食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)與對策

食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)與對策發(fā)病率高死亡率高早診率低生存率低第2頁,共64頁，2024年2月25日，星期天放化療最佳受益人群？輔助化療需要嗎？一三二四問題與挑戰(zhàn)靶區(qū)如何勾畫？放療最佳劑量？?第3頁,共64頁，2024年2月25日，星期天一、放化療最佳受益人群？組別例數(shù)殘留率復發(fā)率轉移率２年生存率５年生存率單放6137％59％37％10％0同步6225％45％21％36％26％

PP<0.01P<0.05P<0.01P<0.001P<0.001RTOG8501實驗123例T1～3N0～1M0的食管癌患者，其中82%為鱗癌，隨機分為兩組單放64Ｇy放療50.4Gy同步PF方案4W/次，共4次第4頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第5頁,共64頁，2024年2月25日，星期天DefinitivechemoradiotherapyforT4and/orM1lymphnodesquamouscellcarcinomaoftheesophagusT4M021例，T2M1a1例，T3M1a17例，T4M1a15例。49例(91%)按規(guī)定完成同步放化療。18例(33%)臨床完全緩解，其中36例T4期患者有9例(25%)、18例非T4期有9例(50%)臨床完全緩解。主要毒副作用為血液學毒性和放射性食管炎，4例(7%)治療相關死亡。中位隨訪43個月，中位生存時間9個月，3年生存率23%。JClinOncol.1999Sep;17(9):2915-21.第6頁,共64頁，2024年2月25日，星期天2005.1-2006.12，共153例鱗癌，不能手術3D-CRT35%同步鉑類化療中位劑量64GY（50-74GY）5Y-OS26.3%預后因素：GTV和病灶長度第7頁,共64頁，2024年2月25日，星期天PreoperativeChemoradiotherapyforEsophagealorJunctionalCancerCROSS研究

ChemoradiotherapyforOesophagealCancerFollowedbySurgeryStudyNEnglJMed2012;366:2074-84.March2004throughDecember2008carboplatin(dosestitratedtoachieveanareaunderthecurveof2mgpermilliliterperminute)paclitaxel(50mgpersquaremeterofbody-surfacearea)for5weeksconcurrentradiotherapy(41.4Gyin23fractions,5daysperweek),followedbysurgery.第8頁,共64頁，2024年2月25日，星期天CROSS研究第9頁,共64頁，2024年2月25日，星期天CROSS研究第10頁,共64頁，2024年2月25日，星期天CROSS研究第11頁,共64頁，2024年2月25日，星期天CROSS研究第12頁,共64頁，2024年2月25日，星期天CROSS研究第13頁,共64頁，2024年2月25日，星期天CROSS研究第14頁,共64頁，2024年2月25日，星期天Completeresectionwithnotumorwithin1mmoftheresectionmargins(R0)wasachievedin92%ofpatientsinthechemoradiotherapy–surgerygroupversus69%inthesurgerygroup(P<0.001)Apathologicalcompleteresponsewasachievedin47of161patients(29%)whounderwentresectionafterchemoradiotherapyCROSS研究NEnglJMed2012;366:2074-84.第15頁,共64頁，2024年2月25日，星期天Quantifyingthebenefitofpathologiccompleteresponseafterneoadjuvantchemoradiotherapyinthetreatmentofesophagealcancer薈萃分析了22篇文獻研究結果，進展期術前行新輔助放化療結果：pCR者3年總生存為75.0％，5年總生存率為50.0％；未達pCR者3、5年生存率分別為29.0％和22.6％(P<0.025)。研究結論：綜合多項研究結果發(fā)現(xiàn)行術前放化療治療進展期食管癌，術后達pCR患者3、5總生存率均明顯提高。因此，行術前新輔助放化療治療進展期食管癌，評價術后pCR對判斷患者預后有重要的意義。ScheerR,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys，2011，80(4)：996-1001第16頁,共64頁，2024年2月25日，星期天同步放化療后達PET-CR者手術和非手術預后相似第17頁,共64頁，2024年2月25日，星期天AnnalsofOncology24:1262–1266,2013Associationbetweenclinicalcompleteresponseandpathologicalcompleteresponseafterpreoperativechemoradiationinpatientswithgastroesophagealcancer:analysisinalargecohortM.D.AndersonCancerCenter,Houston,USABackground:

clinCR定義為術前同步放化療后手術前內(nèi)鏡陰性+PET陰性

pathCR術后病理陰性Results:

