化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則

化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則

2014.12.131化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品仿制藥

從“已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品”到“仿制藥”-張哲峰.doc2化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024主題內(nèi)容：一、新法規(guī)對(duì)仿制藥提出的新要求二、仿制藥研究的基本原則三、原料藥制備工藝與結(jié)構(gòu)確證研究四、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂3化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024新法規(guī)對(duì)仿制藥提出的新要求1）規(guī)范對(duì)被仿制藥品的選擇原則2）增加批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的檢查3）按照申報(bào)生產(chǎn)的要求提供申報(bào)資料4）強(qiáng)調(diào)了對(duì)比研究5）強(qiáng)化了工藝驗(yàn)證4化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024（1）仿制藥品的選擇原則第十二條仿制藥申請(qǐng)，是指生產(chǎn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)；但是生物制品按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)－－已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品申請(qǐng)→仿制藥申請(qǐng)－－對(duì)象：已批準(zhǔn)上市的非專利藥品、監(jiān)測(cè)期已過(guò)的藥品（國(guó)產(chǎn)、進(jìn)口）；－－范圍：中藥-9、化學(xué)藥品-6、生物制品－15；－－目的：規(guī)?；a(chǎn)，強(qiáng)調(diào)本地化，以實(shí)現(xiàn)“替代性”5化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024仿制藥品的選擇原則專注之一

已批準(zhǔn)上市藥品的國(guó)家(地區(qū))以及上市的年代----由于藥品研發(fā)水平,審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的不均衡性,不同國(guó)家批準(zhǔn)藥品上市的條件有可能存在很大的差異;----早年研發(fā)的藥品,其獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市的支持性數(shù)據(jù)可能不足,特別是在未實(shí)施GLP、GCP前,研究數(shù)據(jù)的科學(xué)性、規(guī)范性、可靠性較差;6化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024

專注之二:

支持國(guó)外上市藥品的臨床研究數(shù)據(jù)

需要進(jìn)行全面的資料查詢:

---原創(chuàng)公司

---藥理毒理研究資料

---藥理作用機(jī)制研究資料

---該藥品上市前、后的臨床研究資料,包括藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、量效關(guān)系、療效和安全性的臨床研究數(shù)據(jù),特別是符合GCP要求的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)資料,包括安慰劑對(duì)照試驗(yàn)、陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)的研究結(jié)果,統(tǒng)計(jì)分析問(wèn)題,安全、有效性的結(jié)論注意:

---個(gè)案報(bào)道

---小樣本量的臨床觀察

---專家報(bào)告不能作為藥品是否安全、有效的支持資料7化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024

專注之三:

適應(yīng)癥問(wèn)題

---全面了解適應(yīng)癥應(yīng)獲得國(guó)外上市藥品的說(shuō)明書(shū);

---明確臨床治療地位需通過(guò)多種途徑方式,全面了解有關(guān)適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物臨床研究的發(fā)展趨勢(shì)或方向,目前臨床認(rèn)可及優(yōu)先推薦的藥物;

---進(jìn)行優(yōu)勢(shì)比較應(yīng)與同適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物進(jìn)行全面的比較,了解仿制藥品有何優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn),是否能滿足臨床的某個(gè)需求,明確研發(fā)的價(jià)值;8化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024專注之四:

被仿產(chǎn)品的研發(fā)動(dòng)態(tài)

隨著臨床用藥時(shí)間的延長(zhǎng);

暴露人群的增加;

后續(xù)臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步發(fā)展;

重點(diǎn)觀察:

---無(wú)明顯療效

---較大的毒性

---撤市9化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024調(diào)整審評(píng)審批策略---一方面,建立優(yōu)先審評(píng)領(lǐng)域,將審評(píng)審批力量重點(diǎn)傾斜,提高審評(píng)審批質(zhì)量和效率;另一方面,通過(guò)開(kāi)展上市價(jià)值評(píng)估和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià),引導(dǎo)企業(yè)理性申報(bào)。探索建立藥品上市價(jià)值評(píng)估制度,對(duì)已有多家生產(chǎn)且不具備上市價(jià)值的品種,不予批準(zhǔn)。10化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024（2）增加批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的檢查第七十七條省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)自受理申請(qǐng)之日起5日內(nèi)組織對(duì)研制情況和原始資料進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，并應(yīng)當(dāng)根據(jù)申請(qǐng)人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，現(xiàn)場(chǎng)抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，送藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)。

