甲狀腺內(nèi)胸腺癌臨床病理學(xué)探討

甲狀腺內(nèi)胸腺癌臨床病理學(xué)探討

［摘要］目的探討甲狀腺內(nèi)胸腺癌(ITTC)的臨床病理學(xué)特征、免疫表型和預(yù)后。方法回顧性分析ITTC患者的臨床資料，包括一般臨床資料、大體檢查、組織學(xué)特征、免疫表型及EB病毒編碼的小mＲNA(EBEＲ)原位雜交檢測(cè)情況。結(jié)果納入的9例患者腫瘤均為單發(fā)性病變，呈結(jié)節(jié)狀。鏡下可見腫瘤內(nèi)大小不等的實(shí)性巢狀、梁狀結(jié)構(gòu)，被間質(zhì)致密的纖維組織分割成小葉狀結(jié)構(gòu)。腫瘤細(xì)胞呈多角形或短梭形，細(xì)胞界限不清。細(xì)胞質(zhì)淡紅染，細(xì)胞核圓形或卵圓形，空泡狀，核仁明顯。9例患者腫瘤均彌漫高表達(dá)CKAE1/AE3和CK5/6，不同程度表達(dá)CD5(彌漫表達(dá)或片狀表達(dá))，8例患者表達(dá)CD117。5例患者腫瘤標(biāo)本行EBEＲ原位雜交檢測(cè)，結(jié)果均為陰性。隨訪期間，1例患者失訪;其余患者隨訪9～91個(gè)月，僅2例發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。結(jié)論ITTC是一種罕見的甲狀腺低度惡性腫瘤，具有獨(dú)特的組織病理學(xué)特征和免疫表型，預(yù)后較好。CD5和CD117可作為ITTC診斷和鑒別診斷的標(biāo)記物。［關(guān)鍵詞］甲狀腺;胸腺;腫瘤;癌;甲狀腺內(nèi)胸腺癌甲狀腺內(nèi)胸腺癌(intrathyroidthymiccarcinoma，ITTC)是一種罕見的顯示胸腺上皮分化的甲狀腺癌，是與甲狀腺內(nèi)異位性胸腺瘤相對(duì)應(yīng)的惡性腫瘤［1］。由于ITTC患病率低，加之形態(tài)學(xué)類似于甲狀腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌、低分化癌、未分化癌等，極易被誤診。本研究收集9例ITTC患者的臨床資料，分析其臨床病理學(xué)特征、免疫表型，以期為ITTC臨床鑒別診斷提供參考。1資料與方法1．1臨床資料回顧性分析河南科技大學(xué)附屬三門峽市中心醫(yī)院、山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院、樂陵市人民醫(yī)院病理科2010年1月至2019年10月收治的ITTC患者的臨床資料，包括患者的一般臨床資料、大體檢查、組織學(xué)特征、免疫表型和EB病毒編碼的小mＲNA(Epstein-Barrvirus-encodedsmallＲNAs，EBEＲ)原位雜交檢測(cè)情況。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2017年WHOITTC的標(biāo)準(zhǔn)［1］。1．2方法手術(shù)切除標(biāo)本均經(jīng)4%中性緩沖甲醛液充分固定，常規(guī)梯度酒精脫水，石蠟包埋，制作4μm厚切片，分別行蘇木素―伊紅(hematoxylinandeosom，HE)染色、免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry，IHC)染色.EBEＲ原位雜交檢測(cè)、光學(xué)顯微鏡觀察。IHC所用一抗包括CD5、CD117、CD20、CD3、TDT、P63、CKAE1/AE3、CK5/6、CK7、TTF-1、TG、calcinotin、Bcl-2、CD56、Syn、CgA、Ki-67。IHC染色采用LSAB法，DAB顯色。上述一抗、IHC染色試劑盒和DAB顯色試劑盒均購于福州邁新技術(shù)有限公司。IHC染色操作按試劑盒說明書進(jìn)行，設(shè)陰性對(duì)照和陽性對(duì)照。EBEＲ原位雜交檢測(cè)所用ＲNA探針(ISH-7001)和檢測(cè)試劑盒均購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，操作按試劑盒說明書進(jìn)行，以已知陽性的鼻咽未分化癌作為陽性對(duì)照。2結(jié)果2．