長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位

長效抗膽堿藥在COPD穩(wěn)定期治療中的地位1長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024主要內(nèi)容2013GOLD對長效支氣管舒張劑的定位長效抗膽堿藥的藥理作用機制噻托溴銨的臨床應(yīng)用2長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024COPD的治療目標(biāo)

----2013GOLD減輕癥狀改善健康狀況改善運動能力預(yù)防疾病進(jìn)展降低死亡率預(yù)防和治療急性加重減輕癥狀降低風(fēng)險遠(yuǎn)期目標(biāo)近期目標(biāo)3長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024穩(wěn)定期治療藥物分類支氣管舒張劑β2受體激動劑SABA沙丁胺醇LABA福莫特羅抗膽堿能藥物SAMA異丙托溴銨LAMA噻托溴銨甲基黃嘌呤類（茶堿等）糖皮質(zhì)激素磷酸二酯酶-4抑制劑支氣管舒張劑/激素復(fù)方按需或規(guī)律使用可預(yù)防和減少癥狀（A級證據(jù)）4長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024支氣管舒張劑是控制癥狀的核心用藥激素吸入優(yōu)于口服（A級證據(jù)）長效優(yōu)于短效（A級證據(jù)）聯(lián)用優(yōu)于單用，可β2受體激動劑聯(lián)合抗膽堿能藥物（B級證據(jù)）支氣管劑不推薦長期單一口服或吸入糖皮質(zhì)激素推薦用于FEV1<50%預(yù)計值，以及頻繁急性加重且長效支氣管舒張劑不能很好控制癥狀（A級證據(jù)）茶堿療效較差，副作用較多，不推薦茶堿治療，除非其它長效支氣管舒張劑無效或不可獲得（B級證據(jù)）（注：中國指南仍推薦小劑量規(guī)律治療）2013GOLD5長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/202412342013GOLD關(guān)于噻托溴銨的描述6長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024噻托溴銨聯(lián)合LABA/ICS，可以減少維持COPD控制所需吸入ICS的用量，減輕激素的不良效應(yīng)，減少并發(fā)癥。噻托溴銨聯(lián)合LABA/ICS改善FEV1和臨床癥狀，提高相關(guān)生活質(zhì)量，減少急性加重風(fēng)險，降低重度急性加重引起的住院風(fēng)險，降低全因病死率。聯(lián)合使用作用機制不同的支氣管舒張劑，具有協(xié)同作用，提高療效，降低不良反應(yīng)。協(xié)同作用提高療效2013GOLD關(guān)于噻托溴銨聯(lián)合用藥的描述減少ICS用量7長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024ICS可改善癥狀、生活質(zhì)量、減少急性加重不主張單獨應(yīng)用ICS，建議與LABA等聯(lián)合應(yīng)用建議用于高風(fēng)險（肺功能重度下降或急性加重頻繁）的患者對肺部和全身炎癥的療效存有爭議，在穩(wěn)定期COPD的治療中作用局限2013GOLD關(guān)于ICS的描述8長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024COPD穩(wěn)定期藥物治療患者首選可選其他可選ASAMA或SABALAMA或LABA或SABA+SAMA茶堿BLAMA或LABALAMA+LABA茶堿SABA+（或）SAMACLAMA或ICS+LABALAMA+LABA或LAMA+PDE4抑制劑或LABA+PDE4抑制劑茶堿SABA+（或）SAMADLAMA和/或ICS+LABALAMA+LABA+ICS或ICS+LABA+PDE4抑制劑或LAMA+LABA或LAMA+PDE4抑制劑茶堿SABA+（或）SAMA羧甲司坦推薦首選備選2013GOLD9長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024

小結(jié)1穩(wěn)定期藥物治療基礎(chǔ)用藥為支氣管舒張劑，吸入制劑優(yōu)于口服，長效藥物優(yōu)于短效。噻托溴銨減少急性加重及其引起的住院，改善癥狀和健康狀況，促進(jìn)肺康復(fù)。長期治療安全性好，降低心血管和呼吸道并發(fā)癥發(fā)生率。ICS只在有指征的患者適用2310長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024主要內(nèi)容2013GOLD文件對長效支氣管舒張劑的定位長效抗膽堿藥的藥理作用機制噻托溴銨的臨床應(yīng)用11長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024

