《藥理學(xué)》課件-化學(xué)治療藥

藥理學(xué)藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫學(xué)習(xí)情境：消毒防腐藥消毒防腐藥的作用機制知識點常見消毒防腐藥的作用特點1、消毒防腐藥的概念3、常見消毒防腐藥的作用特點、臨床應(yīng)用及注意事項2、消毒防腐藥的作用機制目錄一、概念消毒：殺死病原微生物。消毒藥：指作用強大，能迅速而不可逆地殺死病原微生物的化學(xué)藥物。滅菌：把病原微生物和非病原微生物全部殺死。(高壓蒸汽，煮沸滅菌，采用的是物理方法)。防腐：是防止腐敗或發(fā)酵，不一定殺死微生物，而僅抑制其生長和繁殖。防腐藥：指能抑制微生物生長與繁殖的化學(xué)藥物。用于組織粘膜的防腐。消毒防腐藥抗菌機制：(1)使菌體蛋白質(zhì)凝固變性：酚類,醛類,重金屬鹽類

(2)與酶系統(tǒng)結(jié)合,影響代謝：重金屬鹽類,氧化劑類

(3)改變胞漿膜通透性：表面活性劑

(4)水解微生物化學(xué)成分、改變滲透壓，使細胞脫水，抑制生長繁殖獲致其死亡

本類藥物除了發(fā)揮抗菌作用外，也隨藥物種類和濃度不同，分別對皮膚、粘膜、創(chuàng)面起收斂、止痛、止癢、刺激甚至腐蝕作用。二、作用機制(1)藥物濃度與作用時間

(2)藥物配制所用溶媒

(3)藥物溶液的pH值

(4)藥物作用部位的有機物

(5)藥物相互作用消毒防腐作用的影響因素(1)酚類：苯酚、愈創(chuàng)木酚、木溜油酚、魚石脂等

(2)醇類：乙醇、異丙醇、苯氧乙醇、苯甲醇等

(3)醛類：甲醛溶液、多聚甲醛、戊二醛、烏洛托品等

(4)酸類：硼酸、醋酸、苯甲酸、水楊酸、乳酸等

(5)鹵素類：次氯酸鈉、含氯石灰、碘、聚維酮碘等

(6)氧化劑：過氧化氫、高錳酸鉀、過氧乙酸等(7)其他類：苯扎氯銨及苯扎溴銨、度米芬、氯己定、甲紫、利凡諾等

(8)汞溴紅、蛋白銀等重金屬鹽類及環(huán)氧乙烷等藥物消毒防腐藥物的分類(按化學(xué)結(jié)構(gòu))：

[作用特點]

乙醇能殺滅常見致病菌和病毒，對芽胞、肝炎病毒等常無效。對真菌作用不穩(wěn)定。當其濃度在20%--75%范圍內(nèi)，其抗菌作用強度與濃度呈正比，濃度在70%時，殺菌力最強，2分內(nèi)可將皮膚表面90%的細菌殺死，而對皮膚脂質(zhì)無溶解，無損害；當濃度超過75%時，可使菌體表層蛋白質(zhì)迅速沉淀形成保護膜，阻礙其殺菌作用。三、常用消毒防腐藥

——乙醇

[臨床應(yīng)用]

1、20%--30%乙醇稀釋液對高熱患者具有一定降溫作用；2、40%--50%乙醇稀釋液對長期臥床患者涂擦皮膚可防止褥瘡；3、無水乙醇可用于神經(jīng)干或神經(jīng)根封閉，暫時緩解三叉神經(jīng)痛或坐骨神經(jīng)痛。

[不良反應(yīng)]

1、過敏反應(yīng)：2、急性中毒：3、慢性中毒：本品是由濃過氧化氫溶液與等量乙酸酐配制而成。

[作用特點]為強氧化消毒藥，遇有機物放出新生氧，發(fā)揮氧化作用。特點：高效、迅速、廣譜殺菌。對細菌、真菌、芽胞及病毒均有效；在寒冷地區(qū)，低溫(--40°C)條件下仍有高度殺菌作用。過氧乙酸

[臨床應(yīng)用]臨床常以0.1%--0.2%的溶液用于泡手消毒，1min即可奏效；0.3%--0.5%溶液用于醫(yī)療器械消毒，須浸泡15min；0.04%溶液用于熏蒸空氣、橡膠制品、地面、家具及垃圾廢物消毒，對金屬品、天然纖維紡織品經(jīng)浸泡消毒后必須盡快用水沖洗干凈。[注意事項]高濃度有腐蝕性，禁與還原劑、有機物等屬配伍。

[作用特點]碘對病原微生物(包括細菌、芽胞、真菌、病毒和原蟲)具有強大殺滅作用。能氧化細菌細胞漿的活性基團，和菌體蛋白質(zhì)的氨基酸結(jié)合，使其變性。

[臨床應(yīng)用]臨床上碘酊用于皮膚消毒，濃碘酊治療甲癬。0.5%碘酊涂于基底細胞癌表面，出現(xiàn)特殊閃光，可作輔助診斷。碘酊

碘甘油具有作用緩和、持久、刺激性小、無腐蝕等特點，可局部用于口腔粘膜及牙齦感染。復(fù)方碘溶液作咽喉涂劑治療咽喉炎和濾泡性扁桃體炎，以及傷口或撕裂傷處的預(yù)防感染。[不良反應(yīng)]1、精神抑郁；2、急性中毒；3、刺激性、腐蝕性。

[作用特點]

本品在過氧化氫酶的作用下迅速分解，釋出新生氧而發(fā)揮抗菌除臭作用。其釋放出的氧產(chǎn)生氣泡可使膿、血塊及壞死組織松動、剝脫而利于排出。對革蘭陽性菌和某些螺旋體敏感，厭氧菌更佳。過氧化氫

[臨床應(yīng)用]