1一般臨床資料共檢出9例ITTC患者，其中7例患者因查體或自己發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫物就診，1例因聲音嘶啞就診，1例因頸前區(qū)觸痛就診;1例有甲狀腺功能亢進(jìn)病史，經(jīng)治療后甲狀腺功能恢復(fù)正常。術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，9例患者血清甲狀腺球蛋白、促甲狀腺激素、甲狀腺素、甲狀腺過氧化物酶均正常。術(shù)前胸部CT檢查結(jié)果顯示，9例患者均未見前上縱隔占位。7例患者行腫物+甲狀腺葉全切除術(shù)，2例患者行腫物+甲狀腺葉次全切除術(shù)。9例患者的臨床資料見表12．2大體檢查9例患者腫瘤均為單發(fā)性病變，結(jié)節(jié)狀;切面為實(shí)性，呈灰黃色、灰紅色，質(zhì)韌、硬;腫瘤直徑2．2～6．0cm，平均3．8cm;腫瘤無包膜，和甲狀腺組織間有清楚的界限(圖1a)。2例患者腫瘤侵犯甲狀腺被膜，其余患者腫瘤未見甲狀腺被膜侵犯。2．3組織學(xué)特征腫瘤界限清楚，主要呈推擠性生長，局部可見腫瘤在甲狀腺組織間浸潤(圖1a、b)。鏡下可見腫瘤內(nèi)大小不等的實(shí)性巢狀、梁狀結(jié)構(gòu)，被間質(zhì)致密的纖維組織分割成不規(guī)則的小葉狀結(jié)構(gòu)。腫瘤細(xì)胞呈多角形或短梭形，細(xì)胞界限不清。細(xì)胞質(zhì)淡紅染，細(xì)胞核圓形或卵圓形，空泡狀，核仁明顯(圖1c)。核分裂象相對(duì)少見，每50個(gè)高倍視野可見7～18個(gè)。間質(zhì)可見豐富的淋巴細(xì)胞浸潤，未見出血或鈣化。2例患者腫瘤內(nèi)可見小灶性壞死(圖1d)。3例患者(編號(hào)1、8、9)腫瘤查見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2．4免疫表型及EBEＲ原位雜交檢測(cè)9例患者腫瘤均彌漫高表達(dá)CKAE1/AE3和CK5/6(圖1e)、不同程度表達(dá)CD5(彌漫表達(dá)或片狀表達(dá))，見圖1f。8例患者表達(dá)CD117，6例表達(dá)P63，5例表達(dá)Bcl-2，2例灶狀表達(dá)CK7。9例患者腫瘤均不表達(dá)CD20、CD3、TDT、TTF-1、TG、calcinotin、CD56、Syn、CgA。腫瘤間質(zhì)可見CD20+、CD3+、TDT－的淋巴細(xì)胞，這說明浸潤的淋巴細(xì)胞為成熟的B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞。Ki-67增殖指數(shù)為15%～30%。5例患者腫瘤標(biāo)本行EBEＲ原位雜交檢測(cè)，結(jié)果均為陰性。3討論ITTC是一種特殊類型的甲狀腺惡性腫瘤，最初由Miyauchi等［2］于1985年報(bào)道，描述為甲狀腺內(nèi)上皮性胸腺瘤(introthyroidepithelialthymoma，ITET)，以區(qū)別于甲狀腺內(nèi)原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌。Chan等［3］于1991年又報(bào)道了11例該腫瘤，并將其命名為顯示胸腺樣分化的癌(carcinomashowingthymus-likeelements，CASTLE)。2004年第3版WHO腫瘤分類首次將CASTLE作為甲狀腺腫瘤的一個(gè)特殊類型［4］。2017年第4版WHO腫瘤分類將其命名為ITTC［1］。目前研究認(rèn)為，ITTC起源于甲狀腺內(nèi)異位胸腺或鰓囊殘余。約1．4%手術(shù)切除的甲狀腺組織內(nèi)可見異位的胸腺組織，腫瘤細(xì)胞中CD5、P63陽性表達(dá)，均支持ITTC起源于異位胸腺或鰓囊殘余［3，5-6］。ITTC極為罕見，主要發(fā)生于亞洲人群。根據(jù)我國人群和日本人群的發(fā)病統(tǒng)計(jì)資料，ITTC在甲狀腺原發(fā)性惡性腫瘤中所占比例分別是0．15%(3/2033)和0．083%(8/9582)［7-8］。ITTC好發(fā)于中年人［5，9］。臨床癥狀和影像學(xué)檢查無特異性，多表現(xiàn)為頸部緩慢增大的無痛性腫塊。腫塊壓迫喉返神經(jīng)、氣管時(shí)，可出現(xiàn)聲音嘶啞、呼吸困難等癥狀。