樣品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合本辦法第六十三條的規(guī)定

強(qiáng)調(diào)抽樣的動(dòng)態(tài)性強(qiáng)調(diào)仿制藥批量生產(chǎn)與其實(shí)際生產(chǎn)條件的匹配性強(qiáng)化生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，其結(jié)果作為審評(píng)審批的重要依據(jù)11化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024（3）按照申報(bào)生產(chǎn)的要求提供申報(bào)資料申報(bào)前完成藥學(xué)研究工作（包括中試放大與工藝驗(yàn)證）。保證大生產(chǎn)工藝與申報(bào)工藝一致。12化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024原法規(guī)批準(zhǔn)生產(chǎn)修改處方工藝小試中試驗(yàn)證大生產(chǎn)新法規(guī)完善處方工藝批準(zhǔn)生產(chǎn)小試中試驗(yàn)證大生產(chǎn)13化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024（4）對(duì)比研究張哲峰對(duì)比研究.doc判斷兩者質(zhì)量是否一致的方法之一?！皩?duì)比研究”不等同于“對(duì)比檢驗(yàn)”；項(xiàng)目應(yīng)全面、方法不僅限于原標(biāo)準(zhǔn)，但應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證。14化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024CDE:仿制藥藥學(xué)對(duì)比研究用對(duì)照品

的選擇原則（1）如果原研企業(yè)產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口中國(guó)，應(yīng)首選已進(jìn)口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品；

（2）如果無(wú)法獲得原研產(chǎn)品，可以采用質(zhì)量?jī)?yōu)良的在發(fā)達(dá)國(guó)家上市的藥品，如在ICH成員國(guó)上市的同品種，即美國(guó)、歐盟或日本等國(guó)的同品種仿制產(chǎn)品。如果上述國(guó)家產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口中國(guó)，可采用進(jìn)口品。

（3）如果無(wú)法獲得符合上述要求的對(duì)照品，則應(yīng)在充分考慮立題合理性的前提下，采用多家國(guó)內(nèi)上市的主流產(chǎn)品，進(jìn)行深入的對(duì)比研究，所申報(bào)產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達(dá)到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。

（4）如果確實(shí)無(wú)法獲得符合要求的已上市對(duì)照品，在充分考慮立題合理性的前提下，應(yīng)按照新藥研究的技術(shù)要求進(jìn)行相應(yīng)的研究。

15化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024（5）工藝驗(yàn)證張哲峰工藝研究與工藝驗(yàn)證.doc資料8應(yīng)包括工藝驗(yàn)證的資料。工藝研究的一般包括：實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的工藝研究與優(yōu)化、中試放大、生產(chǎn)規(guī)模的工藝驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證的目的：確保大生產(chǎn)時(shí)能始終如一地按照申報(bào)工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。批量為生產(chǎn)規(guī)模與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查一樣，保證工藝的一致。16化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024（1）安全有效與質(zhì)量可控原則（2）等同性原則（3）仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)原則二、仿制藥研究的基本原則17化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024（1）安全有效與質(zhì)量可控原則

