創(chuàng)面愈合的基本理論

第二章

創(chuàng)面愈合的根本理論

一、創(chuàng)面修復的概念

創(chuàng)面是機體正常皮膚組織在外界致傷因子如外科手術、外力、熱、電流、化學物

質(zhì)、低溫，以及機體內(nèi)在因素如局部血液供給障礙等作用下所發(fā)生的皮膚損害，常伴有

皮膚完整性的破壞以及一定量正常組織的喪失，同時皮膚的正常功能受損.

根據(jù)創(chuàng)面的愈合時間，分為急性創(chuàng)面和慢性創(chuàng)面.有關急性/慢性創(chuàng)面的定義尚未

有統(tǒng)一的標準.一般認為急性創(chuàng)面指自創(chuàng)面形成2個星期內(nèi)的所有創(chuàng)面.之后，由于某

些不利的影響因素如感染、異物等導致創(chuàng)面愈合過程受阻,愈合過程局部或完全停止,

使創(chuàng)面愈合時間超過2個星期,這時的創(chuàng)面稱為慢性創(chuàng)面.由此可見，所有慢性創(chuàng)面都

是由急性創(chuàng)面開展而來.常見的急性創(chuàng)面有：手術切口(surgicalincision)＞皮膚擦

傷(abrasion),燒傷(burn)、供皮區(qū)(donorsite),常見的慢性創(chuàng)面有：壓瘡

(pressuresore)＞下肢血管性(動脈性/靜脈性)潰瘍?(legulcer)＞糖尿病足

(diabeticfoot)以及其他難愈合創(chuàng)面.創(chuàng)面一旦形成，機體就會迅速做出反響后動愈

合過程進行修復.然而不同的創(chuàng)面具有不同的特點,其愈合過程也有差異,這就導致了

創(chuàng)面愈合的不同方式.

根據(jù)創(chuàng)面損傷的深度,可將創(chuàng)面分為三種：①I類創(chuàng)面一一表皮性損傷,損傷僅限

于皮膚的表皮層，表現(xiàn)為表皮剝脫.當創(chuàng)面較小時，其愈合是通過基內(nèi)幕胞的分裂、增

生和分化后向上移行而實現(xiàn)的；如創(chuàng)面較大，那么愈合是從創(chuàng)周健存的基底細胞開始

分裂、增殖來啟動愈合過程的.通常于傷后2?4日即可完全恢復其原有的結(jié)構(gòu)和功能,

故這類創(chuàng)面的愈合也相應地簡單.②H類創(chuàng)面一一真皮性損傷,損傷較深,達真皮層甚

至皮下組織.③ni類創(chuàng)面一一全層性損傷,損傷深達筋膜、肌腱或肌層,常伴隨著血管、

神經(jīng)甚至骨骼的斷裂.

二、創(chuàng)面治療的過去和現(xiàn)在

人類社會的開展史是一部長期與自然環(huán)境做艱苦斗爭的歷史,在各種生活、生產(chǎn)

實踐中，人們隨時有可能發(fā)生創(chuàng)傷.有創(chuàng)傷就必定伴有創(chuàng)面及創(chuàng)面的修復,于是，創(chuàng)面

發(fā)生和創(chuàng)面修復這兩個過程就始終伴隨著人類社會的開展.創(chuàng)面的開展史甚至可以追

溯到從靈長類經(jīng)漫長的演化逐漸進入人類文明早期,再經(jīng)歷古代、中世紀和文藝復興

時期,直到近現(xiàn)代.

公元前3000年,埃及人用蜜、油脂和葡萄酒加巫術治療創(chuàng)面.公元前460?370年

希波克拉底提出了傷口初期與延期縫合的原那么、化膿傷口引流的概念.約公元1、2

世紀,蔡利斯首先對出血提出了血管結(jié)扎術,并在創(chuàng)傷治療中用鋁質(zhì)引流管進行引流；

同時期的解剖學先驅(qū)蓋倫對傷口的熟悉卻存在錯誤的觀點,他認為傷口只有經(jīng)過化膿

才能愈合,于是致力于尋找和采用致傷口化膿的藥物和方法來治療創(chuàng)面.隨著羅馬帝

國的衰亡，到了中世紀，在宗教勢力的影響下，創(chuàng)面愈合理論和治療的創(chuàng)新都停滯不前.

文藝復興后解剖學的開展促進了人們對生理學的研究.而17世紀的生理學，18世紀的

病理解剖學，19世紀的細胞學、細菌學等根底研究對當時創(chuàng)傷外科的臨床治療起到了

不可估量的影響.特別是荷蘭人安東尼?列文虎克(1632—1723)制成了世界上最早的

可放大近300倍的金屬顯微鏡,將人類對生物的研究由宏觀帶入了微觀領域.

20世紀的第三次科技革命使現(xiàn)代科技的開展出現(xiàn)了兩種趨勢:一方面學科越來越

多，分工越來越細，研究越來越深入；另一方面，學科之間的聯(lián)系越來越密切，相互滲透

的程度越來越深,科學研究朝著綜合性方向開展.這在醫(yī)學及創(chuàng)面修復的開展方面也

不例外.

在這個時期,一些關于創(chuàng)面修復的傳統(tǒng)觀念被打破.人們對創(chuàng)面的熟悉有了進一

步的開展如：熟悉到清創(chuàng)后傷口要對齊靠攏、肉芽生長和植皮對傷口愈合的作用、創(chuàng)

面的濕潤環(huán)境更加有利于創(chuàng)面的愈合；滅菌術和無菌術以及各類消毒劑誕生；從組織

學上熟悉到創(chuàng)面愈合是一個自然的生理過程.1986年,隨著斯坦利?科恩和麗塔?萊維

?蒙塔爾奇尼因研究生長因子而獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎,組織修復的研究進入到

分子和基因水平,相關的研究發(fā)現(xiàn),組織損傷、修復與再生的整個過程都是由多種生長

因子參與和調(diào)控的，生長因子不僅參與了創(chuàng)面的炎癥反響,而且還在肉芽組織形成、血

管生長、再上皮化和組織重塑中發(fā)揮重要的作用.

三、創(chuàng)面愈合的根本概念

創(chuàng)面愈合是一個復雜而有序的生物學過程，是機體通過再生、修復等手段修補各

種損傷造成的組織缺失，以恢復機體組織結(jié)構(gòu)和功能完整性的過程.順利完成愈合過

程的根底是多種愈合相關的細胞生物學功能的正常發(fā)揮,其有賴于細胞、細胞外基質(zhì)

以及包括生長因子和細胞因子在內(nèi)的可溶性介質(zhì)之間復雜的相互作用.細胞、細胞外

基質(zhì)、生物活性介質(zhì)間復雜的網(wǎng)絡調(diào)控方式使愈合過程在時間和空間上具有高度有

序、精細調(diào)控的特點.