腫塊多位于甲狀腺下極。超聲檢查通常顯示低回聲實(shí)性結(jié)節(jié)，無鈣化。甲狀腺掃描顯示為冷結(jié)節(jié)。實(shí)驗(yàn)室檢查通常無特殊發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能常在正常范圍［1］。目前，未見ITTC患者白細(xì)胞增多癥、粒細(xì)胞集落刺激因子升高及副腫瘤綜合征的報(bào)道［1，5-6］。馮一星等［10］報(bào)道11例ITTC患者腫瘤位于中下極或下極，表現(xiàn)為低回聲或極低回聲結(jié)節(jié)，甲狀腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)分類為4a～5。肉眼觀察可見，ITTC為界限清楚的實(shí)性結(jié)節(jié)，無包膜，切面呈灰白色，質(zhì)硬，局部可見腫瘤侵犯甲狀腺組織［1，5］。組織學(xué)特點(diǎn)類似于縱隔的胸腺癌，表現(xiàn)為粗大的纖維結(jié)締組織分割腫瘤細(xì)胞巢呈分葉狀結(jié)構(gòu)、間質(zhì)豐富的淋巴細(xì)胞浸潤。腫瘤細(xì)胞呈多邊形、梭形，界限不清，常呈合體樣。細(xì)胞異型性相對(duì)較小，核分裂象少見，每10個(gè)高倍視野下可見1～3個(gè)。腫瘤內(nèi)未見乳頭狀結(jié)構(gòu)及濾泡結(jié)構(gòu)。免疫組化結(jié)果顯示，腫瘤細(xì)胞除表達(dá)上皮性標(biāo)記物(CKAE1/AE3、CK5/6、P63)外，還表達(dá)胸腺癌的特異性標(biāo)記物(CD5、CD117)，不表達(dá)甲狀腺濾泡上皮標(biāo)記物(TG、TTF-1)及甲狀腺濾泡旁細(xì)胞標(biāo)記物(calcitonin)。以上結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)ITTC起源于胸腺上皮，而不是甲狀腺濾泡上皮或?yàn)V泡旁細(xì)胞。同時(shí)，上述免疫表型可以與甲狀腺原發(fā)鱗狀細(xì)胞癌、低分化癌、未分化癌和髓樣癌鑒別，因甲狀腺原發(fā)鱗狀細(xì)胞癌、低分化癌、未分化癌和髓樣癌均不表達(dá)CD5及CD117。另外，部分病例表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物(NSE、Syn、CgA)［5，11］。本文9例ITTC患者均表達(dá)CD5，8例表達(dá)CD117，均不表達(dá)甲狀腺濾泡上皮及濾泡旁細(xì)胞標(biāo)記物，也未見神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物表達(dá)。ITTC臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)不典型，確診依靠組織病理學(xué)診斷。劉霞等［12］認(rèn)為，對(duì)于甲狀腺癌，細(xì)胞學(xué)形態(tài)未顯示明確的乳頭狀癌或?yàn)V泡性癌分化，癌細(xì)胞形態(tài)較為一致，呈圓形或橢圓形，染色質(zhì)空泡狀，核仁明顯，應(yīng)考慮ITTC的可能。CD5是診斷ITTC較為敏感和特異的標(biāo)記物，但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)尚有18%的病例不表達(dá)CD5［13］。因此，對(duì)于CD5為陰性的病例，需要結(jié)合組織病理學(xué)特征聯(lián)合CD117、CK5/6、P63等標(biāo)記物進(jìn)行診斷。ITTC病因不明，鑒于其主要發(fā)生于亞洲人群，推測(cè)可能和遺傳、種族、環(huán)境因素有關(guān)。目前未發(fā)現(xiàn)ITTC和E病毒(Epstein-Barrvirus，EBV)感染有關(guān)［1］。本研究5例患者標(biāo)本行EBEＲ原位雜交檢測(cè)，結(jié)果均顯示陰性，未見EBV感染的證據(jù)。ITTC是一種低度惡性腫瘤，呈惰性臨床經(jīng)過，治療首選手術(shù)切除，術(shù)后輔以放療或化療，預(yù)后良好，患者5年和10年生存率分別為90%和82%［