1、治療扁桃體炎、文森口腔炎、化膿性外耳道和中耳道炎；2、清洗創(chuàng)面、潰瘍；3、清潔傷口及換藥時松動痂皮和敷料。

[不良反應(yīng)]

1、刺激性：2、可逆性舌乳頭肥厚：3、氣栓塞或感染擴散：

[作用特點]本品對革蘭陽性菌、真菌有較好的殺滅作用，也能和壞死組織結(jié)合形成保護膜起收斂作用。

[臨床應(yīng)用]常用于皮膚和粘膜化膿性感染、白色念珠菌引起的口腔炎、陰道炎、燙傷、燒傷及手足癬等。1%水溶液外涂用于粘膜感染；0.1%—1%溶液用于燒傷、燙傷；1%--2%水溶液用于手足癬；甲紫片用于外陰、陰道念珠菌病。

甲紫學(xué)習(xí)情境：β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺抗生素的特點知識點：1、β-內(nèi)酰胺抗生素的分類及作用機制2、

青霉素類抗生素的特點3、

半合成青霉素的特點4、

頭孢菌素的特點目錄5、

其他β-內(nèi)酰胺抗生素的特點6、β-內(nèi)酰胺酶的抑制劑及其復(fù)方制劑藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫青霉素發(fā)明者、英國科學(xué)家弗萊明澳大利亞病理學(xué)家霍華德.弗羅里1、β-內(nèi)酰胺抗生素的分類及作用機制β—內(nèi)酰胺類抗生素:均具有β—內(nèi)酰胺環(huán)(具抗菌活性的化學(xué)結(jié)構(gòu))包括:青霉素類頭孢菌素類非典型β—內(nèi)酰胺類

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑特點:抗菌活性強、抗菌譜廣、毒性低,臨床使用療效高、適應(yīng)癥廣,品種多。一、β-內(nèi)酰胺抗生素的分類(一)青霉素類按抗菌譜和耐藥性分為5類:1.窄譜青霉素類:以注射用青霉素G和口服用青霉素V為代表。2.耐酶青霉素類:以注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西林、氟氯西林為代表。3.廣譜青霉素類:以注射、口服用氨芐西林和口服阿莫西林為代表。4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類:以注射用羧芐西林、哌拉西林為代表。5.革蘭陰性菌青霉素類:以注射用美西林和口服用匹美西林為代表。(二)頭孢菌素類

1.第一代頭孢菌素:以注射、口服用頭孢拉定和口服用頭孢氨芐為代表。

2.第二代頭孢菌素:以注射用頭孢呋辛和口服用頭孢克洛為代表。

3.第三代頭孢菌素:以注射用頭孢哌酮、頭孢噻肟和口服用頭孢克肟為代表。

4.第四代頭孢菌素:以注射用頭孢匹羅為代表。一、分類(三)其他β—內(nèi)酰胺類:碳青霉烯類、頭霉素類、氧頭孢烯類、單環(huán)β—內(nèi)酰胺類(四)β—內(nèi)酰胺酶抑制藥:克拉維酸和舒巴坦類。(五)β—內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑一、分類二、抗菌作用機制1、結(jié)合蛋白(PBPs),抑制細菌細胞壁的合成,菌體失去滲透屏障而膨脹、裂解；2、同時借助細菌的自溶酶溶解而產(chǎn)生抗菌作用。

哺乳動物的細胞沒有細胞壁,所以β-內(nèi)酰胺類抗生素對人和動物的毒性很小。因β-內(nèi)酰胺類抗生素對已合成的細胞壁無影響,故對繁殖期的細菌的作用比靜止期強。(繁殖期殺菌藥)1、窄譜青霉素類天然青霉素:青霉菌的培養(yǎng)液提取,含G、K、X、F和雙氫F等,其中G產(chǎn)量高,有應(yīng)用價值。半合成青霉素:在中間體6—氨基青霉烷酸(6-APA)側(cè)鏈上加入不同基團。二、

青霉素類抗生素的特點[理化性質(zhì)]

鉀、鈉鹽粉針劑性質(zhì)穩(wěn)定,易溶于水,水溶液不穩(wěn)定,

不耐熱,可產(chǎn)生致敏物質(zhì)故臨用時配制。[體內(nèi)過程]P.O易被胃酸及消化酶破壞。i.m吸收快而完全,15-30min血藥濃度達峰值。2.分布較廣,主要在細胞外液,肝、腎、腸、皮膚>漿膜腔、胎兒血循環(huán)>腦脊液和房水(含量較低)腦膜炎時,藥物易進入腦脊液,大劑量可達有效濃度。3.以原形從腎臟排泄為主,t1/20.5-1h,有效時間可維持4-6h。長效制劑:

普魯卡因青霉素:水混懸液,溶解度低,一次80萬u,i.m可維持24h,1次/日。芐星西林:油混懸液,1-2次/月,i.m120萬u/次。特點:長效制劑吸收慢,持續(xù)時間長,血藥濃度低,用于輕癥或預(yù)防感染。［抗菌作用］

青霉素G的抗菌作用很強,在細菌繁殖期低濃度抑菌,較高濃度殺菌。對下列細菌有高度抗菌活性:1、大多數(shù)G+球菌如溶血性鏈球菌、肺炎球菌、草綠色、鏈球菌、不耐藥的金葡菌和表皮葡萄球菌等；2、G+桿菌如白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風桿菌、乳酸桿菌等；3、G-球菌如腦膜炎奈瑟菌、不耐藥的淋病奈瑟菌等；

[抗菌機制]β—內(nèi)酰胺類抗生素抑制細菌細胞壁粘肽合成酶(青霉素結(jié)合蛋白PBPs)——粘肽合成受阻——細菌細胞壁缺損——水分滲入胞漿——菌體膨脹破裂而死亡。