與創(chuàng)新藥不同，主要是采用橋接的研究思路通過(guò)質(zhì)量一致性的確認(rèn)，橋接已上市藥品的安全有效性結(jié)果。質(zhì)量是否一致，關(guān)系到安全有效性能否橋接。18化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024在研究思路上，首先要求證仿制藥與被仿制藥在質(zhì)量上的“一致性”或“等同性”，在此基礎(chǔ)上再進(jìn)行必要的安全性和有效性的研究和驗(yàn)證。如果仿制藥在原料藥生產(chǎn)工藝、制劑的處方工藝等方面均與被仿制藥一致、各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)特別是有關(guān)產(chǎn)品安全性和有效性的質(zhì)量指標(biāo)均達(dá)到被仿制藥的質(zhì)量要求，可以認(rèn)為仿制藥與被仿制藥“質(zhì)量一致”。如果仿制藥的原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝等與被仿制藥不完全一致，但存在的差異僅可能導(dǎo)致藥品質(zhì)量無(wú)實(shí)質(zhì)的改變，則可以認(rèn)為仿制藥與被仿制藥“質(zhì)量等同”（2）等同性原則19化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024仿制藥的研究目標(biāo)是要達(dá)到安全性、有效性上與被仿制藥一致，即仿制藥的療效與被仿制藥相當(dāng)、安全性不低于上市藥品。不同生產(chǎn)單位實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的藥學(xué)基礎(chǔ)可能不同，即可能會(huì)采用不同的原料藥生產(chǎn)工藝、制劑的處方工藝，這可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量控制方法的不同。因此，在仿制藥的研究中，不能機(jī)械地套用已有的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，需要遵循“仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)原則”，即在仿制藥的研制中，以仿制藥與被仿制藥安全性、有效性一致為目標(biāo)，針對(duì)具體品種制定個(gè)性化注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的上市藥品的質(zhì)量控制的項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度等信息可以作為仿制藥質(zhì)量控制研究的基礎(chǔ)。但是研究時(shí)應(yīng)注意如下諸方面的問(wèn)題，以根據(jù)仿制藥自身特點(diǎn)有針對(duì)性地進(jìn)行質(zhì)量控制研究，必要時(shí)在現(xiàn)有的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上自行擬定注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)（3）仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)原則20化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024其一，仿制藥和被仿制藥在原料藥的生產(chǎn)工藝、制劑的處方工藝等方面可能不完全一致，因此在質(zhì)量控制的項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度等方面，已有的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)可能不完全適用于所研制的產(chǎn)品。其二，藥品質(zhì)量的控制需要過(guò)程控制和終點(diǎn)控制相互結(jié)合。由于不同生產(chǎn)企業(yè)在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的過(guò)程控制方法不同，因此可能需要調(diào)整藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目設(shè)置、檢測(cè)方法和限度等21化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024仿品種不是仿標(biāo)準(zhǔn).doc其三，統(tǒng)一的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，例如中國(guó)藥典等，在檢測(cè)項(xiàng)目等設(shè)置時(shí)主要是針對(duì)不同生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的同一品種質(zhì)量控制的共性問(wèn)題，難以兼顧各企業(yè)產(chǎn)品的個(gè)性。對(duì)于所仿制藥中與安全性、有效性密切相關(guān)的個(gè)性化質(zhì)量控制項(xiàng)目在國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中可能未做規(guī)定。其四，我國(guó)目前有多種形式的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，其中一些陳舊的標(biāo)準(zhǔn)存在項(xiàng)目不全、檢測(cè)方法的靈敏度和準(zhǔn)確度不足、限度設(shè)置不當(dāng)?shù)葐?wèn)題。隨著檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，藥品標(biāo)準(zhǔn)中的檢測(cè)方法也需要更新。需要注意“仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)”原則中對(duì)于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的修訂完善僅指改變質(zhì)量控制方法，不能因此而根本改變產(chǎn)品質(zhì)量，也不能引起藥品有效性的改變或者導(dǎo)致新的安全性問(wèn)題。22化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024三、原料藥制備工藝與結(jié)構(gòu)確證研究23化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024（一）原料藥制備工藝研究與上市原料藥工藝完全一致

嚴(yán)格確認(rèn)一致性與技術(shù)轉(zhuǎn)移類似全面的對(duì)比分析與上市原料藥工藝不完全一致

質(zhì)量不低于被仿制藥工藝的過(guò)程控制質(zhì)量對(duì)比分析——雜質(zhì)、物態(tài)、穩(wěn)定性24化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024需要關(guān)注的幾個(gè)問(wèn)題工藝的選擇起始原料和試劑的選擇手性原料藥的制備工藝詳細(xì)翔實(shí)的制備工藝資料雜質(zhì)分析25化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024工藝選擇產(chǎn)品質(zhì)量不低于被仿品適應(yīng)規(guī)?；a(chǎn)的要求26化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024起始原料、試劑的選擇起始原料的一般要求有商業(yè)化來(lái)源（被廣泛接受）API的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)組件（API—藥物活性成分）化學(xué)名稱、組成和結(jié)構(gòu)明確理化性質(zhì)明確，穩(wěn)定性滿足工藝的要求有公認(rèn)的制備方法可查，質(zhì)量可控越接近API的起始原料質(zhì)控應(yīng)當(dāng)越嚴(yán)格27化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024如不能滿足上述要求……詳細(xì)說(shuō)明制備工藝和質(zhì)控方法根據(jù)制備工藝制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)固定制備工藝和商業(yè)來(lái)源內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、含量鑒別有關(guān)物質(zhì)——包括立體異構(gòu)體

