新藥的臨床前實驗

第五章新藥的臨床前(Qian)實驗預(yù)防醫(yī)學(xué)系

副教授第一頁，共二十五頁。第五章新(Xin)藥的臨床前實驗新藥一般是指含有新的化學(xué)物質(zhì)的藥品，所謂新的化學(xué)物質(zhì)是指以往沒有正式作為藥用過的化學(xué)物質(zhì)。我國衛(wèi)生部新藥審批辦法對新藥的定義為“新藥系指在我國未生產(chǎn)過的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑，也按新藥管理?！蔽覈男滤幏譃橹兴帯⒒瘜W(xué)藥品、生物制品三大類。第二頁，共二十五頁。新藥上市前的研(Yan)究和評價臨床前研究臨床研究第三頁，共二十五頁。臨床前研(Yan)究藥學(xué)研究藥效學(xué)研究一般藥理學(xué)研究藥代動力學(xué)研究藥理機制研究毒理學(xué)研究：主要包括主要急性毒性、慢性毒性和特殊毒性研究。第四頁，共二十五頁。一、主要(Yao)藥效學(xué)研究指對新藥預(yù)期用于臨床的藥理作用的研究，即對新藥預(yù)期用于預(yù)防、治療、診斷作用的研究。第五頁，共二十五頁。（一(Yi)）動物及動物模型選擇動物的基本原則：選擇對研究藥物的反應(yīng)與人接近的動物。根據(jù)研究目的選擇相應(yīng)的種屬、性別、年齡等動物或動物模型。一般實驗常用成年動物，但研究藥物對生長、發(fā)育的作用時，應(yīng)選幼年動物，而研究藥物的抗衰老作用，則要用老年動物或衰老過程較快的衰老動物模型。第六頁，共二十五頁。一般實驗常用雄性動物或雌雄動物各半，但要研究藥物致畸作用或藥物對雌性生殖系統(tǒng)作用時，應(yīng)選雌性動物。試管內(nèi)實驗、離體組織器官可作為藥物篩選模型，但其基本反應(yīng)性質(zhì)應(yīng)與整體動物一致。選用與人體疾病相似的自發(fā)性或人工制作的動物病理模型，在評價藥物作用時比一般正常動物更接近實際情況為使臨床前藥效與人體藥效接近，應(yīng)盡量選用兩(Liang)種以上的動物，而且應(yīng)該用公認(rèn)的與人體接近的動物。第七頁，共二十五頁。（二）劑(Ji)量應(yīng)作多種劑量的藥效反應(yīng)，從不起作用的劑量做起，做到接近完全反應(yīng)的劑量，繪制劑量效應(yīng)曲線，求得半數(shù)有效劑量（ED50）。尤其要注意無毒副反應(yīng)及人體能耐受情況下的新藥的藥效。對藥物的藥效與毒性進行聯(lián)合評價更為合理，如用LD50/ED50、LD99/ED1、LD95/ED5等指標(biāo)，我們需要的是高效低毒的藥物。《新藥審批辦法》中要求新藥藥效學(xué)研究有兩種以上的劑量及不同給藥方法。第八頁，共二十五頁。（三(San)）對照對照的原則是實驗研究的基本原則。新藥的藥效須與空白對照和標(biāo)準(zhǔn)藥物進行對照比較。應(yīng)將實驗動物隨機的分配到新藥組和對照組中。實驗結(jié)果須經(jīng)統(tǒng)計處理。第九頁，共二十五頁。二、一般藥(Yao)理研究指對新藥進行主要藥效以外的廣泛藥理作用的研究，以了解新藥的全面的藥理作用和不良反應(yīng)。我國《新藥審批辦法》中規(guī)定各種藥理作用的新藥都要用產(chǎn)生主要藥效的劑量和給藥途徑（溶于水的藥物應(yīng)靜脈注射）對清醒或麻醉動物進行以下一般藥理研究。第十頁，共二十五頁?！缎滤帉徟?Pi)辦法》中規(guī)定的藥理作用研究1．神經(jīng)系統(tǒng)仔細(xì)觀察給藥后的活動情況和行為變化。2．心血管系統(tǒng)觀察記錄心率、心電圖、血壓等的影響。3．呼吸系統(tǒng)測試對呼吸頻率和深度的影響。第十一頁，共二十五頁。三、藥代動力學(xué)(Xue)研究它包括吸收、分布、代謝、排泄等基本情況及其動力學(xué)過程。藥代動力學(xué)研究不僅可以作為新藥臨床實驗設(shè)計合理用藥方案時的參考，而且藥物代謝的基本參數(shù)可以直接、間接的反應(yīng)藥物的療效。我國《新藥審批辦法》中對新藥臨床前藥理評價時的藥代動力學(xué)研究要求做吸收、分布和排泄的研究。第十二頁，共二十五頁。1.單劑給藥的藥代(Dai)動力學(xué)分析應(yīng)盡可能選用和藥理試驗同種的動物進行，選一種動物做高、中、低三種劑量對動力學(xué)參數(shù)的影響。2.血藥時程的數(shù)學(xué)模型及其參數(shù)要提供全身清除率、AUC、VD、