G+菌等敏感菌的細胞壁主要由粘肽組成

G-桿菌的細胞壁外多一層由糖蛋白磷脂組成的外膜,青霉素不能透過故不敏感。2.觸發(fā)細菌的自溶酶活性［臨床應(yīng)用］

本藥肌肉注射或靜脈滴注為治療敏感的G+球菌和桿菌、G-球菌及螺旋體所致感染的首選藥。如1、溶血性鏈球菌引起的蜂窩織炎、丹毒、猩紅熱、咽炎、扁桃體炎、心內(nèi)膜炎等；2、肺炎球菌引起大葉性肺炎、膿胸、支氣管肺炎等；3、草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎,需大劑量靜滴才有效；4、淋球菌引起的淋?。?、敏感的金葡菌引起的癤、敗血癥等；6、腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦脊髓膜炎；7、也可用于放線桿菌病、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱的治療。8、還可用于白喉、破傷風、氣性壞疽和流產(chǎn)后產(chǎn)氣莢膜梭菌所致的敗血癥的治療(加抗毒素血清)。［臨床應(yīng)用］［不良反應(yīng)］1、變態(tài)反應(yīng)皮膚過敏、血清病樣反應(yīng)多見,過敏性休克:5-10/10萬,死亡率1/10萬。表現(xiàn):循環(huán)衰竭,呼吸衰竭,中樞抑制(昏迷、驚厥意識喪失)搶救:首選腎上腺素,皮下或肌注0.5-1mg;嚴重:稀釋后推注+氫化可的松對癥治療:人工呼吸、吸氧、抗休克等過敏原:

青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物主要的防治措施:(1)仔細詢問病史,對青霉素過敏者禁用；(2)避免濫用和局部用藥；(3)避免在饑餓時注射青霉素；(4)在有急救藥物(腎上腺素、激素、抗H1藥)和搶救設(shè)備的條件下使用；(5)初次使用、間隔3天以上或換批號者必須做皮膚過敏實驗,反應(yīng)陽性者禁用；(6)注射液需臨用現(xiàn)配；(7)病人每次用藥后需觀察30分鐘,無反應(yīng)者方可離去；(8)一旦發(fā)生過敏性休克,應(yīng)首先立即皮下或肌內(nèi)注射腎上腺素0.5-1.0mg,嚴重者應(yīng)稀釋后緩慢靜注或滴注,必要時加入糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥。同時采用其他急救措施。主要的防治措施:2、赫氏反應(yīng)3、其它不良反應(yīng):青霉素鉀鹽iv過快,可心臟驟停。［藥物相互作用］1、丙磺舒、乙酰水楊酸、吲哚美辛、保泰松可增強β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用,并延長作用時間。2、與氨基糖苷類抗生素合用有協(xié)同作用,抗菌譜擴大,抗菌機制不同而致抗菌活性加強。但不能混合靜注,以防相互作用導(dǎo)致藥效降低。［不良反應(yīng)］3、磺胺類、紅霉素類、四環(huán)素類等抑菌藥與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用時可產(chǎn)生拮抗作用。4、β-內(nèi)酰胺類抗生素不能與重金屬,尤其是銅、鋅、汞配伍,以免影響其活性。5、β-內(nèi)酰胺類抗生素不可與頭孢噻吩、林可霉素、四環(huán)素、萬古霉素、紅霉素、兩性霉素B、去甲腎上腺素、間羥胺、苯妥英鈉、異丙嗪、維生素B族、維生素C等混合后靜脈給藥,否則易引起溶液渾濁。6、氨基酸營養(yǎng)液可增強β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗原性,屬配伍禁忌。［藥物相互作用］青霉素V(penicillinV)最大的特點為耐酸,不耐酶,抗菌不及青霉素G,口服吸收好。主要用于輕度敏感菌感染,恢復(fù)期的鞏固治療和防止感染復(fù)發(fā)的預(yù)防用藥。其他口服的青霉素有:非奈西林(苯乙氧青霉素)

海巴明青霉素Ｖ丙匹西林(苯氧丙青霉素)二、耐酶青霉素類抗菌譜同青霉素Ｇ,但抗菌活性不及青霉素Ｇ甲氧西林(新青霉素Ⅰ)

是第一個耐酶青霉素,對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶具有高度親和力。不耐酸,肌注或靜脈給藥。金黃色葡萄球菌對其特殊耐藥(產(chǎn)生新的PBPs),一旦耐藥,該菌株將對所有的β—內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥,稱耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。苯唑西林(新青霉素Ⅱ):屬異惡唑類①耐酸,口服吸收好,食物影響吸收,嚴重時可注射給藥。②耐酶,對耐藥金葡菌有效,抗菌相似青霉素G,但弱,用于耐藥金葡菌和一般感染。萘呋西林(新青霉素Ⅲ)、氯唑西林、氟氯西林、雙氯西林:血藥濃度、抗菌作用依次增強(均強于苯唑西林)主要以原形從腎臟排泄,排泄速度較青霉素G慢,有效血藥濃度的維持時間較長。與青霉素G有交叉過敏反應(yīng)。三、廣譜青霉素類

共同特點:耐酸、可口服,對G+和G-都有殺菌作用,療效與青霉素G相當,但因不耐酶而對耐藥金葡菌感染無效。氨芐西林(ampicillin,氨芐青霉素)廣譜:對G+菌作用<青霉素G,對G-菌作用較強(痢疾桿菌、傷寒桿菌等),用于菌痢、傷寒、副傷寒、G-菌敗血癥、肺部、尿路及膽道感染、心內(nèi)膜炎等,嚴重時與氨基甙類合用。對厭氧菌也有作用,但對綠膿桿菌感染無效?？膳c青霉素G有交叉過敏反應(yīng)。可引起胃腸道反應(yīng)、二重感染等。阿莫西林對肺炎雙球菌與變形桿菌的殺菌作用比氨芐西林強,用于敏感菌所致的呼吸道、尿路、膽道感染等。匹氨西林氨芐西林的雙酯,在體內(nèi)能迅速水解為氨芐西林而發(fā)揮抗菌作用。

