藥物代謝動力學(xué)藥理學(xué)

藥物代謝動力學(xué)藥理學(xué)藥物的體內(nèi)過程（吸收、分布、代謝和排泄）藥物在體內(nèi)隨時間變化的速率過程

主要研究內(nèi)容為兩部分：第2頁,共82頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程

藥物從進(jìn)入機(jī)體至離開機(jī)體，可分為四個過程：吸收（absorption）分布（distribution）代謝（metabolism）排泄（excretion）簡稱ADME系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)transportation轉(zhuǎn)化transformation第3頁,共82頁，2024年2月25日，星期天一、體內(nèi)過程的基本規(guī)律non-carriertransport被動轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）carriertransportcytosis轉(zhuǎn)運(yùn)方式非載體轉(zhuǎn)運(yùn)載體轉(zhuǎn)運(yùn)

膜動轉(zhuǎn)運(yùn)第4頁,共82頁，2024年2月25日，星期天非載體轉(zhuǎn)運(yùn)被動轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport):指藥物由濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：①不需要載體②不消耗能量③轉(zhuǎn)運(yùn)時無飽和現(xiàn)象④不同藥物同時轉(zhuǎn)運(yùn)時無競爭性抑制現(xiàn)象⑤當(dāng)膜兩側(cè)濃度達(dá)到平衡時轉(zhuǎn)運(yùn)即保持在動態(tài)穩(wěn)定水平第5頁,共82頁，2024年2月25日，星期天

1.簡單擴(kuò)散（simplediffusion）2.濾過（filtration）生物膜藥物通過細(xì)胞膜的方式：第6頁,共82頁，2024年2月25日，星期天外內(nèi)簡單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)膜孔濾過第7頁,共82頁，2024年2月25日，星期天

影響跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物理化性質(zhì)：

（1）分子量（2）溶解性指藥物具有的脂溶性和水溶性（3）解離性

離子障（iontrapping）是指非離子型藥物可以自由穿透，離子型藥物被限制在膜的一側(cè)的現(xiàn)象。第8頁,共82頁，2024年2月25日，星期天弱酸或弱堿藥物的解離

Handerson-Hasselbalch公式以弱酸藥物為例HAH+Ka+A-[HA]Ka=[A-][H+]當(dāng)pH=pKa時，[HA]=[A-]10pH-pKa=[HA][A-]log[HA][A-]pKa=pHpKa即弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時的溶液pH值。第9頁,共82頁，2024年2月25日，星期天

例：丙磺舒的pKa=3.4

胃液pH=1.4血液pH=7.4=101.4-3.4=[離子型][非離子型]1001[離子型][非離子型]=10000110pH-pKa=[離子型][非離子型][離子型][非離子型]107.4-3.4=[離子型][非離子型]10pH-pKa=[離子型][非離子型]第10頁,共82頁，2024年2月25日，星期天載體轉(zhuǎn)運(yùn)(carriertransport)1主動轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）2易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion）第11頁,共82頁，2024年2月25日，星期天1.主動轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）

指藥物不依賴濃度差進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

特點(diǎn)：①需要載體②消耗能量③轉(zhuǎn)運(yùn)時有飽和現(xiàn)象④不同藥物同時轉(zhuǎn)運(yùn)時有競爭性抑制現(xiàn)象⑤當(dāng)膜一側(cè)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)完畢后，轉(zhuǎn)運(yùn)即停止2.易化擴(kuò)散（facilitateddiffusion）第12頁,共82頁，2024年2月25日，星期天膜動轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)1.胞飲（pinocytosis）2.胞吐（exocytosis）第13頁,共82頁，2024年2月25日，星期天（一）吸收（absorption）途徑：口服、舌下、直腸、吸入、皮膚、肌注、皮下注射和靜脈注射。吸收速度：

吸入舌下直腸肌注皮下口服二、藥物的吸收及影響因素第14頁,共82頁，2024年2月25日，星期天（二）影響吸收的因素：1理化因素2首過消除（first-passelimination）3吸收環(huán)境

藥物在通過腸黏膜及肝臟時部分被代謝滅活，而進(jìn)入體循環(huán)的量減少。第15頁,共82頁，2024年2月25日，星期天（一）分布（distribution）

藥物吸收后隨血液循環(huán)向組織、細(xì)胞間液和細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運(yùn)的過程

