第二章 藥物代謝動力學課件

第二章藥物代謝動力學------機體對藥物的作用第二章藥物代謝動力學

主要研究藥物在體內的吸收、分布、代謝及排泄過程的動態(tài)變化及體內藥物濃度隨時間變化的規(guī)律(運用數(shù)學原理和方法研究藥物在體內的量變)。第二章藥物代謝動力學第二章藥物代謝動力學第一節(jié)藥物的體內過程一、藥物分子的跨膜轉運二、藥物的吸收及給藥途徑三、藥物的分布及藥物與血漿蛋白結合四、藥物的代謝五、藥物的消除第二節(jié)藥物的速率過程一、藥動學基本原理二、藥動學參數(shù)及其基本計算方法第二章藥物代謝動力學第二章藥物代謝動力學

藥物要產(chǎn)生特有的效應，必須在作用部位達到適當濃度。要達到適當濃度，與藥物劑量及藥動學有密切相關，它對藥物的起效時間、效應強度、持續(xù)時間有很大影響。

本章主要掌握藥物吸收、分布、代謝和排泄的基本規(guī)律，熟悉常用藥動學參數(shù)的意義。第二章藥物代謝動力學

第一節(jié)藥物的體內過程一、藥物的跨膜轉運及藥物轉運體

藥物的體內過程（ADME），必須跨越多層生物膜，進行多次轉運。轉運：藥物吸收、分布、消除的過程。第二章藥物代謝動力學第二章藥物代謝動力學（一）藥物的轉運方式生物膜是由蛋白質和液態(tài)的脂質雙分子層（主要是磷脂）所組成。由于生物膜的脂質性的特點，故只有脂溶性大、極性小的藥物較易通過。第二章藥物代謝動力學第二章藥物代謝動力學1、被動轉運(下山轉運或順流轉運)：是指藥物借助細胞膜兩側存在的藥物濃度梯度或電位差，以電化學勢能差為驅動力，從高濃度側向低濃度側擴散。分類：簡單擴散和易化擴散兩種。

藥物的跨膜轉運方式，按其性質不同可分為三大類：第二章藥物代謝動力學（1）簡單擴散①脂溶擴散（lipiddiffusion）：即藥物通過溶于脂質膜而被動擴散。絕大多數(shù)藥物是通過該方式轉運，是藥物轉運最常見、最重要的形式。②水溶擴散（aqueousdiffusion）也稱膜孔擴散、濾過擴散或限制擴散：指分子量小、分子直徑小于膜孔的水溶性物質如尿素、水、乙醇等，借助膜兩側的流體靜壓和滲透壓差被水攜帶到低壓一側的過程。第二章藥物代謝動力學①不消耗能量；②不需要載體；③無飽和現(xiàn)象；④無競爭性抑制現(xiàn)象。簡單擴散的特點：第二章藥物代謝動力學②藥物的脂溶性：藥物的脂溶性用油／水分配系數(shù)表示，分配系數(shù)越大，藥物擴散就越快。注：油/水分配系數(shù)是指藥物在有機溶媒中的溶解度/藥物在水中的溶解度。

影響因素：①膜兩側濃度差：藥物在脂質膜的一側濃度越高，擴散速度越快，當膜兩側濃度相同時，擴散即停止。

第二章藥物代謝動力學③藥物的解離度

：非解離型藥物因其脂溶性大，能溶入脂質膜中，才易于通過生物膜。而解離型一般較難通過，被限制在膜的一側，稱其為離子障（iontrapping）現(xiàn)象。④藥物所在環(huán)境的pH。決定藥物的解離度。第二章藥物代謝動力學pH對弱酸或弱堿類藥物的影響，可用數(shù)學公式進行定量計算。

對弱酸性藥物：10pH-pKa=[解離型]/[非解離型]①10pH-pKa=[A-]/[HA]對弱堿性藥物：10pKa-pH=[解離型藥]/[非解離型]②10pKa-pH=[BH+]/[B]第二章藥物代謝動力學歸納：弱酸性藥物在酸性環(huán)境中，解離少，吸收多，排泄少；而在堿性環(huán)境中，解離多，吸收少，排泄多。當藥物pKa不變時，改變溶液的pH，可明顯影響藥物的解離度，從而影響藥物的跨膜轉運。

第二章藥物代謝動力學歸納為：“酸酸少易，酸堿多難”。解釋為：“酸酸少易”-弱酸性藥物在酸性體液中解離少，容易透過細胞膜；“酸堿多難”-弱酸性藥物在堿性體液中解離多，則很難透過細胞膜。例如，臨床上口服苯巴比妥等弱酸性藥物中毒時，用碳酸氫鈉洗胃，就是因為碳酸氫鈉堿化中毒藥物的吸收環(huán)境，使苯巴比妥的解離型增多，減少其吸收而解毒。第二章藥物代謝動力學（2）易化擴散（facilitateddiffusion）易化擴散指順濃度差的載體轉運，故又稱載體轉運。一些親水性物質（葡萄糖、氨基酸等）和帶電荷的離子（K+、Na+、Ca2+等）不能透過細胞膜上的脂質雙分子層，必須借助膜上的一種特殊的蛋白質作為載體進行轉運，其轉運的速度比脂溶擴散要快。包括載體介導的易化擴散和通道介導的易化擴散。第二章藥物代謝動力學①載體介導的易化擴散:

在膜高濃度側載體選擇性的與某物結合，引起構象發(fā)生變化，載體移向細胞膜低濃度一側，與結合物分離。特點：高度結構特異性(specificity)飽和現(xiàn)象(saturation)競爭性抑制(competition)順濃度梯度，不需額外供能第二章藥物代謝動力學第二章藥物代謝動力學通道介導的易化擴散:

離子順濃度梯度差移動。通道：與離子擴散有關的膜蛋白質，通道可瞬間激活與失活，跨膜電流

(transmembranecurrent)：當通道開放引起帶電離子跨膜移動形成的電流

②經(jīng)通道介導的易化擴散

(facilitateddiffusionviachannel)第二章藥物代謝動力學

經(jīng)通道易化擴散的特點:

①速度極快;(可達每秒106~108個離子)

②具有明顯的離子選擇性;③門控(gating)特性:通道“閘門(gate)”

可受某些因素的調控而開閉。第二章藥物代謝動力學

門控通道的種類:

A.電壓門控通道——受膜兩側電位差變化來控制開閉的通道。

B.化學門控通道——受膜兩側某些化學分子濃度變化來控制開閉的通道。也稱配體門控通道。

C.機械門控通道——受膜兩側的機械力學因素變化來控制開閉的通道。第二章藥物代謝動力學電壓門控通道第二章藥物代謝動力學化學門控通道（配體門控通道）第二章藥物代謝動力學機械門控通道第二章藥物代謝動力學2、主動轉運（activetransport）：

藥物從低濃度一側跨膜向高濃度一側的轉運，又稱逆流轉運、上山運動。

主動轉運的特點：

（1）藥物逆濃度差轉運（2）耗能（3）需要載體（4）有飽和現(xiàn)象及競爭性抑制第二章藥物代謝動力學

主動轉運方式影響藥物的排泄較大，與藥物的吸收關系不大。如丙磺舒和青霉素在腎小管的主動排泌等都屬于這種轉運類型。由于兩者在腎小管經(jīng)同一分泌型轉運體轉運，當兩者合用時，前者競爭抑制后者在腎小管的分泌，從而使青霉素的消除減慢，血中濃度升高，因此增強了青霉素的療效。第二章藥物代謝動力學主動轉運的分類：（1）原發(fā)性主動轉運（primaryactivetransport）：又稱一次性主動轉運。即直接利用ATP分解成ADP釋放出的游離自由能來轉運物質的方式。特點是：①轉運體為非對稱性，并具有與ATP結合的專屬性結構區(qū)域；②將酶反應（ATP分解為ADP+Pi）與離子轉運相結合，通過轉運體構象改變來單向轉運離子。第二章藥物代謝動力學如Na+-K+-ATPase，也稱鈉鉀泵（sodiumpump）：是存在于細胞膜（小腸上皮細胞和腎小管上皮細胞基底側膜）上的一種具有ATP酶活性的特殊蛋白質，可被細胞膜內的Na+增加或細胞外K+的增加所激活，分解ATP釋放能量，進行Na+、K+逆濃度和電位梯度的轉運。ATP：Na+：K+＝1：3：2第二章藥物代謝動力學當細胞內[Na+]升高或細胞外[K+]升高時,鈉泵被激活。分解ATP供能，將Na+泵出細胞,同時將K+泵入細胞.第二章藥物代謝動力學（2）繼發(fā)性主動轉運（secondaryactivetransport）：又稱二次性主動轉運。即不直接利用分解ATP產(chǎn)生的能量，而是與原發(fā)性主動轉運中的轉運離子相耦合，間接利用細胞內代謝產(chǎn)生的能量來進行轉運。這種轉運使物質跨膜轉運的最普遍方式。作為驅動力的離子和被轉運物質按同一方向轉運者稱為協(xié)同轉運；按相反方向轉運者稱為交換轉運或逆轉運、對向轉運。如Na+-H+交換泵。第二章藥物代謝動力學第二章藥物代謝動力學

極少數(shù)藥物還可通過膜的運動促使大分子物質轉運。膜動轉運包括：胞飲：通過生物膜的內陷形成小胞吞噬而進入細胞內的胞飲。胞吐：某些藥物通過胞裂外排或出胞，從細胞內轉運到胞外，即胞吐。3、膜動轉運第二章藥物代謝動力學第二章藥物代謝動力學第二章藥物代謝動力學受體介導入胞則是通過被轉運物質與膜受體特異結合，二者一同凹入細胞內，再分離，細胞膜與受體均可以重復使用。通過這種方式入胞的物質很多，包括胰島素及一些多肽類激素、內皮生長因子、神經(jīng)生長因子、低密度脂蛋白顆粒、結合了鐵離子的運鐵蛋白、結合了維生素的運輸?shù)鞍踪|、抗體及一些細菌等。它與一般的入胞比較，速度快，特異性高。第二章藥物代謝動力學第二章藥物代謝動力學（二）藥物轉運體藥物轉運體（transporter）是跨膜轉運蛋白，是藥物載體的一種。轉運體可分為：攝取性轉運體（uptaketransporter）：是促進藥物向細胞內轉運，促進吸收的，如小腸的寡肽轉運體1，促進寡肽的吸收。外排性轉運體（effluxtransportor）：是將藥物從細胞內排出，限制藥物的吸收，其功能類似排出泵，如P-糖蛋白。第二章藥物代謝動力學藥物的吸收：藥物自給藥部位進入血液循環(huán)的過程。靜脈注射和靜脈滴注直接進入血液，沒有吸收過程。吸收速率和程度受藥物的理化性質、劑型、吸收部位的血流量、給藥途徑等因素影響。二、藥物的吸收及給藥途徑第二章藥物代謝動力學影響藥物吸收的因素：藥物的理化性質：（1）脂溶性：脂溶性藥物可溶于生物膜的類脂中而擴散，故較易被吸收。（2）解離度：解離度大不易被吸收。（3）分子量：分子量大的水溶性藥物不易被吸收，分子量小的水溶性藥物可以自由生物膜的膜孔擴散而被吸收。分子量大，盡管是脂溶性藥物，吸收也受限。第二章藥物代謝動力學2.給藥途徑：不同的給藥途徑，藥物吸收的速率的一般規(guī)律為：氣霧吸入>腹腔注射>舌下給藥>肌內注射>皮下注射>口服給藥>直腸給藥>皮膚給藥。根據(jù)給藥方法和吸收部位的不同，可將吸收途徑分為：消化道內吸收和消化道外吸收。第二章藥物代謝動力學（1）消化道內吸收影響藥物經(jīng)胃腸道吸收的因素：藥物方面：a.藥物的理化性質：一般認為：藥物脂溶性越高，越易被吸收；小分子水溶性藥物易吸收，水和脂肪均不溶的藥物，則難吸收。解離度高的藥物口服很難吸收。1）口服給藥（peros，po）：是最常用、最安全的給藥途徑，吸收部位為胃腸道。第二章藥物代謝動力學b.藥物劑型：如水劑、注射劑就較油劑、混懸劑、固體劑、緩釋制劑、控釋制劑吸收的快。c.藥物制劑：即使劑量、劑型相同的同一藥物，因制劑工藝的不同，也會對藥物作用產(chǎn)生明顯影響。如膠囊劑由于在制劑中很少壓制，崩解和溶出的問題比片劑小，因此吸收較好；加上膠囊劑不僅外形美觀，還可掩蓋苦、臭味，保持藥物的穩(wěn)定性不受光、熱、潮氣和空氣的影響。