氣道上皮中樞神經(jīng)系統(tǒng)迷走神經(jīng)副交感神經(jīng)節(jié)AChAChACh炎癥細(xì)胞介質(zhì)粘膜下腺毒蕈堿受體刺激物(如吸煙、細(xì)菌、病毒)氣道平滑肌收縮粘液分泌過多

氣道的膽堿能調(diào)節(jié)PeterJ.Barnes，Chest，200012長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024噻托溴銨—長效抗膽堿藥的藥理作用機制M3介導(dǎo)Ach，使支氣管收縮，粘液分泌增多副交感神經(jīng)節(jié)乙酰膽堿直接擴張支氣管氣道平滑肌煙堿受體(+)M1-受體(+)M2-受體(–)M3-受體(+)M1起信息傳遞作用，促進(jìn)膽堿能神經(jīng)反射，從而引起支氣管收縮M2抑制乙酰膽堿釋放，使支氣管舒張噻托溴銨選擇性阻斷M1、M3受體TinaKoumis，NewDrug，2005：27:377-392PeterJ.Barnes，CHEST2000;117:63S–66S13長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024主要內(nèi)容2013GOLD文件對長效支氣管舒張劑的定位長效抗膽堿藥的藥理作用機制噻托溴銨的臨床應(yīng)用持續(xù)改善肺功能、提高運動耐量減輕癥狀、改善健康生活質(zhì)量減少急性加重，肺炎風(fēng)險更低一天一次、使用方便、依從性高降低全因病死率14長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024.噻托溴銨的臨床應(yīng)用持續(xù)改善肺功能提高運動耐量15長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024噻托溴銨30min顯著改善FEV1

▲噻托溴銨(n=356)——第1天……第8天-----第364天

□異丙托溴銨(n=179)P<0.05首次給藥30min后，顯著改善FEV1治療1年，F(xiàn)EV1谷值顯著提高，未出現(xiàn)耐受現(xiàn)象用藥后時間（分鐘）30W.Vincken，EurRespirJ2002;19:209–21616長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024治療4年，噻托溴銨持續(xù)改善肺功能UPLIFT研究n=5993，4年，37個國家，490個中心P<0.001DonaldP.Tashkin,NEnglJMed2008;9:1543-159417長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024對于中國穩(wěn)定期患者噻托溴銨充分改善肺功能和癥狀對11項RCT研究進(jìn)行meta分析與異丙托溴銨相比，噻托溴銨充分改善FEV1（加權(quán)均數(shù)差304ml）及癥狀對于中國穩(wěn)定期COPD患者，噻托溴銨應(yīng)為一線用藥Respirology，2009；5:666-67418長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024首日用藥后，噻托溴銨即提高運動耐受時間=228s=236sP=0.002P<0.001P<0.001評價方法：增量踏車運動測驗、衡定速率踏車運動測驗Chest，2005;128;1168-117819長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024噻托溴銨改善運動耐量、增加步行耐受時間□安慰劑（n=18）■噻托溴銨(n=18)1天后21天后△耐受時間（S）150100500-50P=0.017P<0.05運動耐受時間(S)天數(shù)噻托溴銨(n=96)安慰劑(n=91)評價方法：耐力穿梭步行測試、最大增量穿梭步行測試、增量踏車運動測試、恒定速率增量踏車運動測試EurRespirJ201239:265-271;EurRespirJ2004;23:832–84020長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024.噻托溴銨的臨床應(yīng)用減輕癥狀改善健康生活質(zhì)量21長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024SGRQ改善大于4分比例SGRQ評分異丙托溴銨噻托溴銨P＜0.001P＜0.05治療天數(shù)治療天數(shù)噻托溴銨顯著改善SGRQ評分n=553，雙盲雙模擬RCT異丙托溴銨噻托溴銨EurRespirJ201239:265-271;22長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024治療4年，噻托溴銨改善不同吸煙狀況患者的癥狀與活動能力SGRQ問卷6個月噻托溴銨其它治療方案差異P值癥狀評分持續(xù)吸煙者313301-6.02（-8.66--3.38）＜0.0001戒煙者14491405-4.09（-5.46-2.72)＜0.0001活動評分持續(xù)吸煙者308297-6.17(-8.31--4.03）＜0.0001戒煙者14282375-2.71（-3.8--2.71）＜0.000148個月噻托溴銨其它治療方案差異P值201192-4.67(-8.4--0.95)0.0141067933-2.15（-3.94--0.36）0.019207189-5.69（-8.67--2.7）＜0.011037916-3.46（-4.96--1.96）＜0.01其它治療方案：安慰劑或合并除抗膽堿藥外其它常用支氣管擴張劑Tashkin,NEnglJMed2008;9:1543-159423長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/20242項安慰劑對照RCT，觀察期1年，n=921加重頻率噻托溴銨（n=516）安慰劑（n=324）N總分N總分0326-4.0（0.7）175-1.5（0.9）1111-2.7（1.1）920.9（1.2）244-1.3（1.8）342.6（2.0）＞225-3.4（2.0）235.3（2.5）P＜0.001對不同加重頻率患者噻托溴銨顯著改善SGRQ總分IntJChronObstructPulmonDis，2009:4245–25124長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024.噻托溴銨的臨床應(yīng)用降低急性加重風(fēng)險肺炎風(fēng)險更低減少全身激素及抗生素使用25長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024持續(xù)使用噻托溴銨，顯著降低急性加重風(fēng)險患者類型UPLIFT研究n=5993，4年,多國多中心噻托溴銨組n=1384其它治療方案n=1355P-值中度COPD首次急性加重發(fā)作中位時間(月)23.117.5<0.0001平均急性加重發(fā)作次數(shù)/患者*年0.560.70<0.0001重度COPD首次急性加重發(fā)作中位時間(月)13.29.80.002平均急性加重發(fā)作次數(shù)/患者*年0.850.970.003延緩首次急性加重中位時間3.4個月

