腎動脈射頻消融儀（JQZ2300043）

受理號：JQZ2300043醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審評報告產(chǎn)品中文名稱：腎動脈射頻消融儀產(chǎn)品英文（原文）名稱：SymplicityG3?DenervationGenerator產(chǎn)品管理類別：第三類申請人名稱：Medtronic,Inc.國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心—1—目錄基本信息.........................................................................................................3一、申請人名稱.............................................................................................3二、申請人住所.............................................................................................3三、生產(chǎn)地址.................................................................................................3技術(shù)審評概述.................................................................................................4一、產(chǎn)品概述.................................................................................................4二、臨床前研究概述...................................................................................5三、臨床評價概述.........................................................................................9四、產(chǎn)品受益風(fēng)險判定...............................................................................69綜合評價意見...............................................................................................72—2—基本信息一、申請人名稱Medtronic,Inc.二、申請人住所710MedtronicParkwayMinneapolis,55432三、生產(chǎn)地址BayanLepasFreeIndustrialZonePhaseII,BayanLepas,Penang,Malaysia—3—技術(shù)審評概述一、產(chǎn)品概述（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成產(chǎn)品由發(fā)生器（型號：RDNG3ARDN018，DVI-D電纜（可選配件）組成。（二）產(chǎn)品適用范圍產(chǎn)品在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，與本公司生產(chǎn)的一次性使用多極腎動脈射頻消融導(dǎo)管（型號：RDN016）配合使用，適用于輔助治療難治性高血壓及藥物不耐受的高血壓患者。其中：難治性高血壓定義為服用3種以上降壓藥物（含一種利尿劑）治療3個月以上血壓控制不佳的患者；藥物不耐受是指藥物禁忌或因藥物不良反應(yīng)而不能耐受服藥的患者。（三）型號/規(guī)格RDNG3A（四）工作原理本產(chǎn)品為用于腎動脈消融的射頻消融儀。產(chǎn)品具有4立射頻輸出通道，分別對應(yīng)配套使用的一次性使用多極腎動脈射頻消融導(dǎo)管的4輸出參數(shù)采用自動控制的溫度監(jiān)測和反饋機(jī)制來調(diào)節(jié)輸出功—4—率，治療參數(shù)用戶不可調(diào)。當(dāng)與本公司生產(chǎn)的一次性使用多極腎動脈射頻消融導(dǎo)管配利用電流熱效應(yīng)使得腎動脈血管周圍交感神經(jīng)失活，從而阻斷交感神經(jīng)的興奮傳導(dǎo)，來實現(xiàn)降低患者血壓的目的。產(chǎn)品可檢測消融導(dǎo)管內(nèi)部的RFID管信息并防止復(fù)用。產(chǎn)品可選配遙控器，可實現(xiàn)電極通道選擇、射頻能量輸出控制等功能，與消融儀主機(jī)所實現(xiàn)功能同步。