284patients,218(77%)achievedclinCR.67(31%)ofthe218achievedpathCR.ThesensitivityofclinCRforpathCRwas97.1%(67/69),Thespecificitywaslow(29.8%;64/215).Ofthe66patientswhohadlessthanaclinCR,only2(3%)hadapathCR.Thus,therateofpathCRwassignificantlydifferentinpatientswithclinCRthaninthosewithlessthanaclinCR(P<0.001).第18頁,共64頁，2024年2月25日，星期天術前同步放化療后達PCR患者治療前分子特征是什么基礎研究能否找到標記第19頁,共64頁，2024年2月25日，星期天二、放療最佳劑量？RTOG850150.4GY日本60GY中國教科書60GY或更高（同步）

60-70GY（根治性放療）2011衛(wèi)生部規(guī)范50-50.4GY（同步）第20頁,共64頁，2024年2月25日，星期天PhaseIIStudyofConcurrentChemoradiotherapyattheDoseof50.4GywithElectiveNodalIrradiationforStageII–IIIEsophagealCarcinoma

60GYJpnJClinOncol2013;43(6)608–6159906本實驗CR62.2%70.6%3YOS44.7%63.8%5YOS36.8%治療相關死亡5.3%050.4GY第21頁,共64頁，2024年2月25日，星期天科學合理的個體化劑量應根據(jù)腫瘤放療敏感性第22頁,共64頁，2024年2月25日，星期天三、靶區(qū)如何勾畫？第23頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第24頁,共64頁，2024年2月25日，星期天1.局部失敗和遠處轉移是食管癌治療失敗的主要原因2.轉移淋巴結診斷準確性提高：PET-CT、腔內(nèi)超聲、CT3.8501試驗確立了同步放化療的地位，淋巴結預防性照射3級以上毒副作用增加，患者依從性降低4.化療藥物對隱匿病灶的作用5.Grills等推測區(qū)域淋巴結存在低劑量的放射劑量效應，累及野照射區(qū)域淋巴結接受照射劑量曲線為處方劑量的40%-70%累及野照射產(chǎn)生背景第25頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第26頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第27頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第28頁,共64頁，2024年2月25日，星期天CancerLetters357(2015)69–74第29頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第30頁,共64頁，2024年2月25日，星期天淋巴結轉移能力是最重要考量因素局部中晚期N-N+

術后T3N-N+第31頁,共64頁，2024年2月25日，星期天RTOGPF同步2周期，輔助2周期日本9906PF同步2周期，如緩解+2周期，無效改挽救性手術國內(nèi)食管癌診治規(guī)范對于鱗癌不推薦術后化療，腺癌推薦化療鱗癌要不要化療？四、輔助化療需要嗎？

第32頁,共64頁，2024年2月25日，星期天四、輔助化療需要嗎？

食管癌放療失敗模式局部復發(fā)約50-70%遠處轉移約20-40%復發(fā)+轉移約10-30%第33頁,共64頁，2024年2月25日，星期天黃某，64歲，2008年食管中段鱗癌肝轉移TP化療6周期原發(fā)灶和轉移灶完全緩解2011年原發(fā)灶復發(fā)，放療緩解2012年肝轉移灶復發(fā)，化療部分緩解2013年肝轉移灶進展，肝功能衰竭死亡四、輔助化療需要嗎？

第34頁,共64頁，2024年2月25日，星期天既往個體化醫(yī)學存在哪些問題？第35頁,共64頁，2024年2月25日，星期天治療不足？治療過度？第36頁,共64頁，2024年2月25日，星期天放化療最佳受益人群？輔助化療需要嗎？一三二四問題與挑戰(zhàn)靶區(qū)如何勾畫？放療最佳劑量？放療敏感性淋巴結轉移能力血行轉移能力對策第37頁,共64頁，2024年2月25日，星期天基于放射治療的食管鱗癌分子分型設想1.放療敏感不易轉移放療治愈

2.放療敏感容易轉移遠處轉移失敗

3.放療不敏感不易轉移局部復發(fā)失敗

4.放療不敏感容易轉移局部復發(fā)+遠處轉移第38頁,共64頁，2024年2月25日，星期天一、腫瘤分子分型研究概況二、食管癌分子分型研究現(xiàn)狀三、食管癌分子分型研究方法四、食管癌分子分型的臨床意義對策-食管癌分子分型與個體化治療第39頁,共64頁，2024年2月25日，星期天一、腫瘤分子分型概況隨著醫(yī)學研究進入分子水平時代，傳統(tǒng)的病理形態(tài)學診斷(金標準)已不能滿足腫瘤學研究發(fā)展的需求(臨床病理)從分子水平上尋找對腫瘤的發(fā)病機制、治療手段及預后判斷有價值的標記物進行研究已成為當前腫瘤研究的熱點（分子病理）第40頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

