新型蒽環(huán)類藥物脂質(zhì)體阿霉素在淋巴瘤的應(yīng)用

脂質(zhì)體阿霉素在淋巴瘤中的應(yīng)用蒽環(huán)類藥物是血液腫瘤和實(shí)體腫瘤

的基石類藥物！急性髓細(xì)胞白血病急性淋巴細(xì)胞白血病霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤乳腺癌胃癌骨肉瘤軟組織肉瘤……治療實(shí)體腫瘤和血液腫瘤的蒽環(huán)類藥物柔紅霉素（DNR）去甲氧柔紅霉素（IDA）鹽酸阿霉素（ADM)表阿霉素（EPI）阿克拉霉素（ACM）米托蒽醌（MIT）吡喃阿霉素（THP）脂質(zhì)體阿霉素脂質(zhì)體柔紅霉素脂質(zhì)體去甲氧柔紅霉素藥物心臟毒性并非小概率事件藥物種類具體藥物心臟毒性發(fā)生概率蒽環(huán)類藥物多柔比星3.0%～26.0%表柔比星0.9%～3.3%伊達(dá)比星5.0%～18.0%抗微管藥物紫杉/多西紫杉2.8%～8.0%單克隆抗體貝伐單抗1.7%～3.0%曲妥珠單抗2.0%～28.0%小分子激酶抑制劑拉帕替尼1.5%～2.2%伊馬替尼0.5%～1.7%達(dá)沙替尼2.0%～4.0%舒尼替尼2.7%～11.0%阿霉素累積劑量與心衰發(fā)生的關(guān)系阿霉素累積劑量心衰發(fā)生率VonHoffDDSwainSM400mg/m23%5%550mg/m27%26%700mg/m218%48%Ann.Intern.Med.1979;91:710-717.Cancer2003;97:2869-2879.急性傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物概述--心臟毒性分類慢性蒽環(huán)類的藥物心臟毒性遲發(fā)性發(fā)生在給藥后的幾小時(shí)或幾天內(nèi)常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常極少數(shù)表現(xiàn)心包炎和急性左心室衰竭發(fā)生在化療的1年內(nèi)表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終導(dǎo)致心衰發(fā)生在化療后數(shù)年表現(xiàn)心室功能不全、心衰、心肌病、心律失常等Drugs2005;65:1005-1024AmSocEchocardiogr2007;20:1351-1358.Circulation1997;96:2641-2648.慢性及遲發(fā)性心臟毒性與累積劑量正相關(guān)低劑量也可引起心臟毒性對心臟的損害從第1次應(yīng)用即可出現(xiàn)AmJCardiol2013;112:1980-1984關(guān)注傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物的遠(yuǎn)期心臟毒性2013年的一篇meta分析：1979-2011年的18項(xiàng)研究49017例癌癥報(bào)告中22815例接受過傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物治療的患者，隨訪的中位時(shí)間為9年對于可以獲得長期生存的患者，需要更加關(guān)注蒽環(huán)藥物遠(yuǎn)期心臟毒性。新型蒽環(huán)類藥物——聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素，不失為一種更好的選擇機(jī)理復(fù)雜，尚未完全闡明：主要機(jī)制是形成含蒽環(huán)類藥物－三價(jià)鐵復(fù)合物的自由基