二、臨床前研究概述（一）產(chǎn)品性能研究申請人提供了產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，給出了工作頻率、輸出功率、輸出電壓、溫度檢測、阻抗檢測、定時、軟件、遙控器、電氣安全和電磁兼容等功能性、安全性指標(biāo)的確定依據(jù)。（二）清洗消毒滅菌產(chǎn)品無需消毒滅菌，僅需清潔擦拭，申請人提供了清潔方法適用性的研究資料。遙控器使用時需裝無菌防護(hù)袋。（三）產(chǎn)品有效期和包裝—5—產(chǎn)品主機(jī)有效期5年，申請人基于可靠性計算和后市場可靠性評估方式開展驗證：通過估算產(chǎn)品預(yù)期通電和輸出時長，結(jié)合老化試驗和故障失效模型進(jìn)行計算，在預(yù)設(shè)使用年限內(nèi)故障概率符合預(yù)期；申請人基于已上市產(chǎn)品的銷售和維修數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，基于故障和投訴事件概率進(jìn)行分析，計算5年內(nèi)產(chǎn)品關(guān)鍵部件的可靠性置信區(qū)間，符合5年的預(yù)設(shè)。遙控器為可2年，提供了相關(guān)支持性資料。申請人還提供了產(chǎn)品包裝運輸及環(huán)境試驗的相關(guān)研究資料。（四）軟件和網(wǎng)絡(luò)安全申請人按照《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導(dǎo)原則（2022件發(fā)補版本號為1。產(chǎn)品涉及USB接口的數(shù)據(jù)導(dǎo)出功能，申請人按照《醫(yī)療器2022（五）動物研究申請人共計提供了4項動物試驗研究資料。—6—1.PS62928天的非GLP動物研究，主要目的是驗證申報產(chǎn)品較前代產(chǎn)品在使用上是否存在差異，以及驗證產(chǎn)品的安全性和理論效果。通過與空白對照組進(jìn)行對比，基于一系列綜合參數(shù)確定器械的安全性以及潛在有效性。結(jié)果表明：所有試驗動物均成功存活至預(yù)定終點，且成功將器械輸送至靶腎動脈并進(jìn)行治療，術(shù)中或術(shù)后所有動物均未發(fā)生重大手術(shù)或器械相關(guān)并發(fā)癥；接受治療的動物去甲腎上腺素濃度顯著低于空白對照組，初步表明治療的有效性。2.PS716及PS717研究：基于豬模型開展的為期7天和天的非研究，目的是評估將腎動脈分支的治療與腎動脈主干的治療相結(jié)合的治療策略。分別選擇4種不同的治療方法，選擇腎動脈的不同位置進(jìn)行單獨或聯(lián)合治療，通過組織病理學(xué)檢查判斷不同位置治療的安全性，通過檢查腎神經(jīng)的形態(tài)和生理效應(yīng)評估療效。結(jié)果表明，通過動脈造影和組織學(xué)檢查，經(jīng)治療的血管、鄰近結(jié)構(gòu)和腎臟未出現(xiàn)臨床顯著并發(fā)癥。在第7天和第28對照組相比，腎皮質(zhì)軸突密度顯著降低，腎皮質(zhì)去甲腎上腺素值顯著降低，進(jìn)一步證明了有效性。3.研究：基于豬模型開展的一項為期研究，目的是評估產(chǎn)品的長期安全性和有效期。結(jié)果顯示：所—7—有動物的治療手術(shù)均成功，術(shù)中或術(shù)后無任何重大手術(shù)或器械180存活動物的經(jīng)治療血管未顯示出手術(shù)損傷、夾層、動脈瘤形成和明顯的動脈擴(kuò)張。在組織學(xué)上，經(jīng)治療血管在術(shù)后180天時表現(xiàn)出完全的再內(nèi)皮化，血管壁無不良變化，腎動脈周圍的其他臟器（腎上腺、腎皮質(zhì)、輸尿管和腹腔內(nèi)臟）中未發(fā)現(xiàn)不良附帶病變。相關(guān)皮質(zhì)腎組織的去甲腎上腺素濃度和終末軸突密度相對于空白對照有顯著降低，治療效果在為期180天的時間內(nèi)得以持續(xù)。（六）有源設(shè)備安全性指標(biāo)產(chǎn)品符合9706.1-2020的相關(guān)通用要求和9706.202-2021的專用安全要求，符合YY9706.102-2021的電磁兼容并列安全要求，提供了醫(yī)療器械檢驗機(jī)構(gòu)出具的配合本公司一次性使用多極腎動脈射頻消融導(dǎo)管一同開展的檢驗報告。（七）其他申請人提交了產(chǎn)品治療效果影響因素的分析研究資料，基于相關(guān)動物試驗和臨床試驗數(shù)據(jù)，對消融點定位、消融點數(shù)、術(shù)者經(jīng)驗和學(xué)習(xí)曲線等可能對最終治療效果產(chǎn)生影響的因素進(jìn)行了分析，認(rèn)為在規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)化操作流程下，上述因素對最終—8—治療效果均無顯著影響。申請人還提交了產(chǎn)品的可用性研究資料。三、臨床評價概述該產(chǎn)品采用臨床試驗路徑進(jìn)行臨床評價。申請人提交了三具體情況如下：（一）試驗設(shè)計1.MED試驗OFFMED試驗為貝葉斯適應(yīng)性設(shè)計的前瞻性多中心隨機(jī)對照研究，試驗設(shè)計為采用貝葉斯適應(yīng)性設(shè)計進(jìn)行多次期中分析以選擇適當(dāng)樣本量。