除了燒傷、創(chuàng)傷等急性創(chuàng)面,各種原因?qū)е碌穆詣?chuàng)面日益多見.糖尿病、下肢靜

脈曲張導致的慢性難愈合創(chuàng)面,長期臥床者的壓瘡以及腫瘤放化療造成的難愈合創(chuàng)面

等,均為創(chuàng)面修復中的新問題.與急性創(chuàng)面不同,在機體疾病和病理改變基礎上引起的

皮膚組織完整性破壞,或由急性損傷演變成的慢性難愈合創(chuàng)面,其根底病理因素可對

多個愈合環(huán)節(jié)、多種愈合相關細胞的生物學行為產(chǎn)生影響，表現(xiàn)為細胞功能發(fā)揮的缺

乏和過度、生物學反響啟動的延遲和消退的遲滯、各愈合因素間相互作用的紊亂等,

使愈合失去在時間和空間上的有序調(diào)控特性，導致創(chuàng)面難愈合或不愈合.隨著細胞生

物學、分子生物學、生物工程技術的不斷開展和新的實驗手段的開發(fā)，對創(chuàng)面愈合機

制的熟悉也在不斷深化，研究方向也從單一細胞、單個因子、細胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功

能的根底上，向多個細胞、多種因子和細胞外基質(zhì)之間復雜的相互作用拓展.計算機技

術、生物信息技術的開展，使人們?nèi)媪私庥系木W(wǎng)絡調(diào)控特性成為可能.了解創(chuàng)面愈

合機制，有助于我們更為合理、有效地處理各種急、慢性創(chuàng)面.將創(chuàng)面愈合機制的研究

成果向臨床轉(zhuǎn)化,開發(fā)有效的創(chuàng)面愈合調(diào)控藥物或方法,也必將為改善創(chuàng)面的修復效

果提供更科學的手段.隨著創(chuàng)面處理技術的進步和組織工程技術的開展,創(chuàng)面修復將

逐步步入再生醫(yī)學的時代.

創(chuàng)面愈合的過程表現(xiàn)為機體調(diào)控下的高度有序性、完整性和網(wǎng)絡性.創(chuàng)面愈合的

過程包括炎癥反響、細胞增殖、組織重塑三個階段,也有學者認為在炎癥反響期前還

有一個出凝血期.愈合過程涉及多種細胞細胞因子和細胞外基質(zhì)等成分.整個愈合的

階段相互重疊,逐漸過渡,并無嚴格的時間轉(zhuǎn)換節(jié)點.早期階段通常啟動、介導并促進

后一階段生物學事件的發(fā)生,而后一階段也常常對前一階段發(fā)揮正性或負性的調(diào)控作

用.創(chuàng)面愈合是一個完整、連續(xù)、動態(tài)的過程.根據(jù)愈合的進程對其進行人為的分期,

有助于對愈合的生理、病理特點的歸納總結(jié)和全面熟悉,并通過有針對性的干預舉措,

到達調(diào)控愈合過程的目的.無論創(chuàng)面愈合的哪個階段,都離不開細胞、細胞因子和細胞

外基質(zhì)這三種成分的積極參與和相互的協(xié)調(diào).它們通過相互作用構(gòu)成了復雜的網(wǎng)絡調(diào)

控關系.

四、創(chuàng)面修復的三個階段

（一）炎癥反響期

一旦組織損傷,愈合的程序即啟動,創(chuàng)面愈合的第一階段為局部炎癥反響，由多種

炎癥介質(zhì)介導炎癥細胞和炎癥介質(zhì)引起的炎癥反響不僅為去除壞死組織和異物所必

須,而且同時啟動和調(diào)控創(chuàng)面修復.此期在生理條件下為3?100.

炎癥反響期幾乎與凝血階段同時發(fā)生,可分為以中性粒細胞招募為特點的早期階

段和以單核細胞浸潤，向巨噬細胞轉(zhuǎn)化為特點的晚期階段.中性粒細胞是最早進入創(chuàng)

面的細胞，但為時短暫，傷后2日內(nèi)創(chuàng)面組織中以中性粒細胞為主.中性粒細胞首先要

游出血管,隨之可被炎癥介質(zhì)、活化的補體片段、血小板活性代謝產(chǎn)物、細菌及其降

解產(chǎn)物等多種成分活化，包括ILT、TNF-a,IFN-B,C5a、PF4、血小板活化因子、

LTB4、LPS等.活化的中性粒細胞外表B2整合素家族成員CDH/CD18、L-選擇素等

黏附分子表達上調(diào),通過與同時被上述炎癥介質(zhì)活化的血管內(nèi)皮細胞表面的細胞間黏

附分子［CAM）、E-選擇素、P-選擇素等黏附分子結(jié)合,在血管內(nèi)皮細胞外表滾動、聚

集、黏附,進而跨膜遷移，在損傷部位工-8、巨噬細胞炎癥蛋白（MIP-2）等趨化因子

的作用下遷移至損傷區(qū)域.

游出血管的中性粒細胞主要的作用為吞噬和降解創(chuàng)面細菌和創(chuàng)面壞死組織,準備

適宜的再上皮化和肉芽組織形成的“創(chuàng)面床”.這一功能的發(fā)揮，有賴于中性粒細胞

本身的結(jié)構(gòu)特點.中性粒細胞含有初級顆粒、次級顆粒和三級顆粒三種顆粒成分.初級

顆粒，又名嗜苯胺藍顆粒，含有能消化多種生物活性物質(zhì)的酶,包括彈性蛋白酶、組織

蛋白酶G、溶菌酶和磷脂酶A2,可降解細菌的細胞壁和細胞膜.次級顆粒除含溶菌酶

和磷脂酶A2外，還包括陽性蛋白、乳鐵蛋白及抗W型膠原的膠原酶.三級顆粒含組織

蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶,后者可降解、變性膠原并消化、破壞基底膜成分.通過細胞

膜外表Fc受體、補體受體，中性粒細胞可吸附、內(nèi)吞經(jīng)補體和免疫球蛋白調(diào)理的細菌,

形成吞噬體.經(jīng)蛋白激酶途徑在胞內(nèi)Ca2信號參與下，引起多種胞內(nèi)顆粒的釋放，釋出

的酶類直接殺傷細菌.除了吞噬殺菌，中性粒細胞的氧殺菌機制在其殺滅外來致病微

生物、去除損傷變性的細胞和組織中也發(fā)揮重要作用.此外，中性粒細胞也可合成分泌

包括纖溶酶原激活物、IL-l、IL-6、IL-8、TNF-a、前列腺素、白三烯在內(nèi)的炎癥介

質(zhì)，趨化中性粒細胞和巨噬細胞,放大炎癥反響，其間中性粒細胞也參與對巨噬細胞表

型轉(zhuǎn)化的調(diào)控.中性粒細胞還可通過集落刺激因子(CSF)、PDGF和TGF-B等生長因

子的分泌參與組織修復過程.中性粒細胞在創(chuàng)面出現(xiàn)與消退的時間與燒傷的深度有關:

大鼠深H度燙傷后1日，創(chuàng)面中性粒細胞數(shù)量明顯增多并達頂峰，傷后3日開始逐漸

減少；大鼠深H度燙傷后30min,中性粒細胞已出現(xiàn)CD11/CD18表達的頂峰，傷后4h,

創(chuàng)面已見中性粒細胞浸潤，傷后24?48h內(nèi)創(chuàng)面大量中性粒細胞浸潤.限制中性粒細

胞在創(chuàng)面出現(xiàn)和消退的機制雖未完全清楚，但可能與組織損傷的嚴重程度、創(chuàng)面其他

炎癥細胞生物學功能的發(fā)揮、創(chuàng)面感染等多種因素相關.

