MexAOprD2輔助蛋白〔融合蛋白〕外膜通過性低下〔oprD2缺損〕+美羅培南耐藥機(jī)理二外膜通道我國(guó)ESBLs的流行現(xiàn)狀產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的蔓延與第三代頭孢菌素的廣泛使用有關(guān)。產(chǎn)ESBLs的細(xì)菌以大腸桿菌和肺炎克雷白桿菌為常見，其他革蘭氏陰性桿菌如陰溝腸桿菌也不低。我國(guó)肺炎克雷白桿菌和大腸桿菌產(chǎn)ESBLs率為13%-50%，肺炎克雷白桿菌產(chǎn)酶比例要超過大腸桿菌。ESBLs有100種以上的亞型，各亞型的地區(qū)性流行與用藥習(xí)慣有關(guān)，調(diào)查說明：我國(guó)腸桿菌科細(xì)菌所產(chǎn)生的ESBLs中CTX-M最為常見。ESBL-producingE.coliandK.pneumoniae

1994-2002Year%withESBLNPRSProject.E-test

ESBL的發(fā)生率：PUMCH％2005BSIEco:ESBL(62.3%)ESBLs基因型分布的地區(qū)性差異國(guó)家流行基因型日本Toho-1，SHV-2，-12，-24，TEM-26韓國(guó)SHV-2a，-12，TEM-52法國(guó)TEM-3，-3-like,-24-like，SHV-3，-4英國(guó)TEM-10，-12瑞士SHV-2，-2a，-5，-12波蘭TEM-47，-48，-49，SHV-5，CTX-M-3美國(guó)TEM-10，-12，-26南非TEM-53，-63，SHV-2，-5，-19，-20，-21，-22中國(guó)CTX-M-3，-5，-9，-11，14，-15，SHV-12，-11，-28廣州(CTX-M3,9)杭州(CTX-M-3,9,14,22,24SHV-11,12,2)上海(CTX-M3)北京(CTX-M-3,9,11,14SHV-2,3,14)武漢(CTX-M3)成都(CTX-M3)天津(CTX-M3)沈陽(CTX-M3)

中國(guó)CTX-M型的ESBL爆發(fā)流行近5年國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道體外敏感的第三、四代頭孢菌素可否用于治療

產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染？？1994-2004年3396株銅綠假單胞菌敏感率1994-2002間2524株綠膿桿菌的總耐藥趨勢(shì)S%中國(guó)NPRSdata1994-2002間2524株綠膿桿菌的總耐藥趨勢(shì)S%1994-2002間2149株綠膿桿菌的耐藥趨勢(shì)銅綠假單胞菌的主要耐藥機(jī)制細(xì)菌生物被膜的作用阻滯抗菌藥物的滲透吸附抗菌藥物滅活酶，促進(jìn)抗菌藥物的水解被膜下細(xì)菌代謝低下，呈“亞冬眠狀態(tài)〞阻滯機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)細(xì)菌的去除，產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象，減弱機(jī)體免疫力與機(jī)體的協(xié)同殺菌作用不動(dòng)桿菌的主要耐藥機(jī)制2003年大腸桿菌的敏感性〔NPRS，N=419〕S%中國(guó)10家教學(xué)醫(yī)院大腸桿菌的耐藥性變遷%Susceptible20042003CID，20042003,AnnalsofInternalMedicine正常微生物群：包括人體表和體內(nèi)的一切微生物。1985年，瑞典的一位微生物學(xué)家統(tǒng)計(jì)，一個(gè)健康成年人全身寄居的微生物總量為1271克，主要為細(xì)菌。其中眼1克、鼻10克、口腔20克、上呼吸道20克、陰道20克、皮膚200克、胃腸道1000克。正常微生物群正常微生物群對(duì)人體非但無害，而且有益。保持菌菌之間的相互制約而維持人體微生態(tài)平衡，阻止和干擾外來微生物在人體的定植和入侵。菌群的細(xì)胞成分和代謝產(chǎn)物能激發(fā)宿主的防御機(jī)制的發(fā)育，無菌生物難以生存。正常菌群和外來致病菌有共同抗原，可提高宿主對(duì)后者的免疫水平。局部細(xì)菌能在腸內(nèi)合成一些維生素、抗菌物質(zhì)和細(xì)菌素，細(xì)菌素具有排除種內(nèi)細(xì)菌的能力。附加損害定義指由抗菌藥物治療引起的細(xì)菌生態(tài)學(xué)損害及不良反響，包括：篩選出耐藥菌株篩選出MDR菌株篩選出致病性增加的菌株促進(jìn)定植以及增加感染菌株致病能力附加損害導(dǎo)致的耐藥菌株抗菌藥物與附加損害的相關(guān)性MRSAVRE產(chǎn)ESBLs菌株MDR銅綠假單胞菌MDR不動(dòng)桿菌難辨梭狀芽孢桿菌三代頭孢菌素喹諾酮極少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道哌拉/他唑巴坦的使用與上述耐藥菌株的發(fā)生相關(guān)三代頭孢菌素與MRSA的相關(guān)性一項(xiàng)病例-對(duì)照研究針對(duì)日本一家老年人醫(yī)院的285住院患者進(jìn)行調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn):使用抗菌藥物較未用抗菌藥物患者的MRSA檢出率顯著增加(P<0.001);使用三代頭孢菌素的MRSA風(fēng)險(xiǎn)率為3.12;三代頭孢菌素以外的其他抗菌藥物的MRSA風(fēng)險(xiǎn)率為1.73研究證明:

三代頭孢菌素的使用是MRSA危險(xiǎn)因素WashioM,PublicHealth.1997May;111(3):187-90.三代頭孢菌素與產(chǎn)ESBLs菌株

的相關(guān)性三代頭孢菌素的消費(fèi)量與產(chǎn)ESBLs菌株的相關(guān)性研究OR=17.8AsensioA,etal.ClinInfectDis.2000Jan;30(1):55-60.減少三代頭孢菌素用量,可顯著降低產(chǎn)ESBLs菌株的出現(xiàn)三代頭孢菌素與產(chǎn)ESBLs菌株

的相關(guān)性一項(xiàng)病例-對(duì)照研究結(jié)果:結(jié)論:使用三代頭孢菌素,與ESBLs菌株產(chǎn)生增加具有明顯相關(guān)性三代頭孢菌素產(chǎn)ESBLs菌株(n=78)非產(chǎn)ESBLs株(n=175)風(fēng)險(xiǎn)率頭孢噻肟33.366.71.1頭孢曲松85.714.33.31頭孢他啶66.733.32.26任何三代頭孢75.225.82.99PatersonDL,etal.AnnInternMed.2004Jan6;140(1):26-32.三代頭孢菌素是產(chǎn)生ESBLs菌株

的危險(xiǎn)因素LautenbachE,etalClinInfectDis.2001Apr15;32(8):1162-71.喹諾酮類與產(chǎn)ESBLs菌株的相關(guān)性一項(xiàng)病例-對(duì)照研究，分析產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染的危險(xiǎn)因素結(jié)果：結(jié)論：

喹諾酮類的使用是導(dǎo)致菌株產(chǎn)生ESBLs的危險(xiǎn)因素抗菌藥物ESBLs+(n=49)ESBLs-(n=98)ORP值氟喹諾酮41512.80.001Jesu′sRodríguez-Ban?o,etal.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,Mar.2004,p.1089–1094.抗菌藥物與VRE的獲得的關(guān)系抗菌藥物 研究工程數(shù) OR 95%CI P萬古霉素(iv.) 20 4.5 3.00-6.90 <0.001廣譜頭孢菌素 19 3.44 2.36-5.00 <0.001抗厭氧菌藥 14 2.61 2.02–3.38 <0.001(甲硝唑、克林) 氟喹喏酮類 10 2.33 1.50-3.61 <0.001HarbarthS,etal.AntimicrobialAgentsandChemother,2002,46:1619-1628碳青霉烯類與MDR綠膿的相關(guān)性PhilippM.Lepperetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2002,p.2920–2925.碳青霉烯類與