第二章藥物代謝動力學B.機體方面：①胃腸內pH：胃內pH為1.0-3.0；腸內pH為4.8-8.2。②胃排空速度和腸蠕動：胃排空慢，藥停留時間長，弱酸性藥物吸收會增加。因大多數(shù)藥物在小腸吸收，故排空快有利于藥物在小腸的吸收。腸蠕動增加能促進固體制劑的崩解與溶解，使溶解的藥物與腸粘膜接觸，使藥物吸收增加。③胃腸內容物：胃腸中食物可使藥物吸收減少，這與食物的稀釋、吸附藥物或延緩胃排空有關。第二章藥物代謝動力學④首過消除（首過效應）：指某些藥物口服后首次通過腸壁或肝臟時被其中的酶代謝，使進入體循環(huán)的有效藥量減少的現(xiàn)象。首關消除明顯的藥物一般不宜口服給藥（如硝酸甘油、利多卡因等）；但首關消除也有飽和性，若劑量加大，雖有首關消除存在，仍可使血中藥物濃度明顯升高。前提是藥物的治療指數(shù)高，否則，增加劑量常導致毒性反應發(fā)生。

第二章藥物代謝動力學⑤藥物轉運體：胃腸道存在很多影響藥物吸收的轉運體。攝取性轉運體促進藥物吸收，而外排性轉運體減少藥物的吸收。第二章藥物代謝動力學2）舌下給藥（sublingual）

舌下給藥的優(yōu)點是舌下血流豐富，吸收較快。此外，藥物由舌下靜脈，不經(jīng)肝臟而直接進入體循環(huán)，避免首過效應，因此破壞較少，作用較快。適合經(jīng)胃腸道吸收時易被破壞或有明顯首過消除的藥物。如硝酸甘油、異丙腎上腺素。但舌下吸收面積小，吸收量有限，故不能成為常規(guī)的給藥途徑。第二章藥物代謝動力學3）直腸給藥（perrectum）直腸給藥的優(yōu)點在于：①防止藥物對上消化道的刺激性；②部分藥物可避開肝臟的首過效應，從而提高藥物的生物利用度。藥物經(jīng)肛管靜脈和直腸下靜脈吸收后進入下腔靜脈，可避開首過效應，但如果栓劑插入過深，藥物吸收后進入直腸上靜脈，則可經(jīng)門靜脈入肝而不能避開首過效應。第二章藥物代謝動力學直腸下靜脈直腸上靜脈肛管靜脈直腸靜脈叢腸系膜上靜脈腸系膜下靜脈髂總靜脈髂外靜脈第二章藥物代謝動力學1）經(jīng)皮膚粘膜吸收完整的皮膚吸收能力很差，僅脂溶性極強的有機溶劑和有機磷酸酯類。皮膚單薄部位（耳后、胸前區(qū)、臂內側等）或有炎癥病理改變的皮膚，經(jīng)皮吸收增加。藥物加入促皮吸收劑如氮酮等制成貼皮劑或軟膏，經(jīng)皮給藥后都可達到局部或全身療效。如硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油緩釋貼皮劑。

（2）消化道外吸收第二章藥物代謝動力學2）從注射部位吸收皮下或肌肉注射，藥液沿結締組織或肌纖維擴散，穿過毛細血管壁進入血液循環(huán)，其吸收速度與局部血液流量和藥物制劑有關。由于肌肉組織血管豐富、血液供應充足，故肌肉注射較皮下注射吸收快。休克時周圍循環(huán)衰竭，皮下或肌肉注射吸收速度減慢，需靜脈給藥方能即刻顯效。靜脈注射時無吸收過程。第二章藥物代謝動力學特點是：吸收迅速、完全。適用于在胃腸道易被破壞或不易吸收的藥物（青霉素G、慶大霉素）；也適用于肝中首過消除明顯的藥物（硝酸甘油）。