中性粒細胞不直接參與組織修復,僅在愈合的早期階段，作為最早進入創(chuàng)面的炎

癥細胞，吞噬、溶解入侵的病原微生物，同時消除創(chuàng)面變性、壞死的自身組織，為組織

修復和創(chuàng)面愈合奠定根底.中性粒細胞分泌的多種炎癥介質(zhì)，參與對后續(xù)炎癥細胞和

炎癥反響的調(diào)控.中性粒細胞的適度活化和功能的適度發(fā)揮，是創(chuàng)面如期愈合的根底，

但作為機體的一種非特異性免疫細胞，中性粒細胞“敵我不分”式的防衛(wèi)機制，也不

可預防地造成正常組織的損害，中性粒細胞介導的損傷可引起燒傷后組織的進行性損

害，使創(chuàng)面加深，修復方式改變.嚴重燒傷后中性粒細胞大量激活、過度活化，使遠離創(chuàng)

面的器官亦可發(fā)生中性粒細胞廣泛浸潤,這與燒傷后ARDS、MODS等并發(fā)癥的發(fā)生密

切相關.組織器官損傷加重,全身情況惡化,將導致創(chuàng)面愈合延遲甚至難愈合.

除非創(chuàng)面感染因素持續(xù)存在,創(chuàng)面中性粒細胞一般在傷后1-3日逐漸壞死或凋亡,

凋亡的中性粒細胞被在此時逐漸出現(xiàn)的巨噬細胞吞噬,而巨噬細胞那么在創(chuàng)面中持續(xù)

存在直至愈合完成.巨噬細胞是創(chuàng)面愈合過程中最主要的炎癥細胞，沒有巨噬細胞的

參與,創(chuàng)面愈合無法完成.巨噬細胞源于骨髓單核細胞，以單核細胞的形式存在于循環(huán)

血流中，可被多種生長因子、細菌產(chǎn)物、促炎因子和趨化因子趨化，在其外表整合素

aB和血管細胞黏附分子(VCAM-1)介導下穿過血管壁遷移至創(chuàng)面,并在此過程中

逐漸完成其從單核細胞到巨噬細胞不同亞型的表型轉(zhuǎn)化,發(fā)揮不同的生物學作用.

巨噬細胞的生物學功能主要為吞噬殺菌和參與組織修復.在無中性粒細胞或中性

粒細胞功能不良的創(chuàng)面愈合過程中，中性粒細胞消除外來致病微生物和創(chuàng)面壞死組織

的作用可被巨噬細胞替代.巨噬細胞的吞噬作用包括吸附、內(nèi)吞和消化、破壞三個步

驟.吞入異物顆粒后，巨噬細胞內(nèi)吞噬體和溶酶體破裂,釋放出酸性磷酸酶、溶菌酶等

酶類；巨噬細胞內(nèi)的一氧化氮合酶(NOS)，可催化L-精氨酸產(chǎn)生活性氮氧代謝產(chǎn)物,

與這些酶一起破壞吞人的致病微生物和壞死組織細胞.巨噬細胞對中性粒細胞的吞噬

是機體限制過度炎癥反響的主要手段，IFN-y、IL-1B、TNF-a、GM-CSF等炎癥介質(zhì)

可促進巨噬細胞對中性粒細胞的吞噬，促進炎癥消退.

巨噬細胞通過分泌細胞因子、生長因子和蛋白酶,調(diào)控創(chuàng)面愈合中修復細胞的遷

移、增殖和分化，以及愈合完成后的組織重塑.如巨噬細胞分泌的TGF-a/B、bFGF、

PDGF、VEGF等，通過影響血管內(nèi)皮細胞的增殖、遷移、分化，調(diào)控血管生成；TGF-B、

EGF、bFGF等參與對角質(zhì)形成細胞功能的調(diào)節(jié),影響再上皮化過程，而TGF超家族那么

與成纖維細胞功能密切相關,直接影響膠原等細胞外基質(zhì)的生成和沉積.巨噬細胞分

泌的膠原酶、基質(zhì)金屬蛋白酶,可降解細胞外基質(zhì)成分,影響其轉(zhuǎn)歸，參與組織的重塑;

巨噬細胞還可通過產(chǎn)生一氧化氮,參與對創(chuàng)面愈合過程的調(diào)節(jié).

巨噬細胞的不同亞型在創(chuàng)面愈合中發(fā)揮著不同的作用.自循環(huán)遷移入創(chuàng)面的單核

細胞或組織中居留的巨噬細胞，在創(chuàng)面微環(huán)境中可對免疫細胞、病原微生物、炎癥介

質(zhì)等多種炎癥和免疫刺激產(chǎn)生應答,分化為不同的巨噬細胞亞型.經(jīng)典活化巨噬細胞,

又稱Ml型巨噬細胞；替代活化巨噬細胞，又稱M2型巨噬細胞.根據(jù)M2型巨噬細胞的

異質(zhì)性亦有將其再細分為創(chuàng)面愈合(組織修復)巨噬細胞和調(diào)節(jié)巨噬細胞兩個亞型的

分類方法.各亞型巨噬細胞的誘導活化方式、炎癥介質(zhì)釋放、吞噬功能等生物學特性

不同.Ml型巨噬細胞是宿主免疫防御反響的主要效應細胞，由IFN-Y,TNF-a等誘導活

化，高表達誘導性一氧化氮合酶、細胞氮氧代謝產(chǎn)物殺滅病原微生物分泌IL-1、IL-

6、ILT2等促炎介質(zhì),擴大炎癥反響.創(chuàng)面愈合巨噬細胞是創(chuàng)面愈合過程由炎癥反響

階段向組織修復階段轉(zhuǎn)化的主要效應細胞.調(diào)節(jié)巨噬細胞上調(diào)抑炎介質(zhì)IL-10,下調(diào)促

炎介質(zhì)IL-12,起到抑制炎癥、免疫反響的作用，由免疫復合物、糖皮質(zhì)激素、ILTO等

活化.

淋巴細胞在創(chuàng)面出現(xiàn)的時間較晚,是組織重塑階段創(chuàng)面內(nèi)主要的炎癥細胞.選擇

性去除不同亞型淋巴細胞的小鼠,其愈合速度、膠原合成質(zhì)量以及創(chuàng)面抗張力強度等

均有明顯不同,提示不同亞型淋巴細胞對創(chuàng)面愈合的影響不同.淋巴細胞可被MCPT、

Y干擾素誘導蛋白10[IPT0）和單核因子等趨化因子趨化，其對愈合的作用主要是由

其釋放的淋巴因子介導，包括白細胞介素家族、干擾素、TNF等細胞毒性因子等.盡管

不同亞型淋巴細胞在創(chuàng)面愈合中的作用尚未完全探明，但一般認為Thl和Th2主要通

過分泌不同的細胞因子、改變炎癥介質(zhì)格局、營造愈合局部的微環(huán)境以調(diào)控愈合,如：

Thl主要分泌IFN-Y、IL-2和TNF-a,而Th2主要分泌IL-4、IL-5,IL-10和IL-

13,這些細胞因子表達的變化,影響血管內(nèi)皮細胞和成纖維細胞的功能,從而影響膠原

的沉積、肉芽組織的形成和創(chuàng)面重塑的過程.此外,T淋巴細胞也可通過細胞間的直接

接觸,影響其他細胞的功能,如T淋巴細胞可通過細胞外表CD40L與表達CD40的血小

板、巨噬細胞以及角質(zhì)形成細胞和成纖維細胞直接結(jié)合,改變上述細胞促炎介質(zhì)的表

達,從而影響炎癥反響和組織修復過程.