氨芐西林(ampicillin,氨芐青霉素)1、抗菌譜與氨芐西林相似,特點是對G-桿菌作用強,尤其是對銅綠假單胞菌有特效,且不受病灶膿液的影響。主要用于綠膿桿菌和大腸桿菌感染。常用于治療燒繼發(fā)綠膿桿菌感染。2、不耐酶,對產(chǎn)青霉素酶的金葡菌無效。3、與青霉素G有交叉過敏反應(yīng),大劑量注射時應(yīng)注意防止電解質(zhì)紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)毒性及出血。4、單用易耐藥,常與慶大霉素配伍,不混同靜注。四、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉類羧芐西林(carbenicillin)不耐酸,只能注射給藥。腦脊液濃度不足以治療銅綠假單胞菌引起的腦膜炎。五、抗革蘭陰性桿菌青霉素類注射劑有美西林和替莫西林,口服的有匹美西林。1、對G-桿菌作用強,對G+菌幾無作用,窄譜。2、美西林和匹美西林僅對部分腸道G-桿菌有效,替莫西林對大部分G-桿菌有效。3、抗菌靶位是PBP2,被藥物結(jié)合后細菌變?yōu)閳A形,代謝受到抑制,但細菌并不死亡。為抑菌藥,若與作用于PBPs的其他抗菌藥合用可提高療效。頭孢菌素類抗生素特點:廣譜、殺菌力強、耐酸、耐酶、過敏反應(yīng)少等為半合成抗生素。主要機制與青霉素相似,與青霉素類有部分交叉過敏現(xiàn)象。分類第一代頭孢菌素

注射用:頭孢噻吩、頭孢唑林、頭孢乙氰、頭孢匹林、頭孢硫咪、頭孢西酮等。口服用:頭孢氨芐、頭孢羥氨芐等。供注射和口服：頭孢拉啶。第二代頭孢菌素供注射：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢替安、頭孢尼西、頭孢雷特等。供口服：頭孢呋辛酯和頭孢克洛等。第三代頭孢菌素供注射：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢地秦、頭孢他定、頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢甲肟、頭孢磺啶等。供口服：頭孢克肟、頭孢特尼酯、頭孢他美酯、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢泊肟酯等。第四代頭孢菌素供注射：頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢利定等。[抗菌作用]1.第一代產(chǎn)品:(1)對G+菌作用>G-菌,但不如青霉素,耐青霉素酶(2)可被β-內(nèi)酰胺酶破壞(抗菌較差),對綠膿桿菌無效。(3)腎毒性較大,主要用于輕中度呼吸道和尿路感染。2.

第二代產(chǎn)品:(1)對G+菌作用與第一代相仿或較差,抗G-菌作用增強。(2)部分對厭氧菌高效,對綠膿桿菌無效。(3)對β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定。(4)腎毒性較大，主要用于敏感菌引起呼吸、泌尿、膽道感染。3.第三代產(chǎn)品:(1)抗菌譜更廣,抗綠膿桿菌、厭氧菌強。對G+菌不如一、二代,耐酶。(2)對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高。(3)基本無腎損害;用于嚴重的尿路感染、敗血癥、腦膜炎、肺炎、綠膿桿菌感染等。4.第四代產(chǎn)品:

對G+菌、G-菌均有高效,對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定,可用于治療對第三代頭孢菌素耐藥的細菌感染。［不良反應(yīng)］