—比旋度指標(biāo)的局限性（比旋度對(duì)于一個(gè)手性中心參考價(jià)值比較大）28化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024詳細(xì)、翔實(shí)的制備工藝資料一般要求原料、試劑的來(lái)源和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工藝流程圖生產(chǎn)過(guò)程描述過(guò)程控制方法參考文獻(xiàn)29化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024工藝流程圖化學(xué)反應(yīng)和分離純化步驟起始原料和關(guān)鍵中間體及副產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)各步驟所用的溶劑、催化劑或其他助劑各步驟的操作參數(shù)（溫度、pH、壓力等）中間體進(jìn)入下一工序的處理方法（分離或原位）各步驟的產(chǎn)率……30化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024生產(chǎn)過(guò)程描述所有反應(yīng)物的化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式和用量各步驟所用的溶劑、試劑、催化劑和其他助劑主要反應(yīng)設(shè)備（關(guān)鍵設(shè)備的構(gòu)造和材質(zhì)）關(guān)鍵工序和操作的詳細(xì)說(shuō)明過(guò)程控制方法和控制參數(shù)（監(jiān)測(cè)項(xiàng)目、參數(shù)范圍或接受標(biāo)準(zhǔn)）各步反應(yīng)或操作的產(chǎn)率批量規(guī)模及用途……31化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024過(guò)程控制方法生產(chǎn)工藝的可調(diào)節(jié)參數(shù)（溫度、壓力、pH、攪拌速度）環(huán)境控制（溫度、濕度、清潔級(jí)別等）反應(yīng)進(jìn)程監(jiān)測(cè)（如反應(yīng)物消耗和產(chǎn)物生產(chǎn)的濃度監(jiān)測(cè)）關(guān)鍵中間體的檢驗(yàn)32化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024原料藥雜質(zhì)限度原料藥雜質(zhì)研究33化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024三個(gè)限度的含義報(bào)告限度：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測(cè)報(bào)告中報(bào)告，并報(bào)告具體的檢測(cè)數(shù)據(jù)。鑒定限度：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)進(jìn)行定性分析，確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。質(zhì)控限度：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般允許的雜質(zhì)限度，如制訂的限度高于此限度，則應(yīng)有充分依據(jù)34化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024原料藥雜質(zhì)研究思路以BP標(biāo)準(zhǔn)中的檢查方法及限度為參考依據(jù)

---試制樣品雜質(zhì)檢查結(jié)果符合BP標(biāo)準(zhǔn)要求，無(wú)超過(guò)鑒定限度的其他雜質(zhì)——達(dá)到了研究目標(biāo)

---若雜質(zhì)譜與BP標(biāo)準(zhǔn)一致，但雜質(zhì)量超過(guò)限度要求——完善工藝（精制；優(yōu)化工藝參數(shù)；控制起始原料質(zhì)量）

---出現(xiàn)超過(guò)鑒定限度（0.1％）的新雜質(zhì)——鑒定結(jié)構(gòu)，分析原因，修改完善工藝，降低雜質(zhì)量至0.1％以下。

---若新雜質(zhì)量不超過(guò)質(zhì)控限度（0.15％），且經(jīng)鑒定結(jié)構(gòu)明確不是毒性雜質(zhì)，可訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制35化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/202436化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024原料藥晶型研究仿制藥研發(fā)者首先應(yīng)詳細(xì)調(diào)研擬仿藥物是否存在多要多晶型現(xiàn)象,評(píng)估晶型問(wèn)題的重要性,并采取相應(yīng)對(duì)策。---對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行充分的調(diào)研，取得有關(guān)多晶型方面的信息;---通過(guò)比較自制品與原研產(chǎn)品的理化性質(zhì)（熔點(diǎn)、IR、DSC、粉末X-射線衍射圖譜），確保自制品晶型與原研產(chǎn)品晶型一致。37化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024若因規(guī)避專利等原因開(kāi)發(fā)與原研產(chǎn)品不同的晶型,應(yīng)當(dāng)滿足以下條件:

1)新晶型原料藥的制備工藝能夠保證生產(chǎn)的每批樣品晶型一致;

2)新晶型原料藥的穩(wěn)定性能夠保證在貯存期內(nèi)質(zhì)量符合要求;

3)該藥物的制劑若為非溶液型制劑,新晶型原料藥的制劑應(yīng)當(dāng)與原研產(chǎn)品生物等效;