肥大細胞是機體變態(tài)反響的主要效應細胞,其在創(chuàng)面愈合中的作用正在逐漸被熟

悉并重視.正常皮膚組織中居留的肥大細胞,可在損傷后數(shù)小時內(nèi)發(fā)生脫顆粒，釋放組

胺、5-羥色胺等炎性介質(zhì)，參與損傷早期對血管舒縮和血管通透性的調(diào)節(jié).敲除肥大細

胞的小鼠，中性粒細胞在創(chuàng)面出現(xiàn)的時間明顯延遲，而巨噬細胞和淋巴細胞未見明顯

影響，提示肥大細胞參與對中性粒細胞的招募.肥大細胞還可分泌類胰蛋白酶、胃促胰

酶等蛋白酶以及VEGF、FGF、TGF-B、TNF-a、IL-4,IL-8>IL-13,NGF等生長因子，

誘導角質(zhì)形成細胞、血管內(nèi)皮細胞和成纖維細胞增殖，促進創(chuàng)面再上皮化和血管新生.

增生性瘢痕組織中肥大細胞數(shù)量明顯增加肥大細胞釋放的組胺、蛋白酶以及FGF-2和

TGF-B等,促進成纖維細胞的增殖和膠原的分泌,參與細胞外基質(zhì)的形成.提示肥大細

胞可能與增生性瘢痕的形成有關.

凝血/炎癥反響期是創(chuàng)面愈合的初期，該階段細胞的生物學行為是急性損傷的進

展、消除創(chuàng)面細菌及壞死組織、創(chuàng)面床的準備.同時,該階段產(chǎn)生的多種細胞因子和生

長因子,起到啟動后續(xù)細胞增殖的作用.

本時期的治療原那么是：盡快去除壞死組織，清潔創(chuàng)面,為后期修復細胞功能的發(fā)

揮創(chuàng)造條件.

（二）細胞增殖期

角質(zhì)形成細胞、成纖維細胞和血管內(nèi)皮細胞是皮膚創(chuàng)面愈合過程中的三種主要修

復細胞.在創(chuàng)面愈合過程中這三種細胞通過遷移、增殖和分化完成創(chuàng)面再上皮化、新

生組織血管化和暫時的新的細胞外基質(zhì)沉著,重建皮膚屏障功能.細胞的增殖期開始

于傷后24?48h,創(chuàng)面細胞開始增殖，該階段包括肉芽組織的生長、血管增殖、膠原合

成、傷口收縮以及再上皮化.這個過程在傷后1-4日出現(xiàn)，持續(xù)2?4周.

人類表皮有多層細胞,統(tǒng)稱角質(zhì)形成細胞,在靜息狀態(tài)下細胞側(cè)面通過a2B.和ajl

互相連接，最下層的基內(nèi)幕胞通過整合素ajl與基底膜形成半橋粒相連，并與基底層

粘連蛋白、韁蛋白（kalinin）連接.較大的缺損傷（如燒傷）后數(shù)小時創(chuàng)面再上皮化

過程即啟動.創(chuàng)面邊緣和殘存皮膚附件中的表皮細胞,在損傷刺激和局部炎癥介質(zhì)、生

長因子作用下，發(fā)生表型改變,細胞內(nèi)張力絲回縮、細胞變平、整合素a6B”等表達下調(diào)

或消失，橋粒、半橋粒等細胞間連接結(jié)構(gòu)消失，細胞內(nèi)形成外周肌動蛋白絲，使細胞具

備遷移、運動水平.遷移的角質(zhì)形成細胞表達特定的整合素,可與相應的細胞外基質(zhì)結(jié)

合,介導角質(zhì)形成細胞在新形成的細胞外基質(zhì)上的黏附和遷移.

角質(zhì)形成細胞的遷移分為單細胞遷移和集團性細胞遷移兩種方式.單細胞遷移時

細胞前段伸出板狀偽足、絲狀偽足等突觸,借助其外表整合素與膠原、纖維連接蛋白

等細胞外基質(zhì)結(jié)合，繼之細胞內(nèi)肌動球蛋白等骨架蛋白收縮，牽拉細胞尾端使細胞整

體向前移動.角質(zhì)形成細胞可分泌基質(zhì)金屬蛋白酶、纖溶酶原和纖溶酶等酶類,降解周

圍基質(zhì)，為遷移“清道”.培養(yǎng)的單個角質(zhì)形成細胞的遷移呈緩慢平移、快速多向運動

和漂移等方式.集團性細胞遷移時，細胞通過細胞間的黏附連接、緊密連接以及橋粒等

方式集合成團,牽引細胞向前的動力主要來自細胞團前緣細胞與細胞外基質(zhì)結(jié)合和隨

后骨架蛋白收縮產(chǎn)生的牽拉力,而細胞間的縫隙連接和緊密連接保證了遷移信號在細

胞間的高速傳遞，使細胞以片狀、線狀、管狀等集團形態(tài)整體同步移動.集團性細胞遷

移分為滑動和蛙跳（leapfrog）兩種方式.滑動方式是指創(chuàng)傷邊緣的基內(nèi)幕胞帶動其

后側(cè)與上面的細胞一起向前移動.蛙跳方式,指創(chuàng)緣細胞黏附于底物,而其后面和上面

的細胞越過創(chuàng)緣細胞與新的底物黏附,從而不斷向前推進直到創(chuàng)面兩側(cè)細胞接觸,完

成再上皮化.一旦缺損的創(chuàng)面被表皮覆蓋,角質(zhì)形成細胞就停止遷移,細胞重新恢復靜

息狀態(tài).角質(zhì)形成細胞的遷移信號主要為炎癥介質(zhì)、細胞因子和細胞外基質(zhì)兩類.炎癥

細胞、間質(zhì)細胞分泌細胞因子和趨化因子，以旁分泌方式作用于角質(zhì)形成細胞，而角質(zhì)

形成細胞本身亦分泌生長因子以自分泌和旁分泌方式作用于自身或細胞集團內(nèi)的其

他細胞,共同維持細胞的遷移極性.參與角質(zhì)形成細胞遷移的炎癥介質(zhì)和生長因子包

括IL-l、IL-6、TNF-a、EGF、HB-EGF、bFGF、TGF-a/B.PDGF等.胰島素可作為一種

“生長因子樣激素"通過胰島素受體的介導以非代謝依賴方式刺激角質(zhì)形成細胞的

遷移.

遷移的表皮細胞同時可對細胞外基質(zhì)進行重塑并合成W型膠原、皿膠原、層粘連

蛋白等基底膜基質(zhì)成分，并通過基底層細胞外表整合素aB、afB」的介導，構(gòu)建基底膜

結(jié)構(gòu),使角質(zhì)形成細胞與其下真皮組織間形成緊密連接.同時角質(zhì)形成細胞開始成熟、

分化.

損傷后1-2日內(nèi)，緊鄰遷移緣的角質(zhì)形成細胞開始增殖.再上皮化過程中角質(zhì)形

成細胞的增殖信號以及調(diào)控尚未完全清楚游離緣”效應可能是刺激信號之一，即

細胞失去與相鄰細胞的連接可以誘導細胞開始增殖.局部釋放EGF、KGF、TGF-a和角

質(zhì)形成細胞外表高表達的相應受體對此過程也具有促進作用.