藥物自血漿消除的方式之一

再分布（redistribution）三、藥物的分布及影響因素第16頁,共82頁，2024年2月25日，星期天（二）影響分布的因素1與血漿蛋白結(jié)合2體內(nèi)特殊屏障3組織親和力血腦屏障(bloodbrainbarrier)胎盤屏障(placentalbarrier)血眼屏障(bloodeyebarrier)第17頁,共82頁，2024年2月25日，星期天與血漿蛋白的結(jié)合清蛋白、β-球蛋白、酸性白蛋白等。游離型（freedrug）結(jié)合型（bounddrug）發(fā)揮藥理作用跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)代謝排泄暫時的貯庫第18頁,共82頁，2024年2月25日，星期天四、藥物的代謝1.代謝是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化或稱生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）

2.藥物代謝時相和類型Ⅰ相反應(yīng)氧化、還原、水解Ⅱ相反應(yīng)結(jié)合第19頁,共82頁，2024年2月25日，星期天轉(zhuǎn)歸

（1）失活（inactivation）（2）活化（activation）（3）仍保持活性，強(qiáng)度改變第20頁,共82頁，2024年2月25日，星期天3.藥物代謝酶

（drugmetabolizingenzymes）專一性酶AChECOMTMAO非專一性酶肝臟微粒體混合功能酶系統(tǒng)，主要為細(xì)胞色素P450（CYP）第21頁,共82頁，2024年2月25日，星期天4.藥物代謝酶的特性

ContentTitle

ContentTitle選擇性低變異性較大易受外界因素誘導(dǎo)或抑制⑴⑵⑶第22頁,共82頁，2024年2月25日，星期天藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制

酶誘導(dǎo)劑(enzymeinducer)

：能夠增強(qiáng)酶活性的藥物

酶抑制劑(enzymeinhibiter)

：

能夠減弱酶活性的藥物

自身誘導(dǎo)作用第23頁,共82頁，2024年2月25日，星期天常用的藥酶誘導(dǎo)劑及受影響的藥物

誘導(dǎo)劑受

影

響

的

藥

物

巴比妥類

巴比妥類、氯丙嗪、香豆素類、地高辛、多西環(huán)素、苯妥英鈉、可的松、奧美拉唑

苯妥英鈉

可的松、地高辛、硝苯地平、地西泮

利福平

香豆素類、地高辛、糖皮質(zhì)激素類、美沙酮、

美托洛爾、口服避孕藥、普萘洛爾、奧美拉唑

第24頁,共82頁，2024年2月25日，星期天常用藥酶抑制劑及受影響的藥物

抑制劑受影響的藥物氯霉素、異煙肼

雙香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲

西米替丁

氯氮卓、地西泮、華法林第25頁,共82頁，2024年2月25日，星期天五、排泄（excretion）

排泄是指藥物及其代謝物經(jīng)機(jī)體的排泄器官或分泌器官排出體外的過程。第26頁,共82頁，2024年2月25日，星期天

腎小球?yàn)V過(glomerularfiltration)

腎小管分泌(activetubulesecretion)腎小管被動重吸收(passivetubulereabsorp-tion)

1．腎排泄

競爭分泌系統(tǒng)第27頁,共82頁，2024年2月25日，星期天

弱酸性藥物

弱堿性藥物

阿司匹林

嗎啡頭孢噻啶

哌替啶呋塞米

氨苯蝶啶青霉素

多巴胺

噻嗪類利尿藥丙磺舒 一些由腎小管主動分泌排泄的弱酸性藥物和弱堿性藥物第28頁,共82頁，2024年2月25日，星期天2.膽汁排泄（1）膽汁濃度高（2）自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)體型藥物在腸中經(jīng)水解后再吸收，形成肝腸循環(huán)（hepato-enteralcirculation）,使藥物作用時間延長。3.其他途徑

乳汁、經(jīng)肺呼出、糞便、唾液等第29頁,共82頁，2024年2月25日，星期天一、藥物濃度-時間曲線（concentration-timecurve）

給藥后藥物隨時間遷移發(fā)生變化，這種變化以藥物濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)，以時間為橫坐標(biāo)繪出曲線圖—時量曲線第二節(jié)

消除速率過程

rateprocess第30頁,共82頁，2024年2月25日，星期天中毒濃度血藥濃度（C）有效濃度2（Tmax）時間（T）164387059（Cmax）潛伏期持續(xù)期殘留期第31頁,共82頁，2024年2月25日，星期天1.一級速率消除積分XChCldCdt=KDS?=keCdCdtlogCt=

ke2.303t+logC0二、藥物消除速率第32頁,共82頁，2024年2月25日，星期天

血漿半衰期，即血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。

半衰期（half-life,t1/2）logCt=－

ke2.303t+logC0第33頁,共82頁，2024年2月25日，星期天血藥濃度C0213t40t0血藥濃度logCke斜率=－2.303一級動力學(xué)消除的時量曲線第34頁,共82頁，2024年2月25日，星期天一級消除動力學(xué)