MDR銅綠假單胞菌的相關(guān)性P值OR值OR的95%可信區(qū)間年齡（歲）0.3741.0100.98~1.05ICU/RCU0.560.6570.16~2.70COPD/支擴(kuò)0.1822.960.602~14.56APACHEII0.9771.0010.916~1.095機(jī)械通氣0.0108.191.65~40.7HAP0.7311.2920.3~5.56混合感染0.3062.0350.522~2.936氟喹喏酮0.1882.7490.61~12.4亞胺培南/美羅培南0.000144．89．16~219曹彬王輝朱元玨陳民鈞.中華呼吸結(jié)核雜志，2004年1月底27卷第1期，P31-35..CaoB,WangH,etal.JHospInfect,2004,209(2):碳青霉烯類與MDR不動(dòng)桿菌相關(guān)性巴西的一項(xiàng)病例-對(duì)照研究，分析MDR不動(dòng)桿菌的危險(xiǎn)因素,結(jié)果發(fā)現(xiàn):發(fā)生MDR不動(dòng)桿菌感染的患者100%使用過碳青霉烯類,與非MDR不動(dòng)桿菌感染患者具有顯著性差異(P<0.001)另一項(xiàng)病例-對(duì)照研究發(fā)現(xiàn):結(jié)論:碳青霉烯類藥物是導(dǎo)致MDR不動(dòng)桿菌產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素BrazJInfectDis.2005Aug;9(4):301-9.ClinMicrobiolInfect.2005Jul;11(7):540-6.使用過的抗菌藥物病例組(n=30)對(duì)照組(n=31)ORP值碳青霉烯類19316.12<0.001醫(yī)院獲得性肺炎病原學(xué)采樣方法及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔CFU/ml〕敏感性〔%〕特異性〔%〕準(zhǔn)確率〔%〕氣管內(nèi)分泌物

定性—57-5814-33—定量105~10660-10059-9272-83非支氣管鏡氣管遠(yuǎn)端標(biāo)本〔mBAL/PSB〕PSB≥10364-10060-9569-90BAL＞10472-10069-10072-93PBAL≥10482-9283-9784-96

103~10461-10066-10070-100重癥HAP診斷標(biāo)準(zhǔn)1.意識(shí)障礙1.過高熱〔≥39℃〕或體溫不升〔≤36℃〕2.感染性休克2.WBC＞11×109/L或帶狀核3.腎功能損害：尿量＜80ml/4h或粒細(xì)胞≥0.5×109/L原無腎功能損害者血肌酐升高3.雙肺或多葉病變4.PaO2/FiO2或肺順應(yīng)性進(jìn)行性4.收縮壓＜90mmHg下降，或氣道阻力進(jìn)行性升高而5.舒張壓＜60mmH未發(fā)現(xiàn)非感染性因素可以解釋6.肝功能損害〔排除5.X線上肺部浸潤(rùn)48h內(nèi)擴(kuò)大＞50％根底肝病和藥物性肝損〕診斷標(biāo)準(zhǔn)：1條主要標(biāo)準(zhǔn)或2條次要標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)次要標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算CPIS*的參數(shù)

體溫(°C)血白細(xì)胞/mm3氣管分泌物氧合水平PaO2

FIO2mmHg胸部影像學(xué)肺部浸潤(rùn)的進(jìn)展氣管吸出物培養(yǎng)*有多種版本，總體上都包括局部或全部上面所列舉的參數(shù)PuginJetal.AmRevRespirDis1991;143:1121-1129.SinghNetal.AmJRespirCritCareMed2000;162:505-511.ClinicalpulmonaryinfectionscoreCPIS體溫36.5-38.4℃038.5-38.9℃1≥39or≤36℃2白細(xì)胞計(jì)數(shù)9/L0＜4.0or＞11.0x109/L1桿狀核大于50%+1氣管內(nèi)分泌物氣管內(nèi)無分泌物0氣管內(nèi)有非膿性分泌物1氣管內(nèi)有膿分泌物2氧合情況〔PaO2/FiO2〕≥240ornoARDS0≤240orARDS2胸部X線無浸潤(rùn)0彌漫性〔斑片狀〕浸潤(rùn)1局限性浸潤(rùn)2胸部浸潤(rùn)影的進(jìn)展無X線胸片進(jìn)展0X線胸片進(jìn)展2后續(xù)氣管內(nèi)分泌物的培養(yǎng)細(xì)菌培養(yǎng)無或少量病原菌生長(zhǎng)0細(xì)菌培養(yǎng)有中到大量病原菌生長(zhǎng)1在革蘭氏染色中可見病原菌+1ClinicalpulmonaryinfectionscoreCPIS計(jì)分大于6分，可考慮有肺部炎癥；假設(shè)為院內(nèi)感染，那么預(yù)后不良。DefiningseverityCURBscoreScroeonepointforpresenceofeachclinicalfeature(0-5)1,confusion2,Urea＞7mmol/L3,Respiratoryrate≥30/min4,Bloodpressure(SBP＜90orDBP≤60mmHg)5,Age≥65yrs(Albumin＜30g/dlhadanOR4.7.P＜0.001)Limetalthorax2003;58:377-382CURB65SCORE0or123ormoreHomeunlesssocial/otherproblemUsuallyadmitAdmitconsiderICUassessmentMortality2.2%9.5%22%ICU起始不適當(dāng)治療的重癥HAP或