但有些藥物注射后因為注射部位發(fā)生理化性質改變，導致吸收障礙和注射部位的不適或疼痛，吸收反而比口服的差(去甲腎上腺素、地西泮、地高辛、苯妥英鈉）。第二章藥物代謝動力學3）從鼻粘膜、支氣管或肺泡吸收

小分子脂溶性、揮發(fā)性的藥物或氣體經(jīng)呼吸道或直接由肺泡表面吸收，產(chǎn)生全身作用的給藥方式，如吸入麻醉藥（乙醚）、異丙腎上腺素氣霧劑可治療支氣管哮喘等。鼻粘膜極薄，粘膜內毛細血管豐富，藥物吸收后直接進入體循環(huán)，可避免首關效應和藥物在胃腸道的降解。第二章藥物代謝動力學吸入給藥時要注意藥物的粒徑大小粒徑在10μm以上主要接觸上呼吸道；2-10μm可達細支氣管；小于2μm可進入肺泡；粒徑過小，如果小于0.5μm，吸入后可隨呼氣被排出。第二章藥物代謝動力學3.制劑因素：藥物的劑型對藥物的吸收有很大影響。劑型不同，給藥部位和吸收途徑會有很大差異，直接影響藥物的生物利用度?？诜o藥時，溶液劑較片劑或膠囊劑等固體制劑吸收快，因為后者需有崩解和溶解的過程。皮下或肌肉注射時，水溶夜吸收迅速，混懸濟或油脂劑由于在注射部位的滯留而吸收較慢，作用時間久。第二章藥物代謝動力學各種劑型中的藥物吸收和生物利用度取決于劑型釋放藥物的速度與數(shù)量。一般認為，口服劑型生物利用度高低的順序依次為溶液劑﹥混懸劑﹥顆粒劑﹥膠囊劑﹥片劑﹥包衣片。第二章藥物代謝動力學三、藥物的分布及藥物與血漿蛋白結合藥物的分布：指吸收入血液的藥物通過各種生理屏障被轉運至組織器官的過程。

藥物作用快慢和強弱取決藥物分布進入靶器官的速度和濃度，消除的快慢取決藥物分布進入代謝和排泄器官（肝臟、腎臟）的速度。第二章藥物代謝動力學（一）與血漿蛋白結合率

特點：①差異性。②暫時失活和暫時貯存血液中。③可逆性。④飽和性及競爭性。影響藥物分布的因素：

藥物+蛋白質復合物無活性、貯存型、難進入組織第二章藥物代謝動力學與藥物結合的血漿蛋白主要有三種①白蛋白：主要與血漿中弱酸性藥物結合；②α1-酸性糖蛋白：主要與血漿中弱堿性藥物結合；③脂蛋白：主要與血漿中脂溶性較強的藥物（如脂溶性維生素等）結合。此外，β和γ球蛋白：主要與內源性生物活性物質結合。第二章藥物代謝動力學

1.藥物與血漿蛋白結合的飽和性：當藥物結合達到飽和后，繼續(xù)增加藥量，游離型藥物濃度增加，出現(xiàn)藥物作用增強，甚至中毒；2.藥物與血漿蛋白結合的競爭性抑制現(xiàn)象：同時使用兩種以上的藥物時，相互競爭與血漿蛋白結合，使其中某些藥物游離型增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應增強。如同時口服抗凝藥雙香豆素及解熱鎮(zhèn)痛藥保泰松時，前者可被后者置換。藥物與血漿蛋白結合的臨床意義：第二章藥物代謝動力學疾病對藥物與血漿蛋白結合的影響：

當血液中血漿蛋白過少，如慢性腎炎、肝硬化、尿毒癥時，使可與藥物結合的血漿蛋白含量下降，也容易發(fā)生由于游離型藥物增多而中毒。研究此規(guī)律，預測藥物作用、毒性及藥物間相互作用，對調整劑量、合理用藥意義重大。第二章藥物代謝動力學（二）細胞膜屏障1.血-腦屏障（BBB）：血液與腦組織間的一種特殊屏障。由毛細血管的內皮、基膜和星形膠質細胞的血管周足等構成，其中內皮細胞是主要結構，內皮細胞可高表達外排性轉運體P-糖蛋白，P-gp的外排作用是某些高脂溶性藥物（如環(huán)孢素、長春新堿、多柔比星等）不能進入血腦屏障的原因。除了P-gp外，還有其他的轉運體，如堿性肽轉運體等。第二章藥物代謝動力學

血腦屏障能限制物質在血液和腦組織之間的自由交換，對于保持腦組織周圍化學環(huán)境的穩(wěn)定和防止血液中有害物質侵入腦內具有重要意義。分子大、極性高的藥物不能通過。腦膜炎癥時，血-腦屏障通透性增加，與血漿蛋白結合較少的磺胺嘧啶（SD）能進入腦脊液，用以治療化膿性腦脊髓膜炎。第二章藥物代謝動力學室管膜細胞小膠質細胞神經(jīng)元膠質界膜有髓神經(jīng)纖維星形膠質細胞毛細血管有髓神經(jīng)纖維內皮細胞少突膠質細胞圖21中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質細胞模式圖第二章藥物代謝動力學腦組織毛細血管壁的結構第二章藥物代謝動力學2.胎盤屏障：胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。幾乎所有藥物都能穿過胎盤屏障進入胎兒，只是程度和快慢不同。絨毛毛細血管壁、絨毛間質及絨毛表面的細胞層第二章藥物代謝動力學3.血眼屏障（bloodeyebarrier）：是血液與視網(wǎng)膜、血液與房水、血液與玻璃體屏障的總稱。脂溶性藥物及分子量小于100的水溶性藥物易于通過。由于有血眼屏障，全身給藥時藥物很難在眼中達到有效濃度，因此需要采用滴眼或結膜下注射、球后注射及結膜囊給藥的方式。第二章藥物代謝動力學（三）體液的pH和藥物的解離度生理情況下，細胞內液pH為7.0，細胞外液pH為7.4，由于弱酸性藥物在弱堿性環(huán)境下解離型多，故一般弱堿性藥物在細胞內濃度較高，弱酸性藥物在細胞外液濃度較高。利用這一原理對藥物中毒進行解毒?？诜妓釟溻c可堿化血漿和尿液，既可促進巴比妥類酸性藥物由腦組織向血漿轉運，也可使腎小管的重吸收減少，加速藥物隨尿液排出，這是搶救巴比妥類藥物中毒的措施之一。第二章藥物代謝動力學（四）組織器官的血流量與膜的通透性