臨床試驗設(shè)計包括初探性研究（提供先驗概率）與確證性研究，通過貝葉斯加權(quán)先驗法及折現(xiàn)函數(shù)將初探性研究與確證性研究合并計算得到最終分析的后驗概率P探性研究和擴(kuò)展研究，分別入組80251例受試者，1:1入組，兩組研究數(shù)據(jù)合并為完整隊列。臨床試驗采用假手術(shù)為對照，入選受試者為在術(shù)前3-4周至治療后3個月停用抗高血壓藥物患者。樣本量計算情況為根據(jù)初探性研究結(jié)果模擬次選出當(dāng)后驗概率至少為I類錯誤率控制在單側(cè)0.025以內(nèi)?！?—即當(dāng)首次期中分析（入組210例）計算得到后驗概率P＜0.05時，試驗為無效試驗而終止；當(dāng)0.05后驗概率P0.975240后驗概率P0.9753003個月）完成后，所有受試者允許用藥，部分對照組受試者使用效性的統(tǒng)計學(xué)分析，安全性分析結(jié)果可包括交叉后接受治療的人群。MAE生率。主要不良事件符合重點定義包括：隨機(jī)分組后1個月內(nèi)發(fā)生全因死亡率、腎病晚期、導(dǎo)致終末器官損傷的重大栓塞事件、需要介入的腎動脈穿孔、需要介入的腎動脈夾層、血管并發(fā)癥（例如，需要手術(shù)修復(fù)、介入手術(shù)、凝血酶注射或輸血的以及6個月時的腎動脈狹窄（室證實的血管造影直徑狹窄>70%。次要安全性終點為術(shù)后即刻至1個月內(nèi)手術(shù)安全性；術(shù)后、、12、24個月長期安全性。主要有效性終點為24小時動態(tài)血壓監(jiān)測測量的收縮壓（ASBP）術(shù)后3個月的相對于基線的變化。次要有效性評價指—10—SBP3個月的相對于基線的變化；ASBP術(shù)后12SBP術(shù)后6、1224個月相對于基線的變化；、、、12、個月達(dá)到目標(biāo)（SBP＜mmHg）的發(fā)生率；診室舒張壓(DBP)術(shù)后、、、、個月相對于基線的變化；小時動態(tài)血壓ADBP61224個月相對于基線的變化；SBP12個月下降1020mmHg的人群比例。2.MEDONMED試驗為貝葉斯適應(yīng)性設(shè)計的前瞻性多中心隨機(jī)對照研究，試驗設(shè)計為采用貝葉斯適應(yīng)性設(shè)計進(jìn)行多次期中分析以選擇適當(dāng)樣本量。臨床試驗設(shè)計包括初探性研究（提供先驗概率）與確證性研究，通過貝葉斯加權(quán)先驗法及折現(xiàn)函數(shù)將初探性研究與確證性研究合并計算得到最終分析的后驗概率P80例和257入組，擴(kuò)展研究為入組。兩組研究數(shù)據(jù)合并為完整隊列。臨床試驗采用假手術(shù)為對照，入選受試者為在使用降壓藥物但血壓控制不佳（血壓控制不佳的定義為：診室收縮壓SBP150mmHg且＜180mmHgDBP90mmHg且24h——動態(tài)血壓ASBP140mmHg且＜170mmHg）的高血壓患者。樣本量計算情況為根據(jù)探索性研究結(jié)果模擬15000次選出當(dāng)后驗概率至少為0.975I類錯誤率控制在單側(cè)0.025130率P0.05時，試驗為無效試驗而終止；當(dāng)0.05后驗概率P0.975時，試驗繼續(xù)入組并進(jìn)行第二次期中分析（繼續(xù)入組至175P＞0.975時，試驗實現(xiàn)主要有效性終點假設(shè)，停止入組。樣本量最多入組260例。部分對照組受試者入有效性的統(tǒng)計學(xué)分析，安全性分析結(jié)果可包括交叉后接受治療的人群。MAE生率。主要不良事件符合重點定義包括：隨機(jī)分組后1個月內(nèi)發(fā)生全因死亡率、腎病晚期、導(dǎo)致終末器官損傷的重大栓塞事件、需要介入的腎動脈穿孔、需要介入的腎動脈夾層、血管并發(fā)癥（例如，需要手術(shù)修復(fù)、介入手術(shù)、凝血酶注射或輸血的以及6個月時的腎動脈狹窄（室證實的血管造影直徑狹窄>70%。次要安全性終點為術(shù)后即刻至1個月內(nèi)手術(shù)安全性；術(shù)后、、12、24個月長期安全性?！?2—主要有效性終點為ASBP術(shù)后6個月的相對于基線的變化。次要有效性評價指標(biāo)包括SBP3個月的相對于基線的變化；ABPM術(shù)后6SBP6個月相對于基線的變化；SBP136＜mmHgDBP6個月相對于基線的變化；ADBP、6個月相對于基線的變化；、、、12、個月下降5101520mmHgSBPDBP、SBP術(shù)后36個月下降、10、1520mmHg的人群比例。（二）試驗結(jié)果1.安全性評價指標(biāo)（）主要安全性評價指標(biāo)主要安全性評價設(shè)計為MED試驗與ONMED試驗共同評價，根據(jù)兩個試驗受試者入組順序，隨機(jī)入組的前253例受試者為主要安全性評價人群。主要安全性指標(biāo)在兩個試驗中均定義為術(shù)后1個月內(nèi)主要文獻(xiàn)報道的其他腎臟介入試驗的不良事件發(fā)生率，構(gòu)建性能目PG7.1%RDN手術(shù)后實際MAE發(fā)生率為3.5%顯著性水平單側(cè)=0.05,、把握度（1-）時，使用精確—13—二項式檢驗計算樣本量為例。