敗血癥患者的死亡率0%20%40%60%80%100%Luna,1997Ibrahim,2000***Kollef,1998Harbarth,2003***Rello,1997Alvarez-Lerma,1996**起始適當(dāng)治療起始不適當(dāng)治療*死亡率是指粗死亡率或感染相關(guān)死亡率．**包括HAP患者．***血液感染患者，而不是其他研究中的肺炎患者Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.RelloJetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196-200.KollefMHetal.Chest1998;113:412-420.IbrahimEHatal.Chest2000;118:146-155.HarbarthSetal.AmJMed2003;115:529-535.VallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.死亡率Valles,2003***24.7%91%37%38%15.6%33.3%60.8%28.4%61.9%24%39%63%31%16.2%

Survival(days)Survival(probability)(%)Survivalofpatientswithsepsis(1,342severesepsisandsepticshocksLENERCEPTstudy)Harbarth,Giarbino,Puginetal.AmJMed,20040102030

0255075100Log-ranktest,P<.001AdjustedOR=1.5(CI,1.1-2.2)adequateinadequateGaininmortalityinPatientsWithSepsisWithout%MortalityActivatedCproteinBernardGRetal.NEnglJ.Med2001;344:699-709.

31%25%01020304050607031%25%-6%HydrocortisoneAnnaneetal.JAMA2002;288:862-87163%53%63%53%-10%AdequateATBtherapyVallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.63%31%-32%WithEarlygoal47%30%-17%RiversEetal.NEJM2001;345:1368-73Mortalityofdiseasestate起始適當(dāng)抗生素治療的重要問題藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)藥物穿透性聯(lián)合治療的作用當(dāng)?shù)啬退幠Ｊ降闹匾訦APEarlyphraseHAPMiddlePhraseHAPLatePhrase肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌MSSAorMRSA腸桿菌屬肺炎克雷伯菌,大腸桿菌綠膿桿菌不動(dòng)桿菌屬嗜麥芽窄食假單胞菌HAPdays135101520ICU獲得性感染的常見致病菌金黃色葡萄球菌 30%銅綠假單胞菌 29%凝固酶陰性葡萄球菌 19%大腸桿菌 13%腸球菌 12%起始適當(dāng)抗生素治療重錘猛擊〔hittinghard〕降階梯治療Time(hours)ConcentrationMIC0Peak:MICAminoglycosidesAUC:MICFluoroquinolonesTime>MIC-lactamsMacrolidesPharmacokinetic/PharmacodynamicParametersCraigWA:ClinInfectDis26:1-12,1998.AmbrosePG,OwensRC,GraselaD:MedClinNorthAmerica.In-press.PharmacodynamicsofCefepimeMIC8g/mL2g/mLCefepimeconcentration2gq8hrs1gq4hrsContinuousinfusionT60-70>MICTimeinhours81624決定抗生素療效的主要參數(shù)血藥濃度高于MIC的時(shí)間。即T>MIC，要求到達(dá)2次給藥間隙時(shí)間的40-60%，嚴(yán)格按照每日給藥次數(shù)給藥，不應(yīng)隨意減少給藥次數(shù)和延長(zhǎng)給藥間隔。T>MIC到達(dá)40%-50%時(shí)，細(xì)菌去除率可達(dá)85%以上。時(shí)間依賴型抗生素70抗生素療效的PK/PD參數(shù)時(shí)間依賴性

血藥濃度高于MIC的時(shí)間濃度依賴性峰值濃度(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC)MEPM:P.aeruginosa500mgq12hvs1000mgq12hvs500mgq8h

iv30minJpn.J.Antibiotics58:159-167,2005%T＞MIC的最大化

增加每次給藥量增加每日給藥次數(shù)延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥選擇充足的用量：平安性高的藥物選擇抗菌活性更為優(yōu)異的抗菌藥：MIC值低的藥物防突變濃度