吸收的藥物通過循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官（肝、腎、腦、肺）分布，然后向血流量小的組織（皮膚、肌肉、脂肪）轉移的現(xiàn)象，稱為再分布。如靜脈注射高脂溶性的麻醉藥硫噴妥鈉首先大量進入血流量大的腦組織而發(fā)揮麻醉作用，而后再向血流量少的脂肪組織轉移，使患者迅速蘇醒。藥物通過膜表面積大的器官遠比通過膜表面積小的器官要快。第二章藥物代謝動力學（五）藥物與組織的親和力某些藥物對特殊組織有較高的親和力，如碘主要集中在甲狀腺，甲狀腺中碘的濃度超過其他組織的1萬倍左右。鈣主要沉積在骨骼中，汞，砷，銻等重金屬在肝腎中分布較多。氯喹在肝內的濃度比在血漿中高700多倍，故常選用氯喹治療阿米巴性肝膿腫。第二章藥物代謝動力學（六）藥物轉運體藥物轉運體可影響藥物分布。特別是在藥物相互作用時，可使藥物的分布發(fā)生明顯變化而導致臨床危象。如抗心律失常藥物奎尼丁與止瀉藥洛哌丁胺均為P-gp的底物。洛哌丁胺作用于腸道阿片受體起止瀉作用，由于中樞P-gp的外排作用，洛哌丁胺不能進入中樞。但當與奎尼丁合用時，由于奎尼丁抑制了中樞的P-gp，使本不能進入中樞的洛哌丁胺進入中樞，并作用于中樞的阿片受體，而產(chǎn)生嚴重的呼吸抑制作用。第二章藥物代謝動力學藥物的代謝：是指藥物在體內發(fā)生化學結構的改變。四、藥物的代謝（生物轉化）藥物代謝的場所：主要是肝臟，其次是小腸、腎、肺及腦組織等。第二章藥物代謝動力學（一）藥物代謝的方式與步驟

第一步：

藥物氧化、還原、水解代謝產(chǎn)物第二步：藥物或代謝物結合（葡萄糖醛酸）結合產(chǎn)物（活性消失或降低、水溶性增加易于排出）第二章藥物代謝動力學（二）藥物轉化的酶系統(tǒng)1、專一性酶：專一性強，主要催化水溶性較大的藥物。如AchE、MAO。2、肝藥酶（非專一性酶）是混合功能氧化酶系統(tǒng)。主要存在于肝細胞內質網(wǎng)上，可促進多種脂溶性藥物的轉化，其中CYP450酶系統(tǒng)是促進藥物轉化的主要酶系統(tǒng)。第二章藥物代謝動力學特點：●①選擇性低。能同時催化數(shù)百種脂溶性藥物的轉化。●②變異性大。易受遺傳、年齡、疾病等多種內在因素的影響，有明顯的個體差異。●③易受藥物等外界因素的影響而出現(xiàn)增強或減弱現(xiàn)象。第二章藥物代謝動力學1.遺傳因素：大量的研究表明，遺傳因素決定了某些肝藥酶的種類、含量和活性，從而影響了藥物代謝的種類和速率，是造成個體差異的關鍵因素。大約1500人中有1人血中假性膽堿酯酶活性低，此酶能滅活琥珀膽堿(肌肉松弛劑)，雖然該酶缺乏不常見，但所引起的后果很嚴重。若琥珀膽堿不能有效地滅活，會導致肌肉麻痹甚至累及呼吸肌，這時就可能需要人工呼吸。（三）代謝的影響因素第二章藥物代謝動力學

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶或簡稱G6PD，正常情況下存在于紅細胞中保護細胞免受毒物影響。大約10%的男性黑人和少量女性黑人G6PD缺乏，治療瘧疾的藥物，如氯喹(chloroquine)、撲瘧喹啉(pamaquine)、伯氨喹啉(primaquine)及阿司匹林、丙磺舒(probencid)和維生素K可以破壞G6PD缺乏患者的血細胞，引起溶血性貧血。第二章藥物代謝動力學2.環(huán)境因素環(huán)境中存在的許多化學物質可以使肝藥酶活性增強或減弱，改變代謝速度，進而影響藥物作用的強度與持續(xù)時間。