Cmax、tmax、t1/2β及有關(guān)轉(zhuǎn)運速率常數(shù)等參數(shù)。實驗觀察期最好用>5t1/2β，不要<3t1/2β。3.吸收實驗靜脈外給藥時要做吸收實驗，用于提供吸收速率和吸收程度。第十三頁，共二十五頁。4．排泄實驗要提供排泄途徑、排泄速率、程度、排泄量等，至少要做尿、糞、膽汁中的排泄。5．全身分布實驗至少測定心、肝、脾、腎、胃腸道、生殖器、腦、體脂、骨骼肌等組織中的分布。6．血漿蛋白結(jié)合試驗盡可能選用和藥理(Li)實驗同種的動物進行，提供該藥的血漿蛋白結(jié)合率。7．盡可能測定絕對生物利用度8．生殖實驗陽性者，應(yīng)研究羊水和胎兒體內(nèi)的藥物分布。第十四頁，共二十五頁。四、毒(Du)理學(xué)研究一般毒性實驗：急性毒性試驗、長期毒性實驗。特殊毒性實驗：生殖實驗、致突變實驗、致癌實驗、依賴性實驗、過敏實驗、光敏實驗等。第十五頁，共二十五頁。（一）急(Ji)性毒性實驗1．實驗動物急性毒性實驗應(yīng)在兩種以上動物中進行，其中一種至少是嚙齒類動物。原則上應(yīng)為年輕的成年動物。動物的性別要求雌雄各半，雌性動物應(yīng)為未孕未育者。2．給藥途徑新藥的急性毒性實驗應(yīng)采取幾種給藥途徑，其中必須包括臨床給藥途徑。我國《新藥審批辦法》中要求兩種途徑，其中之一是臨床途徑，另一條是靜脈途徑。第十六頁，共二十五頁。3．劑量嚙齒類動(Dong)物一般分4~6個劑量組，求出LD50。大動物可按50%等量遞增，求出近似致死量和最大耐受量。4．觀察期限連續(xù)觀察1~2周，對于毒性癥狀出現(xiàn)較緩慢的，應(yīng)延長觀察期。詳細(xì)記錄動物急性反應(yīng)情況和死亡情況。第十七頁，共二十五頁。（二）長期毒性(Xing)實驗長期毒性實驗是指反復(fù)多次給藥，觀察受試動物對藥物的毒性反應(yīng)，一般指連續(xù)給藥14天以上。1．動物2．給藥途徑一般要求同臨床給藥途徑。第十八頁，共二十五頁。3．給藥劑量低劑量組應(yīng)能找出動物的安全劑量范圍。中劑量組應(yīng)是動物產(chǎn)生輕微的或中等度(Du)的反應(yīng)。高劑量組應(yīng)能充分顯示新藥長期重復(fù)給藥時毒副反應(yīng)的特點?？上扔蒙倭縿游镞M行選擇劑量的預(yù)實驗。第十九頁，共二十五頁。4．給藥周期根據(jù)臨床用藥時間長短決定動物長期毒性實驗的給藥期限是(Shi)國際上普遍接受的原則。西藥是臨床給藥周期的3~4倍。5．實驗藥品毒性實驗應(yīng)與藥效實驗、藥理實驗及臨床實驗的用藥屬同一批或同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第二十頁，共二十五頁。6．觀察指標(biāo)第一類指標(biāo)是任何新藥都必須觀察的指標(biāo)，如一般特征、體重、外觀、行為、尿常規(guī)、心、肝、腎功能、及重要器官的肉眼觀察和病理檢查。第二類指標(biāo)是不同類別藥物(Wu)分別需要觀察的指標(biāo)，如麻醉性鎮(zhèn)痛藥需要觀察成癮性，造血系統(tǒng)藥物(Wu)要觀察對骨髓的影響，利尿藥要觀察對水鹽代謝及酸堿平衡的影響。第三類指標(biāo)是個別藥物所特殊需要觀察的指標(biāo)，如有的藥物需要觀察對眼睛和耳朵的毒性。第二十一頁，共二十五頁。五、正確評(Ping)價新藥臨床前實驗的預(yù)測價值1．由于種屬的差異，對于同一種藥物，實驗動物不論藥效、藥理，還是毒理作用反應(yīng)，與人類會有差異，有些反應(yīng)只出現(xiàn)于人類，有些反應(yīng)只出現(xiàn)于動物，有些反應(yīng)人和動物的程度不同。2．實驗動物多系實驗室培育的品種，反應(yīng)比較單一。3．實驗動物數(shù)量有限，有些發(fā)生率低的毒性反應(yīng)在動物實驗中難以發(fā)現(xiàn)。第二十二頁，共二十五頁。4．動物實驗中采用大劑量的做法與臨床用藥相差甚遠(yuǎn)。在新藥臨床前實驗中重要的是在整體條件下，在接近治療劑量時所出現(xiàn)的作用。5．動物對不同藥物的反應(yīng)不同，藥物在精神行為方面的作用，動物實驗難以反映。6．由于人們對新藥認(rèn)識的局限性，現(xiàn)有的評價手段必然或多或少地不能適應(yīng)新藥評價的需求。因此，即便是細(xì)(Xi)致、周全的臨床前實驗，但用于人時總是不可避免地要冒一定的風(fēng)險。第二十三頁，共二十五頁。思(Si)考題：1.臨床前研究包括哪幾項內(nèi)容？2.一般毒性實驗和特殊毒性實驗分別包括哪幾項？第二十四頁，共二十五頁。內(nèi)(Nei)容總結(jié)第五章新藥的臨床前實驗。第五章新藥的臨床