(MPC)MPC是防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥突變的抗菌藥物濃度實(shí)驗(yàn)說明MPC通常高于MIC4-8倍應(yīng)用MPC值，能預(yù)測(cè)在到達(dá)去除感染目的同時(shí)，兼顧防止耐藥的產(chǎn)生HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.MUTANTPREVENTIONCONCENTRATION〔MPC〕Dongetal.AntimicrobAgentsandChemother

1999;43:1-3Zhao&Drlica.JInfectDis

2002;185:561-565SerumortissuedrugconcentrationMaximalSafeConcentration(MSC)MPCMICCmaxtoxicNomutantMSWTimepost-administration10億中有2個(gè)10億中有200個(gè)10億中有20000個(gè)耐藥突變株的選擇性擴(kuò)增野生株耐藥突變株免疫功能受損

免疫功能健康感染被去除播散爆發(fā)流行MIC抗感染療程接受適當(dāng)?shù)某跏伎股刂委?，?yīng)努力將抗生素的療程由傳統(tǒng)的14-21天縮短為7-8天，只要病原菌不是銅綠假單胞菌、病人有良好的臨床反響、感染的臨床表現(xiàn)緩解。2005ATS個(gè)體水平或醫(yī)院水平篩選出耐藥菌；增加抗生素副反響發(fā)生率；增加住院費(fèi)用〔高檔抗生素〕?？股丿煶套詈?0天左右，假設(shè)大于14天會(huì)產(chǎn)生：嚴(yán)重感染患者抗生素的選用抗生素劑量要足夠!AntibiotictherapyS.PneumoniaeH.influenzaeMycoplasmaChlamydiaLegionellaGram-Negativebacteria-LactamscephalosporinmacrolideFluoro-quinolone抗生素的循環(huán)使用碳青霉烯類2個(gè)月＋/－氨基糖苷類2個(gè)月β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑復(fù)合藥2個(gè)月三代或四代頭孢菌素2個(gè)月Antibioticrotation:asimplesolutonforantibioticresistanceintheintensivecareunit每季度輪替抗生素的方案可改善總體死亡率,降低抗生素耐藥菌所致感染的發(fā)生率,改善特定的診斷如呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的死亡率.輪替方案包括:環(huán)丙沙星聯(lián)合/不聯(lián)合克林霉素;哌拉西林-他唑巴坦;碳青霉烯類;馬斯平聯(lián)合/不聯(lián)合克林霉素。每三個(gè)月輪換一次。Ravindramethta,etalclinicalpulmonarymedicine,2002;9:242-243策略性選擇抗菌藥物的條件廣譜抗菌活性，能覆蓋院內(nèi)感染常見細(xì)菌對(duì)主要〔被干預(yù)〕耐藥細(xì)菌有效：如產(chǎn)ESBL菌、VRE等不應(yīng)誘導(dǎo)出其他耐藥菌〔結(jié)構(gòu)、抗菌機(jī)制、耐藥誘導(dǎo)性等差異〕已證實(shí)的治療各種感染臨床療效和平安性臨床干預(yù)有效的依據(jù)符合藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原那么可選擇藥物：不同目的藥物選用不同哌拉西林/他唑巴坦作為

策略性用藥的原因具有廣譜、均衡的抗菌活性確切的抑酶效應(yīng)和較低的產(chǎn)酶誘導(dǎo)作用同步的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)良好而協(xié)調(diào)的組織分布肯定的臨床療效和較小的菌群干擾如何預(yù)防附加損害？防止不必要使用抗菌藥物執(zhí)行有效的感染控制措施防止無依據(jù)的預(yù)防用藥選擇附加損害低的藥物使用有效的藥物覆蓋耐藥菌株適當(dāng)?shù)膭┝?、療程、短療程抗菌藥物?yīng)用的多樣化〔Heterogeneity〕根據(jù)指南、本地區(qū)耐藥狀況、既往的經(jīng)驗(yàn)及臨床患者的需要選擇抗菌藥物；不刻意地去按照某一種策略或觀點(diǎn)去選擇抗菌藥物；不刻意地去選擇某一類的抗菌藥物，用藥方法盡可能單藥治療，用藥選擇盡可能的多樣化?？山档驼w耐藥率，但遠(yuǎn)期療效不清楚產(chǎn)ESBLs菌感染可選用抗生素碳青霉烯類含酶抑制劑的復(fù)方制劑：哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦。阿莫西林/棒酸、替卡西林/棒酸已有大