ATP、GTP生成↓干擾Ca++轉(zhuǎn)運(yùn)膜結(jié)構(gòu)改變酶活性改變……

自由基→線粒體損傷

蒽環(huán)類藥物心臟毒性的機(jī)理ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.PharmacologicalReports2009;61:154–171.蒽環(huán)類藥物提高心臟毒性的危險(xiǎn)因素ClinicalLymphoma&Myeloma,2008(8):21-32如何預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性的方法包括：限制累積劑量改變用藥方式及時(shí)間藥物預(yù)防：右丙亞胺新劑型：如脂質(zhì)體阿霉素蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量蒽環(huán)類藥物推薦最大累積劑量阿霉素（ADM）550mg/m2(放射或合并用藥，<350-400mg/m2)表阿霉素（EPI）900-1000mg/m2(用過ADM,<800mg/m2)柔紅霉素（DNR）600mg/m2去甲氧柔紅霉素（IDA）93mg/m2阿克拉霉素（ACM）2000mg(用過ADM<800mg)米托蒽醌（MIT）160mg/m2(用過ADM等藥物，<120mg/m2)ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.新型蒽環(huán)類藥物--聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素增加阿霉素對腫瘤的靶向作用不經(jīng)過多耐藥蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，可克服B-NHL中MDR表達(dá)造成的耐藥防止阿霉素在體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)過程中過早失活使阿霉素從載體上緩慢釋放改進(jìn)治療方案可以透過血腦屏障、血睪屏障減少阿霉素對正常組織的毒性，特別是對骨髓和心肌的毒性，減少脫發(fā)的發(fā)生脂質(zhì)體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國專家共識（2016）平均粒徑90nm具有被動靶向性—向腫瘤組織富集多美素在腫瘤組織富集多美素在心臟細(xì)胞中濃度很低減少脂質(zhì)體滲漏到正常增強(qiáng)脂質(zhì)體滲漏到腫瘤組織完整血管內(nèi)皮細(xì)胞多美素‘滲漏’血管內(nèi)皮細(xì)胞脂質(zhì)體在血管內(nèi)流動多美素心肌組織濃度較常規(guī)多柔比星降低30-40%特定直徑--提高腫瘤靶向性要達(dá)到腫瘤的靶向，脂質(zhì)體的粒徑必須限制在一定范圍內(nèi)。正常組織上皮細(xì)胞腫瘤部位新生血管孔徑大小2-6nM100nM-2μM立幸?直徑-100nM作用特點(diǎn)保護(hù)正常組織透過腫瘤新生血管，直達(dá)腫瘤細(xì)胞TheM109mousewaseuthanized48hoursafterI.V.injectionofPLD20mg/kg.(A)Notethered

orangecolorofdoxorubicinaccumulatinginthetumorandperitumoralarea(halo)andthedruglevelsmeasuredintumorversusnormalskin.(B)Notethestrongtumorfluorescenceobservedwithultravioletlightconfirmingthepresenceoflargeamountsofdoxorubicin.ClinicalLymphoma&Myeloma,2008(8):21-32具有具有更長的血漿半衰期ClinicalLymphoma&Myeloma,2008(8):21-32聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素與

普通阿霉素的對比臨床研究O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449.無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）無差異總生存時(shí)間（OS）無差異聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素與阿霉素療效相當(dāng)PLD組（254人）：50mg/m2，每4周1次ADM組（255人）：60mg/m2，每3周1次一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌3期臨床，509例患者心臟事件發(fā)生率顯著低于多柔比星心臟事件與累積劑量的關(guān)系O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449.風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=3.16(95%CI:1.58-6.31);P<0.00140%11%阿霉素出現(xiàn)心臟毒性的危險(xiǎn)性比脂質(zhì)體阿霉素高7倍顯著降低脫發(fā)、惡心嘔吐、中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449.其他不良反應(yīng)對比其他不良反應(yīng)顯著降低ClinicalLymphoma&Myeloma,2008(8):21-32脂質(zhì)體阿霉素在淋巴瘤中的應(yīng)用發(fā)病率增高多見于60-70歲患者老年NHL患者可能患有嚴(yán)重的合并癥（如冠心病、糖尿病等），

使治療的選擇更加復(fù)雜惡性淋巴瘤流行病學(xué)年間發(fā)病率1988-1992年2-5/10萬1993-1997年3-6/10萬1997-2012年6.68/10萬NHL的發(fā)病率脂質(zhì)體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國專家共識（2016）HL常用一線治療方案為ABVD，治療效果較好，遠(yuǎn)期生存率也較高，到目前治愈率可達(dá)80%以上NHL治療常用一線方案為CHOP及類CHOP方案B細(xì)胞淋巴瘤CHOP+R10年的總體生存（OS）率可達(dá)68%，部分患者可達(dá)到臨床治愈淋巴瘤的治療--蒽環(huán)類藥物仍廣泛用于臨床