4)新晶型原料藥的制劑穩(wěn)定性不低于原研產(chǎn)品。38化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024對(duì)于各晶型都易溶于水的藥物---

關(guān)注重點(diǎn):

新晶型原料藥的制備工藝是否穩(wěn)定可控;

原料藥及制劑的穩(wěn)定性是否符合要求;

對(duì)于難溶性的藥物,若制劑為固體或半固體制劑—

關(guān)注重點(diǎn):

晶型不同是否會(huì)對(duì)生物利用度產(chǎn)生影響;

是否會(huì)對(duì)臨床安全有效性產(chǎn)生影響;39化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024注意:

國(guó)內(nèi)早期上市的難溶性的藥物的口服固體制劑,在上市前的研究工作中可能存在未對(duì)晶型問(wèn)題深入研究或關(guān)注的情況,也未與原研產(chǎn)品進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn),因此就可能存在與進(jìn)口原研產(chǎn)品是否生物等效的問(wèn)題。仿制該類產(chǎn)品一定要選擇原研產(chǎn)品作為對(duì)照藥品進(jìn)行仿制??！若原研產(chǎn)品與國(guó)內(nèi)早期上市的仿制藥晶型不同,一定要以原研產(chǎn)品的晶型作為仿制目標(biāo)??！40化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024結(jié)構(gòu)確證的研究?jī)?nèi)容API的結(jié)構(gòu)確證中間體的結(jié)構(gòu)確證雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證（二）結(jié)構(gòu)確證研究41化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024結(jié)構(gòu)確證的研究?jī)?nèi)容分子組成——分子式結(jié)合方式——連接順序分子結(jié)構(gòu)空間結(jié)構(gòu)——構(gòu)型構(gòu)象物理形態(tài)