減少12%急性加重次數(shù)延緩首次急性加重中位時間5.6個月

減少20%急性加重次數(shù)Lancet.2009Oct3;374(9696):1171-8.26長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024噻托溴銨對比其它長效支氣管舒張劑噻托溴銨POET-COPD?研究INSPIRE-COPD?研究Contentstext1年，n=7376雙模擬RCT多國、多中心中重度COPD患者2年，n=1323雙模擬RCT多國多中心對比沙美特羅對比沙美特羅氟替卡松27長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024噻托溴銨急性加重風(fēng)險降低17%POET-COPD?研究5045403530252015105距離急性加重發(fā)生的時間/天數(shù)噻托溴銨沙美特羅概率%P<0.001概率%00510152060120180240300360距重度急性加重發(fā)生的時間(天)沙美特羅噻托溴銨P<0.001急性加重急性加重住院NEnglJMed.2011;364:1093-103.28長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024噻托溴銨延遲首次急性加重時間

POET-COPD?研究42天NEnglJMed.2011;364:1093-103.29長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024時間：周肺炎發(fā)生率噻托溴銨肺炎發(fā)生率低

INSPIRE

?研究沙美特羅氟替卡松噻托溴銨P＜0.01Chest,2011;139;505-512;30長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024噻托溴銨減少急性加重全身激素和抗生素使用20%風(fēng)險降低18%風(fēng)險降低10%風(fēng)險降低全身激素合用抗生素全身使用激素使用抗生素P<0.001噻托溴銨沙美特羅氟替卡松P=0.028P=0.004NEnglJMed.2011;364:1093-103.AmJTespirCritCareMed.2008；177：19–2631長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024.噻托溴銨的臨床應(yīng)用一天一次，使用方便依從性高32長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024依從性直接影響治療效果老年患者由于罹患?xì)埣不蛘J(rèn)知不足，會影響對藥物的依從性藥物特征（劑量、配方等）及患者的特點影響COPD治療的依從性長期用藥的負(fù)擔(dān)主要在于藥效和經(jīng)濟方面PostgraduateMdeicine2010,122(5):150-164JClin2012,90（3）:59-6233長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024噻托溴銨依從性最高P＜0.0001回顧性分析，n=31368CanRespirJ，2007;14(1):25–2934長效抗膽堿能藥物在COPD穩(wěn)定期中治療地位5/9/2024.噻托溴銨的臨床應(yīng)用