(firstordereliminationkinetics

)

體內(nèi)藥物在單位時間內(nèi)消除的百分率不變,也稱定比消除。

第35頁,共82頁，2024年2月25日，星期天2.零級速率消除=keC0dCdt積分Ct=C0–ket第36頁,共82頁，2024年2月25日，星期天零級動力學(xué)消除半衰期Ct=C0–ket第37頁,共82頁，2024年2月25日，星期天血藥濃度C0213t40零級動力學(xué)消除時量曲線t血藥濃度logC0第38頁,共82頁，2024年2月25日，星期天藥理學(xué)

指血藥濃度按恒定速度進(jìn)行消除，與血藥濃度無關(guān)，也稱為定量消除。

零級消除動力學(xué)

(zeroordereliminationkinetics)第39頁,共82頁，2024年2月25日，星期天3.米-曼速率=dCdtKm+CVmax?C當(dāng)Km＞＞C時，則?CVmaxdCdt=Km當(dāng)C

＞＞Km時，則dCdt=VmaxdC／dt=-kedC／dt=-keCCt=C0-ketMichaelis-Menten方程ke第40頁,共82頁，2024年2月25日，星期天三、

藥

動

學(xué)

模

型第41頁,共82頁，2024年2月25日，星期天1.峰濃度四、藥動學(xué)參數(shù)計(jì)算及意義第42頁,共82頁，2024年2月25日，星期天時間（h）Areaundercurve血藥濃度（%）2.曲線下面積第43頁,共82頁，2024年2月25日，星期天

指血管外給藥后其中能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥物相對分量速度。公式為：

AUC（血管內(nèi)給藥）

AUC（血管外給藥）

×100%絕對生物利用度F=

AUC（對照藥）

AUC（供試藥）

×100%相對生物利用度F'=F=AD×100%

3.生物利用度(bioavailability),F第44頁,共82頁，2024年2月25日，星期天4.表觀分布容積表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd）

是理論上或計(jì)算所得的表示藥物應(yīng)占有體液容積，以L或L/kg表示，而并非藥物在體內(nèi)真正占有的體液容積，故稱“表觀”分布容積。Vd=A(體內(nèi)藥物總量，mg)C(血漿藥物濃度，mg/L)第45頁,共82頁，2024年2月25日，星期天

血漿半衰期，即血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。一級動力學(xué)消除的藥物

t1/2=0.693/ke零級動力學(xué)消除的藥物

t1/2

=0.5C0/ke

5.半衰期（half-life,t1/2）第46頁,共82頁，2024年2月25日，星期天血藥濃度C0213t40t0血藥濃度logCke斜率=－2.303一級動力學(xué)消除的時量曲線第47頁,共82頁，2024年2月25日，星期天血藥濃度C0213t40零級動力學(xué)消除時量曲線t血藥濃度logC0第48頁,共82頁，2024年2月25日，星期天每隔一個t1/2藥物在體消除的量

每隔一個t1/2

給藥C0

,藥物在體內(nèi)累積量

Ct=C0(1/2)nCt

=C0

[

1-(1/2)n]第49頁,共82頁，2024年2月25日，星期天半衰期數(shù)一次用藥體內(nèi)存留量多次用藥體內(nèi)蓄積量

1100%×0.5=50%50%2100%×(0.5)2=25%75%3100%×(0.5)3=12.5%87.5%4100%×(0.5)4=6.25%93.5%5100%×(0.5)5=3.125%96.5%6100%×(0.5)6=1.56%98.4%7100%×(0.5)7=0.78%99.2%半衰期數(shù)一次用藥體內(nèi)存留量多次用藥體內(nèi)蓄積量第50頁,共82頁，2024年2月25日，星期天

6.清除率(Clearance)

來自生理學(xué)肌酐清除率的概念單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能

單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其他 計(jì)算公式：CL=Vd·ke=A/AUC第51頁,共82頁，2024年2月25日，星期天五、多次給藥1.按照一級消除動力學(xué)的規(guī)律，連續(xù)給藥5個t1/2血漿中藥物濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度（steady-stateconcentration,