（1）酶的誘導（enzymeinduction）：某些化學物質能提高肝藥酶的活性，從而提高代謝的速率，此現(xiàn)象稱酶的誘導。酶的誘導劑（enzymeinducer）：具有肝藥酶誘導作用的化學物質稱酶的誘導劑。第二章藥物代謝動力學常見的酶誘導劑有巴比妥類、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、水合氯醛等。這些藥物的共同特點是親脂、易與CYP結合并有較長的半衰期。酶的誘導劑能促進自身代謝，連續(xù)用藥可因自身誘導而使藥效降低。第二章藥物代謝動力學酶的誘導作用可產(chǎn)生兩種臨床后果①使治療效果減弱：由于藥酶誘導后代謝加快、加強，導致血漿藥物濃度降低，從而治療效果減弱。如苯巴比妥是典型的酶誘導劑，它能加速華法林的代謝，使其抗凝效果降低。②使治療效果增強：甚至產(chǎn)生毒性反應，這主要是指那些在體內活化或產(chǎn)生毒性代謝物的藥物。如乙醇是肝CYP2E1的酶誘導劑，長期飲酒使對乙酰氨基酚轉化的高度反應性毒性代謝物增多，因而誘發(fā)了肝毒性。第二章藥物代謝動力學（2）酶的抑制（enzymeinhibition）：指某些化學物質能抑制肝藥酶的活性，使其代謝藥物的速率減慢。在體內滅活的藥物經(jīng)酶抑制劑作用后，代謝減慢，作用增強，作用時間延長。具有臨床意義的酶抑制劑有：氯霉素、對氨基水楊酸、異煙肼、西咪替丁、保泰松等。第二章藥物代謝動力學酶的抑制作用可產(chǎn)生兩種臨床后果①使治療效果減弱：主要是指那些在體內活化的藥物。因酶被抑制，藥物的活性代謝物生成減少，藥物作用減弱。如可待因可被CYP2D6代謝為嗎啡，當與CYP2D6抑制劑合用時，因嗎啡生成量減少從而降低了可待因的鎮(zhèn)痛作用。②使治療效果增強：對于在體內滅活的藥物經(jīng)酶抑制作用后，代謝減慢，作用增強，甚至導致毒性反應。如酮康唑是CYP3A4的抑制劑，當與特非那定合用時，導致特非那定代謝明顯減慢，血藥濃度明顯增加，可誘發(fā)致命性的心律失常。第二章藥物代謝動力學（1）年齡：肝藥酶的活性與含量在新生兒期較低，藥物的代謝較慢，半衰期延長，穩(wěn)態(tài)血藥濃度升高，出生數(shù)周后，藥物的轉化速率逐漸增快，至兒童期代謝最快，且高于成人。至老年，肝重量減少，肝血流量降低，肝藥酶活力減低，藥物代謝再度減慢。3.生理因素與營養(yǎng)狀態(tài)第二章藥物代謝動力學（2）性別：酒精在女性代謝較男性慢（女性更易發(fā)生中毒反應）；女性對特非那定（terfenadine，抗組胺藥）的心臟毒性更敏感；

激素作用：雌、孕激素抑制藥物代謝，女性對藥物的清除能力多比男性弱，如女性利眠寧T1/2為男性的2倍。第二章藥物代謝動力學特別注意婦女“三期”時的用藥：①

月經(jīng)期：不宜服用劇瀉藥和抗凝藥，以免盆腔充血，月經(jīng)增多。②

妊娠期：應嚴格禁用已知有致畸的藥(酒精、華法林、苯妥英鈉、性激素等)及易引起流產(chǎn)、早產(chǎn)等的藥物。③哺乳期：第二章藥物代謝動力學（3）晝夜節(jié)律：夜間的肝藥酶活性較高，使藥物的代謝加快；而晝間肝藥酶活性較低，使藥物的代謝減慢。故在一天之內的不同時間給予藥物，可使血藥濃度水平有一定差異，導致藥物療效不同。第二章藥物代謝動力學（4）食物：具有肝藥酶抑制作用主要有有西柚汁、葡萄汁、橙汁、果汁等飲料，這些飲品若與他汀類降脂藥物同時服用，可使后者血藥峰濃度增加，作用增強。所以，服用該類藥物的人群，應盡量避免飲用此類飲品。

對肝藥酶有誘導作用的食物有含咖啡因的飲料、綠茶、紅茶以及芽甘藍、卷心菜和花椰菜等。這些飲品和食物往往會增強藥物的代謝，使藥效降低。第二章藥物代謝動力學有資料證明，西柚汁可能與多種藥物發(fā)生相互作用，從而誘發(fā)不良反應。已先后發(fā)現(xiàn)有近40種藥物在不同程度上受西柚汁的影響，其中包括心血管藥(如非洛地平、硝苯地平和西伐斯汀)、胃藥(如特非那定、西沙比利)、催眠藥(如安定)、抗精神病藥物(如氯米帕明)、免疫抑制劑(常用于器官移植，如環(huán)孢霉素)、抗艾滋病藥物(如沙奎那韋)和抗寄生蟲藥(如青蒿素)等。第二章藥物代謝動力學4.病理因素：肝臟疾病對藥物代謝的影響較大且較為復雜，一方面肝細胞的損害降低了肝藥酶的含量與活性，造成器官對藥物代謝的能力降低；另一方面，肝病使血中白蛋白的含量降低，血中的游離藥物濃度增加，經(jīng)肝臟代謝的游離藥物相應增加，肝臟功能低下時，藥物在體內的轉化速度和途徑也可發(fā)生改變。第二章藥物代謝動力學（四）代謝的意義：