1、過敏反應(yīng)。與青霉素類有交叉過敏現(xiàn)象。

2、胃腸道反應(yīng)。

3、靜脈給藥可發(fā)生靜脈炎。［藥物相互作用］

與其他有腎毒性的藥物合用可加重腎損害,如氨基糖苷類、強效利尿藥。與乙醇同時應(yīng)用可產(chǎn)生“醉酒樣”反應(yīng),故本類藥物在治療期間或停藥后3天內(nèi)應(yīng)忌酒。頭孢菌素類藥物總結(jié):1、殺菌機制類似青霉素,抗菌譜類似廣譜抗生素；2、對G+菌(包括耐藥金葡菌):第一代>第二代>第三代>第四代;3、對各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性:第四代>第三代>第二代>第一代;4、對G-菌:第四代>第三代>第二代>第一代;5、腎毒性:第一代>第二代>第三代>第四代;6、分布廣泛,腦中還可達MIC以上;7、與青霉素有交叉過敏反應(yīng);8、價錢較青霉素昂貴。這一類藥物為化學(xué)結(jié)構(gòu)改造后發(fā)展的一類既非青霉素類，也非頭孢菌素類的非典型類，但都為具有β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物。本類包括碳青霉烯類、頭霉素類、氧頭孢烯類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類。其他β-內(nèi)酰胺類抗生素一、碳青霉烯類亞胺培南imipenem又名亞胺硫霉素。具有高效、抗菌譜廣、耐酶等特點。在體內(nèi)迅速被腎小管內(nèi)的二肽酶水解失活，一般均與二肽酶抑制劑西拉司汀(cilastatin)等量混合成注射劑稱為泰能(tienam)，供靜脈注射。常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐。代表品種為亞安培南/泰能，美洛培南/美平。適應(yīng)證：各種細菌所致嚴重感染;病因不明的感染;院內(nèi)感染;免疫缺陷感染者。二、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南aztreonam對革蘭氏陰性細菌產(chǎn)生的許多β-內(nèi)酰胺酶有耐受性。抗菌活力不同于其他β-內(nèi)酰胺類，而與氨基糖甙類相似。對革蘭氏陽性細菌和厭氧菌耐藥，但對腸桿菌科、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌及淋球菌作用極好。盡管一直成功地被用于各種感染的治療，其地位仍有待確定?？勺鳛榘被沁邦愄娲庍x用。低毒，與青霉素類及頭孢菌素類無交叉過敏。三、氧頭孢烯類拉氧頭孢(latamoxef)，又名羥羧氧酰胺菌素(moxalactam)。為頭孢烯核中1位硫被氧取代，7位碳上有甲氧基的衍生物?？咕V廣，抗菌活性與第三代頭孢菌素中共孢噻肟相似。對多種革蘭氏陰性細菌及厭氧菌有較強作用，耐β-內(nèi)酰胺酶。由于用藥后可致明顯的出血(有時是致命的)，預(yù)防使用維生素K每周10mg可防止凝血酶原減少。由于這種毒性，臨床上寧可選用其他的第三代頭孢菌素。四、頭霉素類對?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜與二代頭孢相近，對腸桿菌作用強，對厭氧菌包括脆弱類桿菌也有良好活性。主要品種有：頭孢西丁/美唑/替坦/拉腙等。適用于：厭氧菌或厭氧菌與需氧菌混合感染，如腹腔感染、盆腔感染、肺膿腫等。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑有克拉維酸、舒巴坦、三唑巴坦，其中以三唑巴坦作用最強；臨床產(chǎn)品有：阿莫西林—克拉維酸、替卡西林—克拉維酸。氨芐西林—舒巴坦，以上產(chǎn)品適用于產(chǎn)酶金葡菌、腸桿菌、流感桿菌、淋球菌、卡他莫拉菌、脆弱類桿菌等感染。哌拉西林—三唑巴坦還適用于銅綠假單孢菌引起的嚴重感染。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸clavulanicacid為氧青霉烷類?？咕钚詷O低，但是一種由廣泛的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌所產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶的“自殺”抑制劑(不可逆結(jié)合者)。口服吸收好，也可注射。與多種β-內(nèi)酰胺類合用時，抗菌作用明顯增強。與阿莫西林合用的口服制劑即奧格門汀(augmentin，氨菌靈)，與替卡西林合用的注射劑稱替門汀(timentin)。舒巴坦sulbactml為化學(xué)結(jié)構(gòu)與克拉維酸相似的另一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，屬青霉烷砜類。與β-內(nèi)酰胺類合用有明顯抗菌協(xié)同作用，可口服也可注射。舒巴坦與氨芐西林(1∶2)合用供注射制劑稱舒他 西林(suhamicillin，優(yōu)立新，unasyn)。舒巴坦與頭孢哌酮(1∶1)混合物可供靜脈滴注用。學(xué)習(xí)情境：氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素的作用機制知識點：1、氨基糖苷類抗生素的共同特點2、常用氨基糖苷類抗生素的作用特點、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)3、多粘菌素類的作用特點及臨床應(yīng)用目錄藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫氨基糖苷類抗生素的共同特點氨基糖苷類

天然來源來自鏈霉菌:鏈霉素,卡那霉素,妥布霉素來自小單胞菌:慶大霉素,西索米星

半合成品阿米卡星,奈替米星,異帕米星,卡那霉素共同特點共同優(yōu)點比β-內(nèi)酰胺類抗G-桿菌活性強具有較強的抗生素后效應(yīng)（PAE）共同缺點無抗厭氧菌活性口服不吸收有明顯的損傷腎臟和第八對腦神經(jīng)的不良反應(yīng)口服胃腸道極少吸收,可用于胃腸道消毒,堿性環(huán)境中作用強;

注射后吸收迅速完全;除鏈霉素外,很少與血漿蛋白結(jié)合;分泌液和組織液中濃度均低,腎皮質(zhì)、內(nèi)耳淋巴液中濃度高,為引起腎、耳毒性；幾乎全部經(jīng)腎小球濾過以原形排出,尿中濃度極高;腎功能不全時應(yīng)注意調(diào)整劑量；[體內(nèi)過程]

對革蘭陽性菌有良好的殺菌作用,與青霉素等β-內(nèi)酰胺類合用有協(xié)同作用鏈霉素、阿米卡星對結(jié)核分枝桿菌有效對奈瑟菌屬作用弱,對鏈球菌屬和厭氧菌無效對需氧G-桿菌（包括銅綠假單胞菌）作用強,治療G-菌感染常用藥[抗菌譜]殺菌速率和持續(xù)時間與濃度成正相關(guān);僅對需氧菌有效,抗菌活性顯著強于其他類藥;PAE長,持續(xù)時間與濃度成正相關(guān);具有初次接觸效應(yīng);在堿性環(huán)境中抗菌活性強

[殺菌特點]與細菌核糖體30S亞基結(jié)合抑制蛋白質(zhì)合成環(huán)節(jié):

1）阻止70S始動復(fù)合物形成始動階段2）結(jié)合30S亞基上的靶蛋白,誘導(dǎo)錯誤匹配,合成異常、無功能的蛋白質(zhì)3）阻止鏈釋放因子進入A位,使已合成肽鏈不能釋放4）阻礙核糖體解聚和組裝

核糖體耗竭[作用機制]產(chǎn)生鈍化酶（乙?；?、腺苷化酶、磷酸化酶）菌胞壁通透性改變菌體內(nèi)轉(zhuǎn)運功能異常菌體內(nèi)靶位改變[耐藥機制]臨床應(yīng)用敏感需氧G-桿菌所致的全身感染嚴重感染需與β-內(nèi)酰胺類和氟喹諾酮類聯(lián)合應(yīng)用消化道感染、腸道術(shù)前準備外用鏈霉素、卡那霉素治療結(jié)核[不良反應(yīng)]1、耳毒性

前庭功能損害:眩暈、惡心、嘔吐、平衡失調(diào)卡那霉素＞鏈霉素＞慶大霉素＞妥布霉素＞奈替米星耳蝸神經(jīng)損害:耳鳴、耳聾、聽力減退卡那霉素＞阿米卡星＞慶大霉素＞妥布霉素＞鏈霉素[不良反應(yīng)]2、腎毒性