治療時(shí)首要考慮的因素是平衡療效與如何減少其長期治療的毒性，尤以心臟損傷為重?？v隔放療和蒽環(huán)類藥物的化療是發(fā)生心臟疾病的最高危險(xiǎn)因素，患者在初期可能無明顯癥狀，但這種心臟毒性通常在治療結(jié)束5-10年后方表現(xiàn)出來。脂質(zhì)體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國專家共識（2016）NCCN推薦DLBCL患者的一線治療選擇推薦R-CDOP作為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤伴左心功能不全患者的一線治療方案之一方案病例數(shù)中位年齡近期療效遠(yuǎn)期療效文獻(xiàn)資料CDOP+R3069ORR76%CR59%2年EFS：65.5%2年OS：68.5%Leukemia&Lymphoma20062579ORR100%CR52%TTP:26月中位生存期32月AnticancerRes20023374ORR64%(CR49%;)1年OS55%Hematologica2002PLD在初治DLBCL循證文獻(xiàn)ORwas67.5%,withCRin47.5%(95%CI,31.5to63.9).Of19CR,84%hadextranodaldiseaseIntJClinExpMed2015;8(12):22497-22502ClinicalLymphoma,Myeloma&Leukemia,2015(15)3:152-8NCCN推薦MF/SS患者的一線治療選擇推薦聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素、吉西他濱、色瑞替尼和低劑量的普拉曲沙

作為MF/SS患者的一線治療方案之一JClinOncol2012;30:4091-4097.NCCN推薦復(fù)發(fā)/難治HL患者的二線治療選擇推薦GVD方案（吉西他濱、長春瑞賓、聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素）作為復(fù)發(fā)/難治HL患者的二線治療方案之一BritishJournalofhaematology,2013,162,842–862Twenty-fourpatientsweretreatedwithPLDincombinationwithMOPPn=10;GVDn=11,BEACOPPn=2,VELBEn=1foramedianofsixcycles(range3–8cycles).PLDwasgivenaloneafterHDTasanon-curativetreatmentformultiplerelapsesin23patients.Thedosegivenwasafixeddoseat60mgevery21d;dosewasreducedto40mgincaseofanytoxicityovergrade3MVDP方案治療難治復(fù)發(fā)HL有效而安全脂質(zhì)體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國專家共識（2016）MVDP方案治療復(fù)發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤臨床研究中國人民解放軍總醫(yī)院301醫(yī)院楊清明等改良MOPP方案，脂質(zhì)體阿霉素替代甲基芐肼，共入組36例患者既往接受過平均12周期的化療，并伴有多臟器受累結(jié)果顯示，總有效率為66.7%，其中7例獲得CR（19.4%），17例獲得PR（47.2%），中位隨訪時(shí)間為9.6個(gè)月（1.8～21.4個(gè)月），中位PFS為10個(gè)月主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，可能與患者均為復(fù)發(fā)難治，多臟器受累，既往多次化療，部分行骨髓自體移植及放療，影響造血相關(guān)脂質(zhì)體阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松（CDOP）±利妥昔單抗治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤臨床研究高玉環(huán)1

宋玉琴2

薛宏偉3

金潔4

侯明5

邵宗鴻6朱軍2

1河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院血液內(nèi)科2北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴腫瘤內(nèi)科3青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院黃島院區(qū)腫瘤綜合治療科4浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院血液科5山東大學(xué)齊魯醫(yī)院血液科6天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院血液腫瘤科脂質(zhì)體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國專家共識（2016）方案ORRCR/CRu%%R-CDOP（n=60）91.7%94.9%(老年患者)75.0%74.4%(老年患者)CDOP（n=25）72.0%68.8%(老年患者)56.0%50.0%(老年患者)總計(jì)（n=85）85.9%87.3%(老年患者)69.4%67.3%(老年患者)脂質(zhì)體阿霉素有效治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤計(jì)劃入組300例，已入組171例，老年患者（≥60歲）63.8%，患心血管