腫瘤分子分型(molecularclassification)這個名詞最早出現(xiàn)于美國國立癌癥研究所(NCI)于1999年1月公布的一份研究項目建議書。通過綜合的分子分析技術為腫瘤分類提供更多的信息，從而使腫瘤分類的基礎從形態(tài)學轉向以分子特征為基礎的新的分類體系(molecularcharacteristics-basedclassification)。一、腫瘤分子分型概況第41頁,共64頁，2024年2月25日，星期天1999年Golub及其同事發(fā)表在Science的論文成為分子分類研究最早最有影響力的論文。此后基于表達差異的不同腫瘤分類研究得到廣泛開展。GOLUBTR,

eta1.Science,1999,286：531-537一、腫瘤分子分型概況第42頁,共64頁，2024年2月25日，星期天一、腫瘤分子分型概況第43頁,共64頁，2024年2月25日，星期天一、腫瘤分子分型概況第44頁,共64頁，2024年2月25日，星期天食管癌組織學診斷不足之處：不能反映食管癌細胞形態(tài)學異質(zhì)性;不能有效的用于評估患者預后;不利于指導和選擇治療方案缺少分子標記物支持和循證依據(jù)；第45頁,共64頁，2024年2月25日，星期天“十一五”國家高技術研究發(fā)展計劃（863計劃）

生物和醫(yī)藥技術領域2006年度重大、重點項目課題清單

第46頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第47頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第48頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第49頁,共64頁，2024年2月25日，星期天利用46對食管鱗癌的癌細胞及癌旁組織，檢測了含有509個成熟MicroRNA的芯片，發(fā)現(xiàn)7個MicroRNA，可以有效區(qū)分食管鱗癌和正常食管粘膜，has-mir-92與食管鱗癌轉移相關，has-mir-25、has-mir-130b、has-mir-181d與食管鱗癌分化有關。二、食管癌分子分型現(xiàn)狀第50頁,共64頁，2024年2月25日，星期天生存分析顯示has-mir-103/107的高表達對于食管鱗癌預后差有顯著意義，單因素、多因素分析顯示has-mir-103/107可以作為食管鱗癌診斷和預后的標志物。研制了has-mir-103/107食管鱗癌預后判斷檢測試劑盒，申請了國家及國際專利“用于食管癌診斷、預后和提高生存率的方法與組合物”，專利號200680019815.8二、食管癌分子分型現(xiàn)狀第51頁,共64頁，2024年2月25日，星期天二、食管癌分子分型現(xiàn)狀第52頁,共64頁，2024年2月25日，星期天染色體變異分子遺傳學信息基因、蛋白表達基因突變基因甲基化遺傳易感性線粒體異常血清標志物分子分型

個體化治療及分子靶向藥物研發(fā)三、食管癌分子分型方法第53頁,共64頁，2024年2月25日，星期天基礎研究與臨床應用脫節(jié)三、食管癌分子分型方法獲得臨床應用極少腫瘤死亡率未明顯降低。第54頁,共64頁，2024年2月25日，星期天三、食管癌分子分型方法第55頁,共64頁，2024年2月25日，星期天轉化醫(yī)學概念三、食管癌分子分型方法第56頁,共64頁，2024年2月25日，星期天四、食管癌分子分型意義1—放療敏感性預測第57頁,共64頁，2024年2月25日，星期天四、食管癌分子分型意義1—放療敏感性預測第58頁,共64頁，2024年2月25日，星期天四、食管癌分子分型意義1—放療敏感性預測第59頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

日本學者Yamasaki等研究77例ESCC患者，結果顯示化療敏感性反應者當中突變型p53和野生型p53的比例分別是16.7％和65.9％，顯示突變型p53與ESCC化療敏感性降低存在關聯(lián)

Blanchard等同期化放療治療57例ESCC患者，發(fā)現(xiàn)盡管患者血清P53抗體水平與近期療效無關，多因素分析結果卻顯示高濃度血清P53抗體水平是預測患者不良預后獨立因子。

Yamasaki，AnnSurgoncol2010：17：634-642

Blanchard

，BMCCancer2012；12：119四、食管癌分子分型意義2—放化療療效預測第60頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

日本Yamamoto等采用多西紫杉醇+順鉑+氟尿嘧啶聯(lián)合化療治療88例ESCC：其中37例為新輔助化療，結果EGFR過表達與其病理完全緩解有關(P=0.004)；在51例單純化療者中，多因素分析顯示EGFR過表達是化療敏感的獨立預測因子李強等同期化放療一線治療35例ESCC患者，EGFR陽性者完全緩解率57.7％(15/26),而陰性者僅11.1％(1/9)(P=0.022)，認為EGFR可能有助于預測同步放化療敏感性Yamamoto,AnnSurgOncol2012；19：757-765

李強，山東大學學報(醫(yī)學版)2012，50：96-99四、食管癌分子分型意義2—放化