表現(xiàn):蛋白尿、管形尿、血尿、氮質(zhì)血癥和腎功能減退卡那霉素＞慶大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞鏈霉素

機制:經(jīng)腎排泄并在腎皮質(zhì)內(nèi)蓄積,損害近曲小管上皮細胞

防治:避免合用增加腎毒性藥物,定期檢查腎功監(jiān)測血藥濃度,調(diào)整給藥方案3、神經(jīng)－肌肉阻斷:

表現(xiàn):心肌抑制,血壓下降,肢體癱瘓,呼吸衰竭

鏈霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞慶大霉素。

防治:葡萄糖酸鈣、新斯的明

[不良反應(yīng)][不良反應(yīng)]4、變態(tài)反應(yīng)偶可見過敏性休克,尤其是鏈霉素5、其他反應(yīng)周圍神經(jīng)炎,肝功能損害,造血系統(tǒng)損害【相互作用】1.與強效利尿藥（如呋塞米、依他尼酸等）或其他有耳毒性（萬古霉素等）藥物聯(lián)用可增強耳毒性,與頭孢菌素類聯(lián)合應(yīng)用，可增強腎毒性。2.右旋糖酐可增強本類藥物的腎毒性,與堿性藥(如碳酸氫鈉、氨茶堿等）聯(lián)合應(yīng)用，抗菌效能可增強，但同時毒性也相應(yīng)增強，必須慎重。【相互作用】3.與肌肉松弛藥或具有此種作用的藥物（如地西泮等）聯(lián)合應(yīng)用可增強神經(jīng)肌肉阻滯作用，有引起呼吸抑制的可能。新斯的明或其他抗膽堿酯酶藥均可拮抗該神經(jīng)-肌肉阻滯作用。4.氨基糖苷類與青霉素類聯(lián)合應(yīng)用可增強對某些鏈球菌的抗菌作用，但對其他細菌是否有協(xié)同作用尚未肯定，甚至有兩種藥物聯(lián)用而致治療失敗的報道。這兩類藥物的聯(lián)合應(yīng)用必須具備明確的適應(yīng)證。各種氨基糖苷類藥物的應(yīng)用鏈霉素（Streptomycin）

抗菌特點:1.抗菌譜廣,對結(jié)核分支桿菌有效2.對G-桿菌、綠膿桿菌的抗菌活性最低3.對土拉菌有特效①鼠疫（合用四環(huán)素）、兔熱?。ㄊ走x）、布氏桿菌病

②合用青霉素—感染性心內(nèi)膜炎③合用氨芐西林—預(yù)防呼吸、胃腸及泌尿系統(tǒng)、術(shù)后敏感菌感染④合用異煙肼、利福平——結(jié)核病的初治階段臨床應(yīng)用1.過敏反應(yīng):皮疹、發(fā)熱過敏性休克—皮試2.耳毒性:前庭功能損害－常見3.神經(jīng)肌肉麻痹4.腎毒性:少見不良反應(yīng):慶大霉素（gentamicin）

抗菌譜廣,對多種G-菌,G＋菌均敏感；氨基苷類中治療G-桿菌感染首選藥不良反應(yīng)前庭功能損害>聽神經(jīng)損害>腎毒性>神經(jīng)肌肉阻滯配伍禁忌兩性霉素B、肝素鈉、β-內(nèi)酰胺類慶大霉素臨床應(yīng)用－目前最常用的廣譜氨基糖苷類①合用β-內(nèi)酰胺類—嚴重G-桿菌感染,或病因未明G-桿菌混合感染②合用羧芐西林—銅綠假單胞菌感染③合用甲硝唑或氯霉素—盆腔、腹腔需氧與厭氧菌混合感染④尿路、人工心瓣膜術(shù)前,口服用于腸道感染或腸道術(shù)前準備⑤眼科、皮膚科、耳鼻喉科和外科的局部感染妥布霉素（tobramycin）抗G-菌活性不如慶大霉素,但抗銅綠假單胞菌作用較慶大霉素強2-5倍,且對慶大霉素耐藥菌有效用于各種嚴重G-桿菌感染,一般不作為首選藥,對銅綠假單胞菌感染或需較長時間用藥者,宜用妥布霉素（不良反應(yīng)輕）阿米卡星（amikacin,丁氨卡那霉素）抗菌譜最廣的氨基苷類,對腸道G-菌和銅綠假單胞菌產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定

常用耐氨基苷類的G-菌,銅綠假單胞菌感染的首選藥物與羧芐西林或頭孢噻吩合用,治療中性粒細胞減少或其他免疫缺陷者感染應(yīng)用氨基糖苷類抗生素注意事項:

毒性大,嚴格控制劑量與療程1.老年人和兒童用藥:

對老年人G-感染首選頭孢菌素或廣譜青霉素嚴重感染可聯(lián)合氨基糖苷類,但應(yīng)減少劑量；兒童應(yīng)避免使用；2.注意早期中毒癥狀:

監(jiān)測聽力檢查腎功因其分布在細胞外液,腹瀉、脫水患者盡量避免使用,否則毒性會增加3.堿化尿液:

治療尿路感染時,應(yīng)給予NaHCO3－增強抗菌活性4.藥物相互作用避免與增加耳毒性的藥物合用,抗組胺藥會掩蓋,應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用避免與增加腎毒性的藥物合用學(xué)習(xí)情境：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的分類和作用機制知識點:1、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的藥理作用、臨床應(yīng)用2、林可霉素累抗生素的藥理作用、臨床應(yīng)用3、萬古霉素類抗生素的藥理作用、臨床應(yīng)用目錄藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、多肽類抗生素92是一類具有14—16元大環(huán)內(nèi)酯基本化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗生素,最早于1952年發(fā)現(xiàn)的藥物紅霉素。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素天然品:主要有紅霉素、麥白霉素、螺旋霉素,麥迪霉素。特點:抗菌譜較窄;對胃酸不穩(wěn)定;血藥濃度低;主要膽汁排泄。部分合成品:羅紅霉素、阿齊霉素、克拉霉素。特點:對胃酸穩(wěn)定;血藥濃度高,組織滲透好;半衰期延長;抗菌譜更寬而作用增強;不良反應(yīng)較天然品少。93大環(huán)內(nèi)酯類:基本結(jié)構(gòu)系由一個多元碳的內(nèi)酯環(huán)大環(huán)附著一個或多個脫氧糖組成的一類抗生素。