CSS）——坪值（plateau）2.達(dá)到CSS時，給藥速度與消除速度相等。3.CSS可用單次給藥的AUC(g?h/L)計(jì)算：

第52頁,共82頁，2024年2月25日，星期天當(dāng)τ=t1/2第53頁,共82頁，2024年2月25日，星期天第54頁,共82頁，2024年2月25日，星期天第55頁,共82頁，2024年2月25日，星期天4.等量等間隔給藥方法第56頁,共82頁，2024年2月25日，星期天5.間歇給藥方法第57頁,共82頁，2024年2月25日，星期天第58頁,共82頁，2024年2月25日，星期天6.負(fù)荷量與維持量給藥方法第59頁,共82頁，2024年2月25日，星期天大綱要求掌握首過消除、肝腸循環(huán)、房室模型、藥代動力學(xué)基本參數(shù)（曲線下面積，生物利用度、生物等效性、表觀分布容積、半衰期、清除率、穩(wěn)態(tài)濃度）的概念及意義；掌握一級消除動力學(xué)及零級消除動力學(xué)的特點(diǎn)第60頁,共82頁，2024年2月25日，星期天A型題1.對弱酸性藥物來說如果使尿中A.pH降低,則藥物的解離度小,重吸收少,排泄增快B.pH降低,則藥物的解離度大,重吸收多,排泄減慢C.pH升高,則藥物的解離度大,重吸收少,排泄增快D.pH升高,則藥物的解離度大,重吸收多,排泄減慢E.pH升高,則藥物的解離度小,重吸收多,排泄減慢

2.以一級動力學(xué)消除的藥物A.半衰期不固定B.半衰期隨血濃度而改變C.半衰期延長D.半衰期縮短E.半衰期不因初始濃度的高低而改變答案答案第61頁,共82頁，2024年2月25日，星期天3.首過消除影響藥物的A.作用強(qiáng)度B.持續(xù)時間C.肝內(nèi)代謝D.藥物消除E.腎臟排泄

4.藥物零級動力學(xué)消除是指A.藥物消除速度與吸收速度相等B.血漿濃度達(dá)到穩(wěn)定水平C.單位時間消除恒定量的藥物D.單位時間消除恒定比值的藥物E.藥物完全消除到零答案答案第62頁,共82頁，2024年2月25日，星期天5.舌下給藥的特點(diǎn)是A.經(jīng)首過效應(yīng)影響藥效B.不經(jīng)首過效應(yīng),顯效較快C.給藥量不受限制D.脂溶性低的藥物吸收快E.吸收量比口服多6.表觀分布容積（Vd）為2L/kg者，表示藥物分布于A.血漿B.細(xì)胞外液C.細(xì)胞內(nèi)D.脂肪組織中E.集中于某一器官答案答案第63頁,共82頁，2024年2月25日，星期天7.如果給藥間隔時間不變而增加藥物劑量，其血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)需經(jīng)A.7~8t1/2B.2~3t1/2

C.4~6t1/2D.1~2t1/2E.8~9t1/28.首次劑量加倍目的是A.使血藥濃度迅速達(dá)到CssB.使血藥濃度維持高水平C.增強(qiáng)藥理作用D.延長t1/2

E.提高生物利用度答案答案第64頁,共82頁，2024年2月25日，星期天9.pKa是指A.弱酸性、弱堿性藥物達(dá)到50%最大效應(yīng)的血藥濃度的負(fù)對數(shù)B.藥物解離常數(shù)的負(fù)倒數(shù)C.弱酸性、弱堿性藥物呈50%解離時溶液的pH值D.激動劑增加一倍時所需的拮抗劑的對數(shù)濃度E.藥物消除速率

10.大多數(shù)藥物在胃腸道的吸收方式是A.有載體參與的主動轉(zhuǎn)運(yùn)B.一級動力學(xué)被動轉(zhuǎn)運(yùn)C.零級動力學(xué)被動轉(zhuǎn)運(yùn)D.簡單擴(kuò)散E.胞飲答案答案第65頁,共82頁，2024年2月25日，星期天11.藥物肝腸循環(huán)影響藥物A.起效快慢B.代謝快慢C.分布D.作用持續(xù)時間E.血漿蛋白結(jié)合