創(chuàng)面形成后的成纖維細胞可被炎癥介質(zhì)、生長因子等激活，自靜息狀態(tài)進入活化

狀態(tài),呈現(xiàn)增殖遷移和分泌特性.和正常成纖維細胞相比,在燒傷創(chuàng)面中成纖維細胞呈

多樣化形態(tài)，細胞大、核深染核漿比例高、核膜不規(guī)那么及胞漿內(nèi)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾

基體增多，顯示其活潑的蛋白和膠原合成水平活化的成纖維細胞可分泌纖溶酶原激活

物、膠原酶基質(zhì)金屬蛋白酶等蛋白酶，消化細胞周圍的基質(zhì)以利遷移.活化的另一個表

現(xiàn)為成纖維細胞外表整合素家族黏附分子的改變,與膠原黏附整合素ajjaj］和aB,等

上調(diào)，使成纖維細胞能與纖維蛋白、纖維連接蛋白、玻連蛋白、透明質(zhì)酸等細胞外基

質(zhì)結(jié)合，從而在新的創(chuàng)面基質(zhì)中黏附、遷移.傷后4日左右，成纖維細胞由以膠原為主

的正常皮膚真皮中遷移人主要由纖維蛋白、纖維連接蛋白組成的創(chuàng)面,成為燒傷組織

中的優(yōu)勢細胞.一旦進入創(chuàng)面,成纖維細胞即開始大量分泌細胞外基質(zhì)，其分泌的纖維

連接蛋白，可進一步“加固”以纖維蛋白和纖維連接蛋白為主要成分的暫時性細胞外

基質(zhì)的框架結(jié)構(gòu),并進而引導I型及ni型膠原的沉積.隨著創(chuàng)面組織中膠原不斷沉積,

成纖維細胞膠原合成水平逐漸降低并開始凋亡,含有大量細胞的肉芽組織也逐漸轉(zhuǎn)化

為僅含少量細胞的瘢痕組織.進入創(chuàng)面的成纖維細胞數(shù)量及其功能狀態(tài)決定了所形成

肉芽組織的特性和創(chuàng)面的愈合結(jié)果.成纖維細胞數(shù)量過少或功能缺乏，導致肉芽組織

形成障礙，創(chuàng)面難愈,甚至不愈；而過多成纖維細胞浸潤或其細胞功能過度發(fā)揮那么可

能導致瘢痕組織過度增生.多種因素參與成纖維細胞功能的調(diào)控,酸性和低氧環(huán)境是

成纖維細胞產(chǎn)生細胞外基質(zhì)的最正確條件.而C5a、IL-KTNF等炎癥介質(zhì)；PDGF、

bFGF、TGF-B、結(jié)締組織生長因子〔CTGF〕、IGFT、EGF等生長因子；I、H、in型

膠原，纖維蛋白、纖維連接蛋白、生腱蛋白-C等細胞外基質(zhì)參與成纖維細胞趨化、遷

移、增殖、分泌、轉(zhuǎn)化等多項生物學功能的調(diào)控.成纖維細胞功能調(diào)控中另一個非常

重要的因素是機械應力

(mechanicalstress).成纖維細胞外表整合素可感受環(huán)境中機械應力刺激，通過絲

裂原活化蛋白激酶(MAPK)和NF-B等信號途徑的轉(zhuǎn)導，產(chǎn)生細胞反響.機械應K

力可以直接調(diào)控成纖維細胞增殖、細胞外基質(zhì)產(chǎn)生和向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化.在成纖維

細胞核內(nèi)發(fā)現(xiàn)的對靜態(tài)拉伸產(chǎn)生反響的生腱蛋白-C和XD型膠原的增強子顯示機械應

力可直接啟動相關基因的轉(zhuǎn)錄，機械應力也可以通過刺激bFGF、TGF-B1的產(chǎn)生而間

接影響成纖維細胞功能.體外對處于自然和機械拉伸狀態(tài)成纖維細胞的研究發(fā)現(xiàn)，機

械拉伸使成纖維細胞I型膠原的合成明顯增加，基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生減少,而自然

狀態(tài)細胞呈完全相反的細胞反響.成纖維細胞針對環(huán)境機械張力的改變而調(diào)整細胞外

基質(zhì)的產(chǎn)生,是肉芽組織形成和組織重塑階段細胞外基質(zhì)沉積和降解的重要調(diào)控因素

之一.

在燒傷創(chuàng)面中，組織血管供給系統(tǒng)被損傷,只有在新生創(chuàng)面內(nèi)形成新的血管系統(tǒng),

才能滿足該部位氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)、代謝廢物以及生物活性物質(zhì)傳遞的需要.血管生成

(angiogenesis)是燒傷創(chuàng)面血管網(wǎng)絡構(gòu)建的主要方式，即創(chuàng)面周圍殘存血管通過出

芽方式形成新血管的過程.目前尚無在燒傷模型中血管生成機制的研究，但在腫瘤、

視網(wǎng)膜病變等細胞和動物模型中的研究結(jié)果可為此過程提供一定的參考.在局部理

化因素(低氧，乳酸)、生物胺(組胺、5-羥色胺)、炎癥介質(zhì)QLT、IL-8、TNF-a)和

生長因子(a/bFGF、VEGF、PDGF、TGF-a/B)作用下，創(chuàng)面周圍殘存血管通透性增加，

內(nèi)皮細胞分泌膠原酶、纖溶酶原激活物等酶類降解血管壁基底膜，局部具有特殊表型

的內(nèi)皮細胞伸出絲狀偽足，以出芽方式帶著后續(xù)細胞向創(chuàng)面新生基質(zhì)遷移，遷移前緣

細胞不增殖,后續(xù)的細胞那么通過不斷增殖提供新的血管內(nèi)皮細胞,形成新的血管腔,

新生血管繼之以橋接、套疊等方式彼此相連而形成血管網(wǎng)絡.bFGF和VEGF是血管生

成過程中兩個主要的調(diào)控因子.bFGF由創(chuàng)面巨噬細胞和內(nèi)皮細胞釋放,具有較強的促

進血管生成作用，應用bFGF中抗體幾乎完全阻斷血管生成過程.創(chuàng)面VEGF可由巨噬

細胞、創(chuàng)緣角質(zhì)形成細胞分泌.低氧是VEGF最重要的誘導因素之一,可通過低氧誘導

因子-l(HIF-l)的活化而激活VEGF的基因轉(zhuǎn)錄.EGF、TGF-a/B、IGF-KPDGF、胰島

素等也可促進VEGF的分泌.VEGF受體通過內(nèi)皮細胞外表受體VEGFR(Flt-1)和

VEGFR2(Flk/KDR)參與對血管通透性改變和血管生成等過程的調(diào)節(jié).

血管生成過程中，出芽端的不具增殖水平但具有高度遷移活性的特殊血管內(nèi)皮

細胞被稱為尖端細胞(tipcell),而緊隨其后的能通過增殖形成管腔結(jié)構(gòu)的血管內(nèi)

皮細胞又被稱為柄細胞(stalkcell)1尖端細胞和柄細胞表型及生物學特性具有明

顯差異尖端細胞高表達VEGFR2,可感受VEGF濃度梯度并向高表達VEGF的部位遷移，

這種特性賦予尖端細胞調(diào)控血管生成速度和方向的水平；尖端細胞產(chǎn)生I型膜結(jié)合

型基質(zhì)金屬蛋白酶(MTI-MMP),具有水解基底膜的功能,在基質(zhì)中為新血管的形成提

供空間；尖端細胞還高表達Notch家族受體及其穿膜配體D4(Delta-likeligand4),

D114/Notch信號途徑活化抑制血管內(nèi)皮細胞絲狀偽足形成和血管過度分支，應用

D114抗體阻斷D114/Notch信號導致形成大量功能障礙的新血管,提示

D114/Notch信號在血管新生中起負性調(diào)控作用.DU4/Notch信號的表達高度依賴

VEGF-A信號，顯示VEGF在促進內(nèi)皮細胞遷移、增殖，促進血管新生的同時，也通過上

調(diào)D114/Notch信號來負性調(diào)控血管生成過程，以維持血管生成于適宜的水平.新生

血管形成后尚需經(jīng)過成熟、重塑、形成功能性血管網(wǎng)絡的過程.尖端細胞因與其他內(nèi)