抗菌機理與細菌核糖體50S亞基結(jié)合蛋白質(zhì)合成抑制阻斷肽酰基t-RNA移位抑制肽?；霓D(zhuǎn)移反應(yīng)促使肽酰基t-RNA解離常為抑菌劑,高濃度為殺菌劑。

（1）細菌對紅霉素易產(chǎn)生耐藥性,但停藥易恢復(fù);（2）本類藥物存在不完全交叉耐藥性:

①對紅霉素耐藥的菌株對其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類仍敏感;

②對第一代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第二代仍敏感;

③對第二代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第一代也耐藥;耐藥性

1.產(chǎn)生滅活酶:如酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶等,使藥物或水解、磷酰化、乙?；?.改變靶位結(jié)構(gòu):23SrRNA腺嘌呤甲基化

3.降低胞膜的通透性:藥物滲入菌體內(nèi)減少

4.主動流出增加:細菌通過主動流出系統(tǒng)將藥物泵出菌體外耐藥機制由鏈霉菌培養(yǎng)液中提取,室溫下較穩(wěn)定,在中性水溶液中穩(wěn)定,在酸性(pH<5)溶液中不穩(wěn)定,易分解;在堿性環(huán)境中抗菌作用增強。臨床多將其制成腸溶衣片或酯化物,常用的紅霉素制劑有:紅霉素腸溶片、硬酯酸紅霉素、琥乙紅霉素、依托紅霉素及供靜脈滴注的乳糖酸紅霉素。紅霉素[藥代動力學(xué)]吸收:不耐酸,口服易被胃酸破壞,吸收少?？诜媚c溶片或酯化物制劑,靜脈滴注用乳糖酸紅霉素;

分布:較廣,可透過胎盤但不易透過血腦屏障,腦脊液中濃度低,膽汁中濃度最高;3.消除及排泄:經(jīng)肝臟代謝,膽汁排泄

,約有5%以原形經(jīng)腎排泄,故腎功能不全者可用。[臨床應(yīng)用]抗菌效力＜青霉素。1、耐青霉素的革蘭陽性球菌(包括耐藥金葡菌)感染及對青霉素過敏的患者;2、軍團菌、百日咳、支原體肺炎、白喉帶菌者、沙眼衣原體所致的嬰兒肺炎及彎曲桿菌所致敗血癥——首選。3、用于其他革蘭陽性菌所致感染,如肺炎球菌引起的肺炎、溶血性鏈球菌引起的扁桃體炎、猩紅熱、急性中耳炎等;還可替代青霉素治療炭疽、氣性壞疽、梅毒等。[不良反應(yīng)]1.直接刺激反應(yīng):口服——胃腸道反應(yīng);靜滴——血栓性靜脈炎。2.肝損害:紅霉素酯化物引起,表現(xiàn):轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大及膽汁郁積性黃疸等;處理:停藥數(shù)日可恢復(fù)正常。3.耳毒性:每日劑量大于4g,1-2周左右出現(xiàn),表現(xiàn):耳鳴、聽力下降,及時停藥可恢復(fù)。4.偽膜性腸炎:口服紅霉素偶可致腸道菌株失調(diào)引起偽膜性腸炎。5.過敏反應(yīng):藥疹、藥熱、蕁麻疹等。〔常用制劑〕乳糖酸紅霉素靜脈滴注用,5%葡萄糖溶液稀釋,勿用鹽溶液稀釋。依托紅霉素也稱無味紅霉素,耐酸,口服吸收好,對肝臟損害強于紅霉素。琥乙紅霉素無味,耐酸,能通過胎盤屏障和進入乳汁。對肝臟的損害輕。硬酯酸紅霉素耐酸,口服后釋放出紅霉素發(fā)揮作用。二、其它第一代大環(huán)內(nèi)酯類乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、吉他霉素、交沙霉素,屬半合成衍生物、經(jīng)結(jié)構(gòu)改造后,增加了對酸的穩(wěn)定性,吸收更好,t1/2更長。特點:

（與紅霉素比較）1.體內(nèi)過程與紅霉素相似;2.抗菌譜與紅霉素相似;3.抗菌活性與紅霉素相似或略低;4.用于耐紅霉素菌株和不能耐受紅霉素的患者5.不良反應(yīng)較紅霉素輕

第二代大環(huán)內(nèi)酯類克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素特點:（與第一代大環(huán)內(nèi)酯類相比）1.對胃酸穩(wěn)定,生物利用度提高;2.血藥濃度及組織濃度高;3.半衰期延長;4.抗菌譜更廣,抗菌活性增強;5.有良好的抗生素后效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能6.主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染7.不良反應(yīng)較少

林可霉素與克林霉素具有相同的抗菌譜，但克林霉素抗菌作用更強，口服吸收好，且毒性較低，故臨床常用。林可霉素類抗生素抗菌譜:較窄

作用強:G+球菌、厭氧菌敏感:G+桿菌、如白喉桿菌無效:G-桿菌、腸球菌、MRSA、肺炎支原體

抗菌譜抗菌機理:(與紅霉素相同)與核糖體50S亞基不可逆結(jié)合,抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶,阻止蛋白的合成注意:林可霉素+紅霉素、氯霉素之間拮抗作用抗菌機理