1.絕大多數(shù)藥物經(jīng)代謝后，藥理活性都減弱或消失，稱為失活（inactivation）。因此代謝是許多藥物消除、解毒的重要途徑。2.極少數(shù)藥物被代謝后才出現(xiàn)藥理活性，稱為活化（activation）。如乙酰水楊酸鈉去乙?；笊伤畻钏徕c才具藥理活性；可待因去甲基后生成鎮(zhèn)痛作用更強的嗎啡。第二章藥物代謝動力學3.很多藥物經(jīng)代謝生成的代謝物通常水溶性加大，易從腎或膽汁排出，因此起到了解毒作用。4.有些藥物本身無毒性或毒性很低，但是在體內經(jīng)代謝后，生成毒性代謝產(chǎn)物。如乙醇代謝后生成毒性較大的乙醛；非那西丁代謝后生成對乙酰氨基酚和對羥基苯乙胺，前者有解熱鎮(zhèn)痛的藥理活性，后者則對肝臟有毒性作用。第二章藥物代謝動力學五、藥物的消除

排泄途徑：腎臟是主要的排泄器官，膽汁、乳腺、汗腺、唾液腺、淚腺及頭發(fā)、皮膚等也可排泄。

藥物的消除是指藥物及其代謝物通過消除器官被排出體外的過程。腎臟是藥物排泄的主要器官。

第二章藥物代謝動力學腎單位結構特點腎小體腎小球腎小囊腎小管近端小管髓袢細管遠端小管袢升細段袢升粗段遠曲小管袢降粗段近曲小管袢降細段第二章藥物代謝動力學（一）經(jīng)腎臟消除

（1）腎小球濾過：絕大多數(shù)游離型藥物和其代謝產(chǎn)物均可濾過。血細胞、大分子物質及結合型的藥物不能濾過。影響藥物從腎小球濾過的主要因素是藥物與血漿蛋白的結合程度以及腎小球的濾過率。如腎病、新生兒、老年人腎小球的濾過率低，藥物從腎小球濾過的藥量也隨之減少。第二章藥物代謝動力學（2）腎小管主動分泌：主要在近端腎小管細胞進行分泌，分為有機酸分泌和有機堿分泌系統(tǒng)。分別分泌有機酸類藥物和有機堿類藥物。分泌機制相同的兩藥合用，可發(fā)生競爭性抑制，如丙磺舒可抑制青霉素的主動分泌。

第二章藥物代謝動力學（3）腎小管重吸收：①主動重吸收：主要在近曲腎小管進行，重吸收的物質主要是身體必需的營養(yǎng)品，如葡萄糖、氨基酸、維生素及某些電解質等；②被動重吸收：主要在遠曲小管進行，重吸收的方式為被動擴散。脂溶性高、非解離型的藥物和代謝產(chǎn)物又可經(jīng)腎小管重吸收入血。若改變尿液pH值，則可影響藥物的解離度，從而影響藥物的重吸收。

第二章藥物代謝動力學腎臟消除的三種途徑①單純經(jīng)腎小球濾過，即無腎小管分泌和重吸收過程，如菊粉、氨基糖苷類抗生素等；②腎小球濾過+腎小管重吸收，但無腎小管分泌，如葡萄糖等一些營養(yǎng)物質；③腎小球濾過、腎小管分泌及重吸收過程都有，這種情況最多見，如多數(shù)弱酸性或弱堿性藥物。第二章藥物代謝動力學

腎臟排泄藥物的多少，與藥物和血漿蛋白結合率、腎小球的濾過率、尿液的pH和腎血流量有關。第二章藥物代謝動力學（二）經(jīng)膽汁消除

肝腸循環(huán)：某些藥物經(jīng)肝臟轉化后，并自膽汁排入十二指腸，再經(jīng)腸粘膜上皮細胞吸收，經(jīng)門靜脈、肝臟、肝靜脈重新進入體循環(huán)的過程，稱之…。胃肝門靜脈肝靜脈血液循環(huán)腸口服膽排出下腔靜脈腎臟排出洋地黃毒苷、地高辛等有明顯肝腸循環(huán)，使t1/2延長。第二章藥物代謝動力學肝腸循環(huán)的臨床意義①延長藥物作用時間：藥物從膽汁排出量多，肝腸循環(huán)能延遲藥物的消除，使藥物作用時間延長。②解毒：若中斷肝腸循環(huán)，半衰期和作用時間都縮短，利于某些藥物解毒。如洋地黃毒苷中毒后，口服考來烯胺可在腸內與洋地黃毒苷形成絡合物，中斷后者的肝腸循環(huán)，加快其從糞便排出而解毒。第二章藥物代謝動力學③抗膽道感染：膽汁清除率高的藥物，如氨芐西林、頭孢哌酮、利福平、紅霉素等主要經(jīng)膽汁消除，其膽汁濃度可達血藥濃度的數(shù)倍至數(shù)十倍，故可用于抗膽道感染。④腎功能不全時用藥：主要經(jīng)膽汁消除而非腎臟消除的藥物，當腎功能不全時應用，?？刹槐卣{整用量。第二章藥物代謝動力學膽道系統(tǒng)主要包括膽囊、肝總管和膽總管。第二章藥物代謝動力學（三）經(jīng)腸道消除即藥物可經(jīng)胃腸道壁脂質膜自血漿內以被動擴散的方式排入胃腸腔內。位于腸上皮細胞膜上的P-gp也可將藥物及其代謝物直接從血液分泌外排至腸道。如地高辛、洋地黃毒苷、紅霉素、奎寧、苯妥英鈉等主要通過腸道消除。第二章藥物代謝動力學經(jīng)腸道消除的藥物①未被吸收的口服藥物；②隨膽汁消除到腸道的藥物；③由腸粘膜主動分泌消除到腸道的藥物。