皮細胞黏附、連接失去其特殊的表型特征；血管內(nèi)皮細胞從增殖向相對“靜止〃的

表型分化，局部血管閉塞、退化；血管網(wǎng)絡形成，血流通過時對血管壁的剪切力是血

管的穩(wěn)定信號；血流改善了局部的氧供，稀釋VEGF及其他促血管生成生長因子；血

管重塑過程中，新生血管招募周細胞50腐.丫土0)和平滑肌細胞是構(gòu)建功能性血管

的重要環(huán)節(jié).周細胞是血管周圍的一類扁平、可伸出較多突起包繞血管的細胞.周細

胞和平滑肌細胞通過和血管壁直接接觸形成血管的穩(wěn)定支撐結(jié)構(gòu),這些細胞所含的

肌動蛋白絲、肌球蛋白可調(diào)控血管周徑；周細胞和平滑肌細胞還通過與血管內(nèi)皮細

胞的直接接觸或通過分泌的生長因子調(diào)控內(nèi)皮細胞的生物學行為.這一過程的主要

調(diào)控因子包括VEGF、FGF,PDGF、血管生成素(angiopoietin,Ang).VEGF抑制周細

胞對新生出芽血管的覆蓋,造成血管失穩(wěn)和成熟障礙.FGF參與對血管間黏附連接的

調(diào)控.周細胞和平滑肌細胞高表達PDGF受體PDGF-B,尖端細胞可通過分泌PDGF將周

細胞和平滑肌細胞招募至新生血管周圍.血管生成素家族共有4個成員，其中對

Angl/2的研究較多,Angl和Ang2因與受體Tie2競爭性結(jié)合而相互拮抗.Angl刺激

內(nèi)皮細胞趨化遷移、促進血管新生,Tie2/Angl信號增強周細胞與內(nèi)皮細胞連接，降

低血管通透性，參與血管成熟、重塑及穩(wěn)定等過程.Ang2拮抗Angl的血管穩(wěn)定作用，

單獨存在時誘導內(nèi)皮細胞凋亡和血管退化.在VEGF存在條件下那么具有促進血管新

生作用，可促進血管失穩(wěn)，利于血管出芽；促進內(nèi)皮細胞增殖、遷移；抑制周細胞對

血管壁的覆蓋等.

由成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞通過其遷移、增殖、分化、分泌等功能,形成新的

細胞外基質(zhì)和構(gòu)建創(chuàng)面新的血管網(wǎng)絡是深度創(chuàng)面自然愈合的關鍵步驟.創(chuàng)面殘存的

皮膚附件和創(chuàng)面邊緣的角質(zhì)形成細胞必須在暫時性的新細胞外基質(zhì)上才能遷移、增

殖，當缺損創(chuàng)面表皮被單層角質(zhì)形成細胞覆蓋,角質(zhì)形成細胞遷移即停止,細胞

分泌基底膜成分并形成新的半橋粒，錨原纖維將基底膜鏈接于下面的結(jié)締組織，同時

細胞開始分化,在新的基內(nèi)幕胞中細胞繼續(xù)增殖形成復層,隨后開始角質(zhì)化.

本時期的治療原那么是：為修復細胞創(chuàng)造良好的修復環(huán)境，提供潮濕、無菌、微酸

的環(huán)境,有條件的情況下,適當補充生長因子促進細胞的增殖.

(三)組織重塑期

經(jīng)過前期的細胞增生和基質(zhì)沉積,盡管肉芽組織已經(jīng)被上皮覆蓋，但是愈合過程

并未真正結(jié)束,還需要經(jīng)歷組織成熟和重塑的過程,該階段開始于傷后2?3周，依創(chuàng)面

開放時間長短不同可經(jīng)歷數(shù)月至數(shù)年.主要的生物學行為是增生性瘢痕形成和成熟萎

縮.瘢痕實際是肉芽組織纖維化后的結(jié)果,包括組織的重塑,膠原的降解、重排,修復細

胞的凋亡、消失等.增生性瘢痕的形成機制可概括為膠原代謝不平衡，膠原過度沉積;

肌成纖維細胞分化和收縮；細胞外基質(zhì)成分異常，大量毛細血管增生等.在此階段，大

量新生膠原形成、沉積,并與其他細胞外基質(zhì)相互作用，以盡可能恢復創(chuàng)面抗張強度.

其間,賴氨酰氧化酶發(fā)揮重要作用.賴氨酰氧化酶是分子量為32kDa的糖蛋白，為銅離

子依賴性胞外酶,可氧化膠原蛋白和彈性蛋白上的賴氨酸殘基,使膠原蛋白和彈性蛋

白形成共價鍵而交聯(lián),賴氨酰氧化酶還可使I型和IH型膠原纖維發(fā)生交聯(lián)形成更為

堅實的I型和ni型膠原纖維，使創(chuàng)面抗張強度提升.在大鼠線性切割傷模型中的研究

發(fā)現(xiàn)：傷后2?6周是創(chuàng)面抗張強度快速增長期，傷后3周創(chuàng)面抗張強度約為傷前水平

的30猊傷后3個月左右恢復至傷前水平80%左右，以后9個月創(chuàng)面抗張強度僅有少量

增長損傷皮膚的創(chuàng)面抗張強度不能完全恢復至傷前正常水平.

進入組織重塑階段，創(chuàng)面細胞數(shù)量隨著成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞的凋亡而逐漸

減少.創(chuàng)面膠原的沉積已達整個修復過程的最大水平,雖仍有新膠原的合成，但維持在

低速率的合成和分解之間的動態(tài)平衡,使創(chuàng)面膠原總量不再增加.角質(zhì)形成細胞、成纖

維細胞和巨噬細胞可以分泌多種降解基質(zhì)的蛋白酶,分解多余的細胞外基質(zhì).如膠原

酶或基質(zhì)金屬蛋白酶T(MMP-1),基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2),基質(zhì)金屬蛋白酶-

3(MMP-3).隨著膠原的不斷更新，組織中I型膠原含量顯著增加，膠原纖維交聯(lián)增加，

透明質(zhì)酸和水分減少，蛋白聚糖分布趨于合理.由于細胞凋亡的增加，肉芽組織中細胞

數(shù)目逐漸減少,豐富的毛細血管網(wǎng)也逐漸消退.通過對組織的重塑,改善了組織的結(jié)構(gòu)

和強度以到達盡可能恢復組織原有結(jié)構(gòu)和功能的目的.

該階段的主要生物學行為可概括為：①膠原酶和其他蛋白酶降解多余的膠原纖

維.②膠原纖維排列從雜亂無章趨向于與皮膚平面呈平行的水平排列.③ni型膠原減

少,被I型膠原替代.③過度增生的毛細血管和微血管逐步發(fā)生狹窄和閉塞,毛細血管

網(wǎng)消退，恢復至正常真皮中以小動、靜脈為主的格局.

本時期的治療原那么是：預防瘢痕的增生,可以使用外用藥物或者壓力治療來進

行預防.

五、與創(chuàng)面修復相關的主要生長因子

生長因子(growthfactor)是一類通過與特異的、高親和性的細胞膜受體結(jié)合，調(diào)

節(jié)細胞增殖、分化、遷移、分泌等多種生物學行為的多肽類物質(zhì).存在于血小板和各

種成體與胚胎組織及大多數(shù)培養(yǎng)細胞中，對不同種類細胞具有一定的專一性.通常細

胞的生長需要多種生長因子順序的協(xié)調(diào)作用.在分泌特點上,生長因子主要屬于自分

泌(autocrine)和旁分泌(paracrine).許多生長因子已被提純和確定其結(jié)構(gòu)組成.一

些生長因子與創(chuàng)面愈合的關系非常密切.