主要應(yīng)用特點:骨組織濃度高,敏感菌引起的急、慢性骨及關(guān)節(jié)感染(骨髓炎)首選藥物;對厭氧菌及需氧菌引起的嚴重的混合感染也有較好療效;兩藥中克林霉素尤為常用。作用特點主要不良反應(yīng):口服或肌注均可引起胃腸道反應(yīng),如出現(xiàn)嚴重水樣或血樣便應(yīng)及時停藥,除對癥治療外,需用萬古霉素或甲硝唑治療。不良反應(yīng)多肽類抗生素一、萬古霉素、去甲萬古霉素

特點:1.體內(nèi)過程:口服不吸收,肌注刺激性強,宜靜脈給藥2.抗菌譜:對G+菌及對青霉素和多種抗生素耐藥的金黃色葡萄球菌有強大殺菌作用,對G-菌無效3.抗菌機理:抑制細菌細胞壁的合成——繁殖期殺菌劑

臨床應(yīng)用:用于耐藥金葡菌和G+菌所致嚴重感染(其他藥物無效或過敏時);林可霉素類引起的假膜性腸炎。不良反應(yīng):

毒性大:

耳毒性:耳鳴、聽力減退、耳聾等;腎毒性:蛋白尿、管型尿等應(yīng)用注意:禁與有耳毒性的藥物如:氨基苷類、高效利尿藥合用;靜脈滴注藥液濃度不宜過高,速度不宜過快;聽力減退、腎功能不全者禁用1.抗菌譜:窄譜殺菌劑,僅對G-桿菌作用強大,特別是對銅綠假單胞菌作用強2.抗菌機理:增加胞漿膜的通透性,屬靜止期殺菌劑3.用途:主要用于嚴重及耐藥的銅綠假單胞菌感染及其他G-桿菌感染;

局部用于敏感銅綠假單胞菌所致的創(chuàng)面感染4.不良反應(yīng)

腎毒性:腎損害表現(xiàn)為蛋白尿、血尿;

神經(jīng)毒性:頭暈、面部麻木、周圍神經(jīng)炎;

變態(tài)反應(yīng):如皮疹、藥熱等二、多粘菌素類5.用藥注意:與氨基糖苷類、萬古霉素合用可增加腎毒性;與箭毒、肌松劑和麻醉藥合用可增強神經(jīng)肌肉阻滯作用;禁用于對本品過敏者,孕婦、腎功能不良及重癥肌無力患者慎用。學(xué)習(xí)情境：化學(xué)治療藥物四環(huán)素、氯霉素類抗生素知識點：1、四環(huán)素的抗菌特點、臨床應(yīng)用2、氯霉素的抗菌特點、臨床應(yīng)用3、多西環(huán)素的作用特點、臨床應(yīng)用目錄一四環(huán)素類1、四環(huán)素類的基本結(jié)構(gòu)為氫化并四苯，帶有雙鍵四元環(huán)結(jié)構(gòu),因5、6、7位取代基不同生成不同的藥物。2、它們?yōu)閮尚曰衔?，但在酸性水溶液中穩(wěn)定。第一節(jié)四環(huán)素類四環(huán)素土霉素多西環(huán)素米諾環(huán)素半合成,抗菌活性強美他環(huán)素天然抗菌譜（廣譜）快速抑菌藥1、G+

菌：鏈球菌、腸球菌、金黃色葡萄球菌、炭疽桿菌2、G-

菌：大腸桿菌、志賀桿菌、沙門桿菌、流感嗜血桿菌、鼠疫桿菌、霍亂弧菌、腦膜炎奈瑟菌3、放線菌4、四體：支原體、衣原體、立克次體、螺旋體5、某些原蟲：阿米巴原蟲6、無效：銅綠假單胞菌、真菌、病毒抗菌活性：米諾環(huán)素>多西環(huán)素>地美、美他>四>土抗菌作用抗菌作用機制1.與30S亞基A位結(jié)合，阻止氨基酰tRNA進入A位阻礙肽鏈延伸，抑制蛋白質(zhì)合成。2.增加細胞膜通透性，核苷酸等重要成分外漏，抑制細菌DNA復(fù)制。

耐藥性1、細菌對本類藥物耐藥性的形成為漸進型。

2、耐藥菌株逐日增多，如金葡菌、鏈球菌、大腸埃希菌、志賀菌等。

3、天然的四環(huán)素類藥物之間為完全交叉耐藥。

耐藥機制1、合成大量核糖體保護蛋白基因表達增強；2、細胞壁外膜孔蛋白減少，通透性下降，進入菌體的藥物減少；3、細菌產(chǎn)生四環(huán)素類藥物泵出基因，其表達的膜蛋白具有排出四環(huán)素的作用；4、細菌產(chǎn)生滅活酶。

臨床應(yīng)用1、立克次體感染（斑疹傷寒、Q熱和恙蟲病）2、支原體感染(支原體肺炎、泌尿生殖系統(tǒng)感染)3、衣原體感染(非淋菌性尿道炎、沙眼等)4、鼠疫、布魯菌病、霍亂、Hp所致的消化性潰瘍。

使用四環(huán)素類藥物，首選多西環(huán)素由于耐藥嚴重，目前本類藥已較少應(yīng)用四環(huán)素【抗菌特點】

1、抗G+菌＞抗G-菌；抗G+菌作用＜青霉素抗G-菌＜氨基苷類/氯霉素

2、無效：對傷寒、副傷寒、綠膿、結(jié)核桿菌、病毒、真菌【體內(nèi)過程】1.口服易吸收但不完全，吸收后各組織分布廣泛，能沉積于骨及牙組織中。2.能與多價陽離子形成難溶難吸收的絡(luò)合物，而妨礙其吸收。如抗酸藥、抗貧血藥或食物中的Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+等金屬陽離子。3.體內(nèi)分布廣泛，不易透過血腦屏障，僅米諾環(huán)素