12.藥物與血漿蛋白結(jié)合A.是難逆的B.可加速藥物在體內(nèi)的分布C.是可逆的D.對藥物主動轉(zhuǎn)運(yùn)有影響E.促進(jìn)藥物排泄答案答案第66頁,共82頁，2024年2月25日，星期天13.藥物與血漿蛋白結(jié)合后A.作用增強(qiáng)B.代謝加快C.轉(zhuǎn)運(yùn)加快D.排泄加快E.暫時失去活性14.生物利用度是指藥物血管外給藥A.分布靶器官的藥物總量B.實(shí)際給藥量C.吸收入血液循環(huán)的總量D.吸收進(jìn)入血液循環(huán)的分?jǐn)?shù)或百分?jǐn)?shù)E.消除的藥量答案答案第67頁,共82頁，2024年2月25日，星期天15.藥物經(jīng)肝代謝轉(zhuǎn)化后A.毒性均減小或消失B.要經(jīng)膽汁排泄C.極性均增高D.脂/水分布系數(shù)均增大E.分子量均減小16.藥物的消除速度決定其A.起效的快慢B.作用的持續(xù)時間C.最大效應(yīng)D.后遺效應(yīng)的大小E.不良反應(yīng)的大小答案答案第68頁,共82頁，2024年2月25日，星期天17.某藥物口服和靜脈注射相同劑量后時量曲線下面積相等，說明A.口服生物利用度低B.口服吸收完全C.口服吸收迅速D.藥物未經(jīng)肝腸循環(huán)E.屬一室模型18.關(guān)于表現(xiàn)分布容積錯誤的描述是A.Vd不是藥物實(shí)際在體內(nèi)占有的容積B.Vd大的藥，其血藥濃度高C.Vd小的藥，其血藥濃度高D.可用Vd和血藥濃度推算出體內(nèi)總藥量E.可用Vd計(jì)算出血漿達(dá)到某有效濃度時所需劑量答案答案第69頁,共82頁，2024年2月25日，星期天19.某藥按一級動力學(xué)消除，其血漿半衰期與k的關(guān)系為A.0.693/kB.k/0.693C.2.303/kD.k/2.303E.k/2血漿藥物濃度20.藥物吸收到達(dá)血漿穩(wěn)態(tài)濃度時意味著A.藥物作用最強(qiáng)B.藥物的吸收過程已完成C.藥物的消除過程已完成D.藥物的吸收速度與消除速度達(dá)到平衡E.藥物在體內(nèi)分布達(dá)到平衡答案答案第70頁,共82頁，2024年2月25日，星期天21.恒量恒速給藥最后形成的血藥濃度為A.有效血濃度B.穩(wěn)態(tài)血濃度C.峰濃度D.閾濃度E.中毒濃度22.大多數(shù)弱酸性藥和弱堿性藥通過腎小管重吸收的方式是A.主動轉(zhuǎn)運(yùn)B.濾過C.簡單擴(kuò)散D.膜動轉(zhuǎn)運(yùn)E.以上都不是答案答案第71頁,共82頁，2024年2月25日，星期天23.丙磺舒與青霉素合用可A.增加青霉素的吸收B.減少青霉素的排泄C.降低青霉素的血漿蛋白結(jié)合率D.加速青霉素的肝臟代謝E.抑制肝藥酶24.藥物透過血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)需具備的理化特性為A.分子量大，極性低B.分子量大，極性高C.分子量小，極性低D.分子量小，極性高E.分子量大，脂溶性低答案答案第72頁,共82頁，2024年2月25日，星期天B型題A.達(dá)峰時間B.曲線下面積C.半衰期D.清除率E.表觀分布容積25.可反映藥物吸收快慢的指標(biāo)是26.可衡量藥物吸收程度的指標(biāo)是27.可反映藥物在體內(nèi)基本分布情況的指標(biāo)是28.可用于確定給藥間隔的參考指標(biāo)是答案第73頁,共82頁，2024年2月25日，星期天A.經(jīng)2～3個t1/2后可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。B.穩(wěn)態(tài)濃度水平提高，但達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度時間不變C.波動度減少，D.時量曲線呈脈沖式變化，藥物濃度無累積現(xiàn)象E.用藥后立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度29.重復(fù)給藥，給藥間隔小于1個t1/2，增加每次給藥劑量而不改變給藥間隔時30.重復(fù)給藥，給藥間隔大于1個t1/2，不改變給藥劑量時31.重復(fù)給藥，給藥間隔等于1個t1/2，首次給予負(fù)荷量32.重復(fù)給藥，不改變給藥劑量，縮短給藥間隔時答案第74頁,共82頁，2024年2月25日，星期天X型題34.哪些理化性質(zhì)使藥物易透過細(xì)胞膜A.脂溶性大B.極性大C.解離度小D.分子大E.pH低33.藥物的被動轉(zhuǎn)運(yùn)特征是A.通過類脂質(zhì)的生物膜B.與藥物的解離度無關(guān)C.不耗能D.順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)E.無競爭性抑制現(xiàn)象答案答案第75頁,共82頁，2024年2月25日，星期天35.肝藥酶誘導(dǎo)劑有A.苯巴比妥B.氯霉素C.異煙肼D.青霉素E.利福平36.哪些給藥途徑有首過消除A.腹腔注射B.舌下給藥C.口服D.直腸給藥E.靜脈注射答案