——晶型

——粒度固態(tài)特征

——溶劑化物

……固體API的晶型、粒度關(guān)系到藥物的有效性和安全性42化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024常用研究方法元素分析紅外吸收光譜（IR）可見(jiàn)-紫外吸收光譜（UV-VIS）核磁共振譜（NMR）質(zhì)譜（MS）熱分析X-射線衍射43化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024仿制原料藥結(jié)構(gòu)確證可與標(biāo)準(zhǔn)品或上市產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究，對(duì)比確證產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的一致性。對(duì)于不能獲得標(biāo)準(zhǔn)品或已上市產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比的品種，則需按照新藥要求，對(duì)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究。44化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024有對(duì)照品化合物結(jié)構(gòu)確證對(duì)照品的來(lái)源：上市的原料藥上市制劑中提取得到的原料藥質(zhì)量檢驗(yàn)用對(duì)照品，如中檢所的對(duì)照品商品化的試劑等45化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024對(duì)照品的使用：提供測(cè)試樣品和對(duì)照品在相同條件和同一儀器上測(cè)得的各項(xiàng)圖譜和數(shù)據(jù)，若兩者圖譜和數(shù)據(jù)一致，并對(duì)重要的波譜訊號(hào)和測(cè)試數(shù)據(jù)進(jìn)行了正確解析，即可得出兩者結(jié)構(gòu)一致的結(jié)論46化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)確證文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可以對(duì)結(jié)構(gòu)確證研究的內(nèi)容、方法提供線索，并為解析提供參考，但是不能作為結(jié)構(gòu)確證研究的充分證據(jù)，仍需要進(jìn)行較為詳盡的圖譜解析和綜合解析。47化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024參考文獻(xiàn)的使用能提供化合物結(jié)構(gòu)的部分或全部信息注意對(duì)參考文獻(xiàn)出處的權(quán)威性、文獻(xiàn)提供的圖譜和數(shù)據(jù)的可靠性進(jìn)行分析。解析應(yīng)在文獻(xiàn)資料相同的條件下進(jìn)行測(cè)試，注意取得的數(shù)據(jù)、圖譜與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、圖譜的一致性并參考文獻(xiàn)對(duì)所取得的數(shù)據(jù)和圖譜信息進(jìn)行正確、合理地解釋或歸屬。48化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024無(wú)對(duì)照品和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的化合物缺乏化合物結(jié)構(gòu)特征的支持性資料，因此需要進(jìn)行全面的研究，提供充分的試驗(yàn)圖譜和數(shù)據(jù)，結(jié)合其它研究工作（例如合成工藝研究）以充分確證化合物結(jié)構(gòu)。49化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024常見(jiàn)問(wèn)題未針對(duì)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特點(diǎn)進(jìn)行全面確證對(duì)照品選擇不合理測(cè)試條件選擇不合理測(cè)定條件與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不一致無(wú)綜合解析50化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024小結(jié)基本原則——質(zhì)量不降低好的質(zhì)量是生產(chǎn)出來(lái)的差的質(zhì)量也是生產(chǎn)出來(lái)的結(jié)構(gòu)確證不能脫離生產(chǎn)工藝51化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024四、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂52化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024（一）概述1、質(zhì)量研究的重要意義質(zhì)量一致性的含義：物質(zhì)基礎(chǔ)一致——藥學(xué)研究治療作用一致——臨床試驗(yàn)質(zhì)量一致性的判斷對(duì)質(zhì)量控制研究各個(gè)方面的系統(tǒng)地、綜合地比較和評(píng)價(jià)53化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/20242、質(zhì)量研究與各項(xiàng)研究間的關(guān)系質(zhì)量研究處方工藝化合物的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、制備工藝、劑型特點(diǎn)決定了質(zhì)量研究的內(nèi)容，質(zhì)量研究為完善工藝、選擇劑型提供依據(jù)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為提出科學(xué)、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)奠定基礎(chǔ)穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究所使用的分析方法應(yīng)是質(zhì)量研究中經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法，同時(shí)穩(wěn)定性研究結(jié)果為質(zhì)控方法和限度的確定提供科學(xué)依據(jù)。54化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/20243、國(guó)內(nèi)目前存在的主要問(wèn)題★質(zhì)量研究：根據(jù)自身產(chǎn)品的特點(diǎn)，進(jìn)行全面、系統(tǒng)、科學(xué)的質(zhì)量研究，包括一些驗(yàn)證性工作。按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)三批仿制藥和一批被仿制藥進(jìn)行對(duì)比檢驗(yàn)，僅根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果判斷仿制藥的質(zhì)量。選取上市藥品作為被仿制藥，進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，根據(jù)對(duì)比研究結(jié)果判斷仿制藥的質(zhì)量?！镔|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：為根據(jù)自身產(chǎn)品的特點(diǎn)，制訂切實(shí)可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，盲目照搬國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致不能很好控制產(chǎn)品質(zhì)量。55化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024（二）質(zhì)量研究的基本思路總體思路：基于質(zhì)量一致性原則，結(jié)合產(chǎn)品的特點(diǎn)及具體的工藝開(kāi)展研究。仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比性質(zhì)量研究探索性質(zhì)量研究56化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是個(gè)性化的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)體現(xiàn)體現(xiàn)質(zhì)量控制的共性要求國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)是重要的參考依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)具有歷史局限性57化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024對(duì)比性質(zhì)量研究——仿制藥質(zhì)量研究的重要方法核心：“對(duì)比研究”而非“對(duì)比檢驗(yàn)”被仿制藥的選擇：首選原發(fā)廠產(chǎn)品其次選擇在上市前已做過(guò)系統(tǒng)的藥學(xué)、藥理毒理、臨床實(shí)驗(yàn)的產(chǎn)品再次通過(guò)對(duì)不同廠家生產(chǎn)的同品種進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比，優(yōu)選質(zhì)量較好的產(chǎn)品應(yīng)選擇具有可比性的被仿制藥，如樣品的留樣時(shí)間一致。58化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024對(duì)比項(xiàng)目的確立：參考標(biāo)準(zhǔn)要素，設(shè)置常規(guī)研究項(xiàng)目根據(jù)品種具體特點(diǎn)，確定針對(duì)性研究項(xiàng)目分析方法的選擇：通常采用現(xiàn)行版藥典收載的方法。由于合成工藝或處方工藝等各不相同，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也可能不完全一致，需根據(jù)仿制藥和被仿制藥的特點(diǎn)，確定合理的分析方法。59化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024對(duì)比結(jié)果的分析：結(jié)合合成工藝或者處方工藝等特點(diǎn)，合理分析對(duì)比研究結(jié)果。例如：熔點(diǎn)差異-晶型問(wèn)題-純度問(wèn)題分析：工藝&結(jié)晶水/溶劑&雜質(zhì)……☆如能夠獲得國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和/或上市產(chǎn)品：參考國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和/或已上市產(chǎn)品的信息進(jìn)行研究；☆如不能夠獲得國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和上市產(chǎn)品，或以上是產(chǎn)品的上市基礎(chǔ)比較薄弱：探索性質(zhì)量研究——仿制藥與新藥是一致的，應(yīng)按照新藥的技術(shù)要求進(jìn)行規(guī)范的研究。60化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024（三）質(zhì)量研究的基本內(nèi)容1、原料藥質(zhì)量研究總體原則：基于原料藥的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、制劑要求及臨床應(yīng)用，結(jié)合具體的制備工藝進(jìn)行。研究項(xiàng)目（1）在分析國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)全面性的基礎(chǔ)上，考慮原料藥具體特點(diǎn)，確定針對(duì)性研究項(xiàng)目，揭示產(chǎn)品質(zhì)量情況。（2）對(duì)比國(guó)內(nèi)外同品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，避免研究項(xiàng)目的缺漏。（3）密切聯(lián)系制備工藝，確定針對(duì)性研究項(xiàng)目。（4）關(guān)注檢測(cè)項(xiàng)目的互補(bǔ)性、原料藥與制劑的關(guān)聯(lián)性等。61化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024分析方法的選擇與驗(yàn)證：在分析國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)方法的適用性、先進(jìn)性的基礎(chǔ)上，方法學(xué)研究側(cè)重于驗(yàn)證國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測(cè)方法和條件是否適用于在研產(chǎn)品，若研究結(jié)果提示方法適用，則可沿用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的方法；若需要建立新的檢測(cè)方法，則應(yīng)證明新方法更適用。62化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024基本理化性質(zhì)：國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中已有明確規(guī)定，如性狀、溶解性、熔點(diǎn)、比旋度、吸收系數(shù)等，研究在研品種是否與之相符，如不相符，需分析原因（質(zhì)量原因&工藝原因）理化檢查盡量采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的方法。63化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024鑒別：重點(diǎn)考察方法的專屬性△關(guān)注不同原理的方法相結(jié)合以起到互補(bǔ)作用?！饕话闱闆r下，化學(xué)法（或光譜法）+色譜法+鹽基或酸根鑒別?！骼硐氲蔫b別試驗(yàn)應(yīng)能很好的區(qū)分可能存在的結(jié)構(gòu)相似的化合物。用途表象色譜法結(jié)構(gòu)相似化合物、同系物等的區(qū)分TLC法（色譜行為、斑點(diǎn)顏色）HPLC（色譜行為）化學(xué)法特定官能團(tuán)或特定結(jié)構(gòu)化合物的特性反應(yīng)產(chǎn)生顏色、熒光、沉淀、氣體等現(xiàn)象光譜法IR法用于組分單一、結(jié)構(gòu)明確的有機(jī)原料藥反映較多的結(jié)構(gòu)信息UV法含有能吸收紫外光的基團(tuán)而顯示特征吸收光譜反映的結(jié)構(gòu)信息較少，盡量不用單一吸收峰作鑒別依據(jù)64化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024檢查：通常應(yīng)考慮安全性、有效性和純度三個(gè)方面的內(nèi)容，重點(diǎn)驗(yàn)證方法的專屬性、靈敏度、準(zhǔn)確性。粒度分布：光散射法，用于制備固體或混懸制劑的原料藥。多晶型：熔點(diǎn)、IR法、粉末X-射線衍射、熱分析等，同質(zhì)異晶，有效晶型。65化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024有關(guān)物質(zhì)（工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物）：化學(xué)法、光譜法、色譜法等，因藥物結(jié)構(gòu)及降解產(chǎn)物的不同采用不同的檢測(cè)方法?！麟s質(zhì)種類和含量的對(duì)比種類不一致：按照ICH指導(dǎo)原則，對(duì)新雜質(zhì)進(jìn)行研究種類一致、含量不一致：優(yōu)化工藝、降低雜質(zhì)含量△有關(guān)物質(zhì)（HPLC）中需考慮不同波長(zhǎng)、不同檢測(cè)原理方法的對(duì)比，以針對(duì)不同特征的雜質(zhì)。66化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則5/8/2024殘留溶劑：GC法，在制備過(guò)程中使用/生成的有機(jī)溶劑△有機(jī)殘留溶劑與制備工藝密切相關(guān)△需結(jié)合其制劑的臨床應(yīng)用來(lái)考察如何對(duì)可能殘留的溶劑進(jìn)行研究。關(guān)注：制備過(guò)程中形成的溶劑化物制備過(guò)程中