(一)EGF家族

EGF(epidermalgrowthfactor,表皮生長因子)家族成員包括EGF、肝素結(jié)合

EGF(HB-EGF)>TGF-a、上皮調(diào)節(jié)蛋白(epiregulin,EPI)、雙調(diào)蛋白(amphiregulin,

AR)、B細胞素(betacellulin,BTC),神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白(neuregulin,NRG)等，其中與創(chuàng)

面愈合關系最密切的是EGF、HB-EGF和TGF-a°EGF家族生長因子受體(EGFR)共有4

個成員(erbBl/HERl、erbB2/HER2、erbB3/HER3和erbB4/HER4),屬于受體酪氨酸激

酶家族，受體胞外段含有2個富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域,是與生長因子的結(jié)合區(qū)域.EGF：

是60年代初Montalcini和Cohen教授在純化小鼠頜下腺神經(jīng)生長因子(NGF)時發(fā)現(xiàn)

一組可促進新生小鼠提早開眼、長牙且對熱穩(wěn)定的多肽類物質(zhì).最早發(fā)現(xiàn)它具有降低

胃酸分泌作用，故又稱抑胃素.隨后將這一活性組分參加培養(yǎng)的皮膚表皮時發(fā)現(xiàn),它可

直接促進表皮生長，為此而定名為表皮生長因子(epidermalgrowthfactor,EGF).

EGF可由血小板、巨噬細胞和成纖維細胞分泌，在人類乳汁、尿液、唾液等多種

體液中均可檢出.EGF對成纖維細胞膠原合成無明顯作用，但刺激成纖維細胞有絲分裂,

間接增加膠原合成；刺激血管內(nèi)皮細胞DNA合成，介導血管生成作用.EGF是角質(zhì)形成

細胞的趨化劑和促有絲分裂原,加速角質(zhì)形成細胞的遷移、分裂和增殖.損傷后創(chuàng)緣角

質(zhì)形成細胞外表EGFR表達上調(diào)，介導EGF對角質(zhì)形成細胞的遷移和增殖作用.EGF是

調(diào)控角質(zhì)形成細胞細胞周期的主要生長因子.體外研究顯示,EGF在G1/S期和G2/M期

這兩個細胞周期最重要的檢查點均發(fā)揮作用，調(diào)控靜息狀態(tài)或G1期細胞從G0/G1進入

DNA合成期和促使細胞從DNA合成期進入有絲分裂期.EGF誘導角質(zhì)形成細胞外表整合

素aB表達，促進角質(zhì)形成細胞在膠原上的遷移；以自分泌方式促進角質(zhì)形成細胞在

其自身分泌的纖維連接蛋白上的黏附、遷移和分化.

盡管體外細胞培養(yǎng)系統(tǒng)中EGF對角質(zhì)形成細胞和成纖維細胞增殖的促進作用效

果肯定，急性創(chuàng)面外源性補充EGF促進愈合的臨床效果卻存在矛盾報道,局部外用EGF

治療急性創(chuàng)面的方法也因此寂靜.在糖尿病及靜脈性潰瘍患者創(chuàng)面局部應用EGF加速

創(chuàng)面愈合的臨床觀察提示,EGF在慢性創(chuàng)面的治療中有一定作用，其機制與慢性創(chuàng)面局

部EGF分泌缺乏、EGFR表達紊亂以及慢性創(chuàng)面局部基質(zhì)金屬蛋白酶對EGF的破壞相

關.借助基因治療、高分子和納米纖維技術等將EGF結(jié)合于創(chuàng)面敷料中傳遞至慢性創(chuàng)

面,保護其免于局部環(huán)境中酶的破壞,維持其有效的組織濃度,可增強EGF的效應.

TGF-a：TGF-a（轉(zhuǎn)化生長因子-a）是一種結(jié)構(gòu)和功能與EGF類似的多肽生長因

子,分子量6kDa,30%氨基酸與EGF同源.可由血小板、巨噬細胞、成纖維細胞和淋巴

細胞分泌.角質(zhì)形成細胞也分泌TGF-a,并以自分泌方式促進其遷移和增殖.TGF-a刺

激血管內(nèi)皮細胞和成纖維細胞增殖的水平強于EGF,具有促進血管生成和細胞外基質(zhì)

沉積的作用.TGF-a基因敲除小鼠創(chuàng)面愈合過程不受影響,提示TGF-a的作用可被其他

生長因子替代.

（二）FGF家族

目前成纖維細胞生長因子（fibroblastgrowthfactor,FGF〕家族成員23個，

可由角質(zhì)形成細胞、成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、軟骨細胞以及肥大細

胞產(chǎn)生，參與細胞增殖、分化、遷移、凋亡等多種生理過程的調(diào)控，其中與創(chuàng)面愈合關

系最為密切的是FGF-l,FGF-2,FGF-7和FGFTO.FGF受體家族有兩種類型，高親和

力家族負責FGF信號的傳導和應答，包含F(xiàn)GFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4,其胞外段均

含有3個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域,是與FGF結(jié)合區(qū)域.FGFR活化方式與EGF受體類似.正

常狀態(tài)下呈單體形式存在,活化時形成二聚體,并發(fā)生受體自身酪氨酸磷酸化.另一類

為低親和力受體，主要是細胞外表的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(heparansulphate

proteoglycan,HSPG),包括黏結(jié)蛋白聚糖(syndecan)和磷脂酰肌醇蛋白聚糖

(glypican)等.FGF與高親和力受體結(jié)合的同時，只有在硫酸肝素的調(diào)節(jié)下，才能形成

FGF受體二聚體并產(chǎn)生下游活化信號.止匕外，細胞外基質(zhì)中存在而非細胞膜上表達的硫

酸乙酰肝素蛋白聚糖，如串珠蛋白聚糖(perlecan)也可被用來參與FGF信號的活化，

盡管并非嚴格意義上的膜受體.硫酸肝素還可以增加FGF與高親和力受體的結(jié)合水平.

細胞膜外表以及細胞周圍環(huán)境中廣泛存在硫酸乙酰肝素蛋白聚糖,雖然他們與FGF結(jié)

合的親和力低，但因結(jié)合的數(shù)量多而起到了"濃縮"FGF信號的作用.此外，局部FGF

自細胞內(nèi)被分泌后可先與細胞外基質(zhì)結(jié)合，而被“貯存”于細胞外基質(zhì)中.隨著愈合

進展,細胞外基質(zhì)被酶降解而緩慢釋放,持續(xù)發(fā)揮作用.

FGF-1和FGF-2又名酸性FGF(aFGF)和堿性FGF(bFGF),分子量分別為18-24kDa

和16kDa,可與FGFR1和FGFR2結(jié)合.兩者均為牛垂體提取物，因能刺激成纖維細胞增

殖而得名，主要表達于中胚層來源和神經(jīng)外胚層來源的組織中，以自分泌和旁分泌方

式促進上述來源細胞的趨化、遷移、增殖、分化、存活等.FGFT和FGF-2誘導血管內(nèi)

皮細胞和成纖維細胞分泌尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)或直接刺激基質(zhì)金屬蛋白酶

的產(chǎn)生，促進細胞外基質(zhì)的降解,有利于血管內(nèi)皮細胞和成纖維細胞的遷移.FGF-2刺

激血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞和平滑肌細胞增殖,促進血管生成和各種細胞外基質(zhì)沉

積；對造血干細胞、成熟血液細胞、間質(zhì)細胞等多種與造血相關的細胞具有促進作用，

是造血的強效刺激因子；也可促進角質(zhì)形成細胞遷移，促進創(chuàng)面再上皮化.