即當(dāng)樣本量為253例、單側(cè)顯著性水平單側(cè)=0.05時，最多可接受11例受試者發(fā)生事件，因為此時使用精確二項式檢驗計算MAE發(fā)生率為4.3%，單側(cè)95%置信區(qū)間上限為7.09%，達(dá)到的性能目標(biāo)要求（小于7.1%0.4%置信區(qū)間上限為1.9%。小于7.1%的性能目標(biāo)（p值0.001。（）次要安全性評價指標(biāo)1）OFF去交感神經(jīng)對照組術(shù)組安全性指標(biāo)（N=184例P值（N=182例受試者）受試者）0.0%0.5%MAE11.000(0/182)(1/184)1個月時0.0%0.0%死亡--(0/182)(0/184)心血管死亡0.0%0.0%--—14—(0/182)(0/184)0.0%0.0%非心血管死亡--(0/182)(0/184)0.0%0.0%不明原因死亡--(0/182)(0/184)0.0%0.0%新發(fā)--(0/182)(0/184)0.0%0.0%大出血（）--(0/182)(0/184)0.0%0.0%終末期腎病--(0/182)(0/184)導(dǎo)致終末器官損傷的重大栓塞事0.0%0.0%--件(0/182)(0/184)0.0%0.0%重大栓塞事件，腎臟--(0/182)(0/184)0.0%0.0%重大栓塞事件，血清肌酐升高--(0/182)(0/184)—15—0.0%0.0%重大栓塞事件，腸道--(0/182)(0/184)0.0%0.0%重大栓塞事件，下肢--(0/182)(0/184)0.0%0.0%重大栓塞事件，其他--(0/182)(0/184)0.0%0.0%腎動脈再介入--(0/182)(0/184)0.0%0.0%穿孔導(dǎo)致腎動脈再介入--(0/182)(0/184)0.0%0.0%夾層導(dǎo)致腎動脈再介入--(0/182)(0/184)因為除穿孔/夾層/新發(fā)腎動脈狹0.0%0.0%窄以外的其他原因進(jìn)行腎動脈再--(0/182)(0/184)介入（球囊擴(kuò)張支架置入術(shù)）0.0%0.0%腎動脈再介入，其他--(0/182)(0/184)—16—0.0%0.5%1.000射或輸血的血管并發(fā)癥(0/182)(1/184)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，腹膜后出血--(0/182)(0/184)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，假性動脈瘤--(0/182)(0/184)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，AV瘺--(0/182)(0/184)0.0%0.5%血管并發(fā)癥，血腫1.000(0/182)(1/184)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，失血過多--(0/182)(0/184)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，其他--(0/182)(0/184)0.0%0.0%因高血壓危象急癥住院--(0/182)(0/184)新發(fā)卒中0.0%0.0%--—17—(0/182)(0/184)3個月時0.6%0.5%復(fù)合安全性終點1.0002(1/180)(1/184)0.0%0.0%死亡--(0/180)(0/184)0.0%0.0%心血管死亡--(0/180)(0/184)0.0%0.0%非心血管死亡--(0/180)(0/184)0.0%0.0%不明原因死亡--(0/180)(0/184)0.0%0.0%新發(fā)--(0/180)(0/184)0.0%0.0%大出血（）--(0/180)(0/184)終末期腎病0.0%0.0%--—18—(0/180)(0/184)導(dǎo)致終末器官損傷的重大栓塞事0.0%0.0%--件(0/180)(0/184)0.0%0.0%重大栓塞事件，腎臟--(0/180)(0/184)0.0%0.0%重大栓塞事件，血清肌酐升高--(0/180)(0/184)0.0%0.0%重大栓塞事件，腸道--(0/180)(0/184)0.0%0.0%重大栓塞事件，下肢--(0/180)(0/184)0.0%0.0%重大栓塞事件，其他--(0/180)(0/184)0.0%0.0%腎動脈再介入--(0/180)(0/184)0.0%0.0%穿孔導(dǎo)致腎動脈再介入--(0/180)(0/184)—19—0.0%0.0%夾層導(dǎo)致腎動脈再介入--(0/180)(0/184)因為除穿孔/夾層/新發(fā)腎動脈狹0.0%0.0%窄以外的其他原因進(jìn)行腎動脈再--(0/180)(0/184)介入（球囊擴(kuò)張支架置入術(shù)）0.0%0.0%腎動脈再介入，其他--(0/180)(0/184)0.0%0.5%1.000射或輸血的血管并發(fā)癥(0/180)(1/184)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