疾病74.5%，多數(shù)難以耐受標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案老年患者的療效并未受年齡影響，與標(biāo)準(zhǔn)CHOP±R方案療效相當(dāng)本研究結(jié)果與國外類似臨床研究結(jié)果相似脂質(zhì)體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國專家共識（2016）骨髓抑制：3-4級發(fā)生率43.6%，但僅4.1%的化療周期治療延遲輸注反應(yīng)4例，口腔黏膜炎3例，但均未影響后續(xù)治療通過LVEF和心電圖檢測心臟毒性，未發(fā)現(xiàn)明顯心臟功能受損未出現(xiàn)手足綜合征，可能與多美素劑量較低以及糖皮質(zhì)激素的使用有關(guān)無治療相關(guān)死亡事件脂質(zhì)體阿霉素不良反應(yīng)明顯降低脂質(zhì)體阿霉素替代標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案中的傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物治療初治DLBCL的療效顯著，不良反應(yīng)明顯降低脂質(zhì)體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國專家共識（2016）MVDP方案治療難治復(fù)發(fā)HL有效而安全脂質(zhì)體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國專家共識（2016）MVDP方案治療復(fù)發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤臨床研究中國人民解放軍總醫(yī)院301醫(yī)院楊清明等改良MOPP方案，脂質(zhì)體阿霉素替代甲基芐肼，共入組36例患者既往接受過平均12周期的化療，并伴有多臟器受累結(jié)果顯示，總有效率為66.7%，其中7例獲得CR（19.4%），17例獲得PR（47.2%），中位隨訪時(shí)間為9.6個(gè)月（1.8～21.4個(gè)月），中位PFS為10個(gè)月主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，可能與患者均為復(fù)發(fā)難治，多臟器受累，既往多次化療，部分行骨髓自體移植及放療，影響造血相關(guān)DEP是一種有效的用于難治性HLH的挽救治療方案，可能成為誘導(dǎo)治療向病因治療過渡的橋梁Blood;Volume126(19):2186-2192;November5,2015.DEP方案治療難治復(fù)發(fā)HLH的挽救方案臨床研究北京友誼醫(yī)院王昭等人DEP方案(脂質(zhì)體阿霉素+依托泊苷+甲強(qiáng)龍)，該研究入組病人63例，其中29例為淋巴瘤相關(guān)噬血細(xì)胞綜合癥（HLH）總反應(yīng)率為76.2%（淋巴瘤相關(guān)HLH總反應(yīng)率為75.7%），完全緩解率為27%，部分緩解率49.2%，中位生存期為28周目前還沒有關(guān)于脂質(zhì)體阿霉素最佳劑量的臨床研究，特別是在聯(lián)合化療方案中因?yàn)橹|(zhì)體阿霉素與傳統(tǒng)阿霉素體內(nèi)分布與代謝發(fā)生根本性改變，二者沒有標(biāo)準(zhǔn)換算關(guān)系，導(dǎo)致不能根據(jù)傳統(tǒng)阿霉素的用量換算脂質(zhì)體阿霉素的用量為了探索脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合治療的最佳劑量，郭曄、曹軍寧等設(shè)計(jì)了劑量爬坡試驗(yàn)。目前已經(jīng)完成Ⅰ期研究，正在進(jìn)行Ⅱ期研究聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素的使用劑量脂質(zhì)體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國專家共識（2016）聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素劑量爬坡試驗(yàn)結(jié)果30mg/m235mg/m240mg/m245mg/m2脂質(zhì)體阿霉素劑量組病例數(shù)21例n=3例0例DLTn=3例0例DLTn=3例0例DLTn=3例2例DLTn=3例1例DLTN=60例DLT常見不良反應(yīng)：

中性粒細(xì)胞下降（19例，90.4%）

口腔粘膜炎（8例，38.1%）

皮疹（2例，9.5%）

輸液相關(guān)反應(yīng)（3例，14.3%）

血紅蛋白下降（4例，19.0%）3度口腔黏膜炎肺炎伴4度粒缺在CDOP方案中，多美素最大耐受劑量是40mg/m2脂質(zhì)體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國專家共識（2016）脂質(zhì)體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國專家共識（2016）推薦聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素適用人群脂質(zhì)體阿霉素替代傳統(tǒng)化療方案中的阿霉素：體力狀態(tài)評分較差患者（ECOG≥2）器官功能低下，紐約心臟協(xié)會（NYHA）評分認(rèn)定

II級以下（尤其伴有左心室功能不全的患者或具有心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)高危因素）的患者≥60歲的老年患者要注意遠(yuǎn)期毒性反應(yīng)及需要保護(hù)心臟功能的兒童青少年患者評估可以獲得長期生存，需注意遠(yuǎn)期心臟毒性對未來生活影響的患者伴有髓外腫塊

的患者根據(jù)患者意愿，特別要求保留頭發(fā)的患者淋巴瘤治療方案1)非霍奇金淋巴瘤R±CHOP方案：Q3W脂質(zhì)體阿霉素：30-40mg/m2，＞1h，IVd1環(huán)磷酰胺：750g/m2，IVd1長春新堿：1.4mg/m2（最高2mg/m2），IVd1潑尼松：100mg/d，po，d1-5±利妥昔單抗：375mg/m2，IVd0聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素的臨床應(yīng)用脂質(zhì)體阿霉素