有較多的文獻報道FGF-2促進H度燒傷創(chuàng)面愈合.在糖尿病足、壓瘡等慢性創(chuàng)面

局部應用FGF-2的臨床效果目前仍存在矛盾報道.因需與硫酸肝素結(jié)合方能發(fā)揮生

物學效應,FGF-2局部應用較其他生長因子有更為特殊的要求.另外,失去細胞外基質(zhì)

保護的FGFs也較其他生長因子更易受到慢性創(chuàng)面“高酶”環(huán)境的破壞.如能通過適

當手段維持其生物學效應,如結(jié)合相應的細胞外基質(zhì)、高分子材料到達創(chuàng)面局部緩

釋,聯(lián)合應用基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑等,也許能較好地解決上述問題.

FGF-7和FGF-10：又名KGF-1和KGF-2,為同源分子,均可在急性創(chuàng)面表達，可與

FGFR2-nib結(jié)合發(fā)揮生物學功能.FGF-7由成纖維細胞以及上皮內(nèi)的丫6T細胞分泌，

因其以旁分泌方式特異性作用于角質(zhì)形成細胞,促進其增殖而得名.FGF-10可由成纖

維細胞、上皮內(nèi)的Y6T細胞以及平滑肌細胞分泌,除了作用角質(zhì)形成細胞外,也促進

成纖維細胞增殖,并能與硫酸肝素結(jié)合,其生物活性可因與硫酸肝素結(jié)合而提升.此

外,FGF-7和FGF-10具有明顯的細胞保護功能，保護腸道、口腔、肺組織等多種上皮

免于氧化應激損傷.其機制可能與其調(diào)控細胞的增殖、遷移、分化、存活、DNA損傷

修復以及誘導對抗活性氧類的產(chǎn)生有關.這種“超生長因子〃的作用在放化療并發(fā)

癥的治療中具有廣闊的應用前景.

(三)TGF-B超家族

TGF-B(transforminggrowthfactor-B)轉(zhuǎn)化生長因子家族是由50余個成員組

成的經(jīng)典的多肽類生長因子超家族.根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能相似性可分為兩類:①TGF-B/激

活素(activin)；②骨形成蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMP)/生長和分化

因子(growthanddifferentiationfactors,GDFs).TGF-B/激活素又可分出TGF-

Bs(TGF-Bl?5)、激活素、抑制素(inhibins)、Nodal等亞類；骨形成蛋白/生長和

分化因子包含米勒管抑制物(mullerianinhibitorysubstance,MIS)和膠質(zhì)細胞

源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glialcellline-derivedneurotropicfactor,GDNF)等亞類.

轉(zhuǎn)化生長因子之名源于該生長因子的發(fā)現(xiàn)過程，即在人血小板提取物中發(fā)現(xiàn)的肽類

物質(zhì)具有在EGF和PDGF共同作用下促進大鼠腎成纖維細胞表型轉(zhuǎn)化的作用，使成纖

維細胞失去接觸性抑制和密度抑制等生長特性.TGF-B家族生長因

子參與調(diào)控細胞的趨化、增殖、分化和凋亡等多種生物學行為,對創(chuàng)面愈合的調(diào)控幾

乎涉及整個愈合過程.

TGF-B家族生長因子受體共分三類.I型和H型受體均為糖蛋白，屬絲氨酸-蘇氨

酸受體激酶家族，單次跨膜受體.I型受體又名激活素受體樣激酶（activin

receptor-likekinases,ALK）.這兩型受體胞外區(qū)特定的半胱氨酸結(jié)構(gòu)決定了他們

各自的結(jié)構(gòu)特性和配體結(jié)合特異性.HI型受體不直接傳遞TGF-Bs信號，但以“共受

體”的形式、通過與TGF-Bs形成復合體調(diào)節(jié)I、H型受體與配體的結(jié)合,影響TGF-Bs

的效應.

TGF-B1是分子量為25kDa的二聚體，由血小板、巨噬細胞、淋巴細胞、角質(zhì)形

成細胞和成纖維細胞分泌,損傷后不久創(chuàng)面TGF-B1水平即明顯增高,與炎癥反應、血

管生成、再上皮化和肉芽組織形成等多個創(chuàng)面生物學事件相關.TGF-B1趨化巨噬細

胞、中性粒細胞,增加巨噬細胞吞噬創(chuàng)面壞死組織的水平；一旦創(chuàng)面清潔，TGF-B1又

可失活巨噬細胞、減少過氧化物產(chǎn)生，有助于保護正常創(chuàng)面組織，進行“創(chuàng)面床〃的

準備.TGF-B1趨化成纖維細胞,促進成纖維細胞增殖,促進I型前膠原和纖維連接蛋

白合成，降低基質(zhì)金屬蛋白酶，增加基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑的合成,抑制細胞外

基質(zhì)降解.過度表達TGF-B1是增生性瘢痕和瘢痕疙瘩產(chǎn)生的機制之一.一般情況下

TGF-B1抑制角質(zhì)形成細胞增殖,誘導角質(zhì)形成細胞整合素a$Bi的表達，促進細胞遷移.

［四）PDGF家族

PDGF家族（plateletderivedgrowthfactor血小板源性生長因子）成員是由

A、B兩條肽鏈通過二硫鍵結(jié)合和形成的二聚體，可由血小板、角質(zhì)形成細胞、巨噬

細胞、血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞分泌.五位家族成員包括PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-

AB、PDGF-CC和PDGF-DD.其中前三位為經(jīng)典PDGF家族成員，A鏈和B鏈中均含有8

個半胱氨酸殘基,形成特征性的半胱氨酸結(jié)構(gòu)和鏈間二硫鍵.除了這八個保守半胱氨

酸殘基,C和D鏈在富含胱氨酸結(jié)構(gòu)域插入了更多的半胱氨酸殘基.PDGFR是由a和B

亞基通過不同組合而形成的同源或異源二聚體,屬受體酪氨酸激酶家族.受體的a亞

基可與所有PDGF高親和力結(jié)合,B亞基僅可與PDGF-BB和PDGF-DD高親和力結(jié)合,與

PDGF-AB低親和力結(jié)合,而不與PDGF-AA結(jié)合.PDGFs的效應可因其結(jié)合的受體的不

同而有差異.PDGFs與PDGFR結(jié)合后引起受體二聚化和自體磷酸化,激活下游信號.

損傷初期因血小板a顆粒脫顆粒使PDGF很早就出現(xiàn)于創(chuàng)面環(huán)境中，趨化中性粒

細胞、巨噬細胞等炎癥細胞，并增強巨噬細胞吞噬細菌、創(chuàng)面壞死組織和刺激其分泌

TGF-B等生長因子.PDGF誘導炎癥細胞和血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生花生四烯酸,參與前列腺

素合成.PDGF趨化成纖維細胞,促進其增殖以及向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化,促進成纖維細

胞合成纖維連接蛋白、膠原、透明質(zhì)酸等細胞外基質(zhì).PDGF趨化血管內(nèi)皮細胞和平

滑肌細胞并增強其增殖水平.PDGF促進血管生成的作用比VEGF和FGF弱，但在血管

成熟過程中有重要作用，可與低氧協(xié)同作用刺激血管平滑肌細胞產(chǎn)生EGF和表達

VEGFR2；通過周細胞和血管平滑肌細胞外表PDGFR介導，