藥物自腸道消除可降低藥物的吸收程度，在藥物的解毒中有一定的臨床意義。第二章藥物代謝動力學（四）經(jīng)乳汁消除藥物自乳汁排出屬被動轉運。乳汁的pH（約為6.6）與血漿的pH（約為7.34~7.35）相比呈偏酸性，故一些弱堿性藥物如嗎啡、阿托品、紅霉素等易自乳汁排出。哺乳期的人要慎用自乳汁排泄的藥物。第二章藥物代謝動力學（五）經(jīng)其他途徑消除

通過唾液、汗液、淚液、皮膚、肺等消除。某些藥物在唾液中的濃度與血藥濃度相關良好，臨床常用唾液代替血漿用于治療藥物監(jiān)測。揮發(fā)性藥物主要經(jīng)肺消除，其消除速率與藥物的血氣分配系數(shù)有關，分配系數(shù)大的肺消除慢。第二章藥物代謝動力學

（一）藥動學模型：為了定量的描述藥物體內過程的動態(tài)變化規(guī)律，借助數(shù)學的原理和方法來系統(tǒng)的闡明體內藥量隨時間變化的規(guī)律。房室模型理論是從速度論的角度，建立一個數(shù)學模型來模擬機體。一、藥動學基本原理第二節(jié)藥物的速率過程第二章藥物代謝動力學1.開放性一室模型，又稱單室模型。

是假定機體是由一個房室組成，給藥后藥物可立即均勻的分布在整個房室（全身體液和組織），即藥物在全身各組織部位的轉運速率相同或相似，并以一定速率從該室消除。第二章藥物代謝動力學2.開放性二室模型

假設機體由兩個房室組成（中央室和周邊室），并有兩種消除（轉運和轉化）的速率。給藥后，藥物立即分布到中央室（代表血液、細胞外液以及血流豐富的肝、腎、心、肺等），然后再慢慢分布到周邊室（血流供應較少的組織如脂肪、肌肉、皮膚、骨、軟骨）。第二章藥物代謝動力學3.生理藥動學模型

是建立在機體的生理、生化、解剖和藥物熱力學基礎上的一種整體模型。通常將每個組織器官作為一個單獨的房室看待，房室間模擬生理情況，以血液循環(huán)連接。理論上該模型有下列功能：①預測任何組織器官中藥物濃度及代謝產(chǎn)物的經(jīng)時過程；②定量的描述病理情況下藥物的體內過程變化；③將在動物中獲得的結果外推至人，從而預測藥物在人體的藥動學過程。第二章藥物代謝動力學（二）藥物消除速率過程

按藥物轉運速度與藥量或濃度之間的關系藥物消除速率過程分類如下：一級動力學過程（一級速率過程或恒比消除）：指藥物在某房室或某部位的轉運速率與該房室或該部位的藥量或濃度的一次方成正比。即單位時間內轉運或消除某恒定比例的藥物。

第二章藥物代謝動力學2.零級動力學消除（零級速率過程或恒量消除）：

指藥物在某房室或某部位的轉運速率與該房室或該部位的藥量或濃度的零次方成正比。即單位時間內始終以一個恒定的數(shù)量進行消除。消除速度與血藥濃度無關。第二章藥物代謝動力學3．米-曼氏速率過程（混合型消除）：

是一級動力學和零級動力學互相移行的過程。此過程在高藥物濃度時是零級動力學過程，而在低藥物濃度時是一級動力學過程。如當藥物劑量急劇增加或患者有某些疾病，血濃達飽和時，消除方式則可從一級動力學消除轉變?yōu)榱慵墑恿W消除。如乙醇血濃<0.05mg/ml時，按一級動力學消除；但當>0.05mg/ml時，則可轉成按零級動力學消除。

第二章藥物代謝動力學（一）半衰期（halflife，t1/2）

1.定義：指血漿中藥物濃度下降一半所需的時間,用t1/2表示。t1/2=0.693/k

一般是指消除半衰期，k指消除速率常數(shù)。t1/2是反映藥物在體內消除的一個重要的藥動學參數(shù)。二、藥動學參數(shù)及其基本計算方法第二章藥物代謝動力學（2）預測按t1/2的間隔連續(xù)給藥，血藥濃度達到穩(wěn)定狀態(tài)所需時間為5個t1/2；（3）預測病人治愈停藥后血中藥物基本消除的時間為5個t1/22.臨床指導意義：（1）確定給藥的間隔時間；第二章藥物代謝動力學（二）表觀分布容積（Vd）

藥物在體內達到平衡后，按血藥濃度（C）推測體內藥物總量（D）在理論上應占有的液體容積，即Vd=D（mg）/C（mg/L）意義：主要估計藥物在組織中的分布范圍廣不廣，結合程度高不高，血藥濃度越低，Vd越大；反之，血藥濃度高，Vd越小。根據(jù)Vd值可推測藥物主要分布在什么部位。第二章藥物代謝動力學（三）血藥濃度-時間曲線下面積1.藥物濃度-時間曲線：以時間作橫坐標，血藥濃度作縱坐標，繪制出一條反映血藥濃度隨時間動態(tài)變化的曲線。第二章藥物代謝動力學圖3-8血管外單次用藥的藥物濃度-時間曲線圖

潛伏期持續(xù)期殘留期第二章藥物代謝動力學血藥濃度-時間曲線的特點是：“一二三四”?！耙弧?-一個峰濃度，“二”--兩個支（上升支和下降支），“三”--三個濃度域（無效濃度域、有效濃度域即治療范圍和中毒濃度域），“四”--四個時間（潛伏期、高峰時間，持續(xù)期，