，腹膜后出血--(0/180)(0/184)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，假性動脈瘤--(0/180)(0/184)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，AV瘺--(0/180)(0/184)0.0%0.5%血管并發(fā)癥，血腫1.000(0/180)(1/184)—20—0.0%0.0%血管并發(fā)癥，失血過多--(0/180)(0/184)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，其他--(0/180)(0/184)0.6%0.0%因高血壓危象急癥住院0.495(1/180)(0/184)0.0%0.5%新發(fā)卒中1.000(0/180)(1/184)6個月時0.6%0.5%復(fù)合安全性終點1.0002(1/179)(1/183)0.0%0.0%死亡--(0/179)(0/183)0.0%0.0%心血管死亡--(0/179)(0/183)0.0%0.0%非心血管死亡--(0/179)(0/183)—21—0.0%0.0%不明原因死亡--(0/179)(0/183)0.0%0.0%新發(fā)--(0/179)(0/183)0.0%1.1%大出血（）0.499(0/179)(2/183)0.0%0.0%終末期腎病--(0/179)(0/183)導(dǎo)致終末器官損傷的重大栓塞事0.0%0.0%--件(0/179)(0/183)0.0%0.0%重大栓塞事件，腎臟--(0/179)(0/183)0.0%0.0%重大栓塞事件，血清肌酐升高--(0/179)(0/183)0.0%0.0%重大栓塞事件，腸道--(0/179)(0/183)重大栓塞事件，下肢0.0%0.0%--—22—(0/179)(0/183)0.0%0.0%重大栓塞事件，其他--(0/179)(0/183)0.0%0.0%腎動脈再介入--(0/179)(0/183)0.0%0.0%穿孔導(dǎo)致腎動脈再介入--(0/179)(0/183)0.0%0.0%夾層導(dǎo)致腎動脈再介入--(0/179)(0/183)因為除穿孔/夾層/新發(fā)腎動脈狹0.0%0.0%窄以外的其他原因進(jìn)行腎動脈再--(0/179)(0/183)介入（球囊擴(kuò)張支架置入術(shù)）0.0%0.0%腎動脈再介入，其他--(0/179)(0/183)0.0%0.5%1.000射或輸血的血管并發(fā)癥(0/179)(1/183)血管并發(fā)癥，腹膜后出血0.0%0.0%--—23—(0/179)(0/183)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，假性動脈瘤--(0/179)(0/183)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，AV瘺--(0/179)(0/183)0.0%0.5%血管并發(fā)癥，血腫1.000(0/179)(1/183)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，失血過多--(0/179)(0/183)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，其他--(0/179)(0/183)0.6%0.0%因高血壓危象急癥住院0.494(1/179)(0/183)0.0%0.5%新發(fā)卒中1.000(0/179)(1/183)0.0%0.0%新發(fā)腎動脈狹窄--(0/163)(0/125)—24—0.0%0.0%新發(fā)腎動脈狹窄，已治療--(0/163)(0/125)0.0%0.0%新發(fā)腎動脈狹窄，未治療--(0/163)(0/125)12個月時0.6%1.7%復(fù)合安全性終點0.6232(1/177)(3/179)0.0%0.6%死亡1.000(0/177)(1/179)0.0%0.0%心血管死亡--(0/177)(0/179)0.0%0.6%非心血管死亡1.000(0/177)(1/179)0.0%0.0%不明原因死亡--(0/177)(0/179)0.0%0.0%新發(fā)--(0/177)(0/179)—25—0.0%1.1%大出血（）0.499(0/177)(2/179)0.0%0.0%終末期腎病--(0/177)(0/179)導(dǎo)致終末器官損傷的重大栓塞事0.0%0.0%--件(0/177)(0/179)0.0%0.0%重大栓塞事件，腎臟--(0/177)(0/179)0.0%0.0%重大栓塞事件，血清肌酐升高--(0/177)(0/179)0.0%0.0%重大栓塞事件，腸道--(0/177)(0/179)0.0%0.0%重大栓塞事件，下肢--(0/177)(0/179)0.0%0.0%重大栓塞事件，其他--(0/177)(0/179)腎動脈再介入0.0%0.0%--—26—(0/177)(0/179)0.0%0.0%穿孔導(dǎo)致腎動脈再介入--(0/177)(0/179)0.0%0.0%夾層導(dǎo)致腎動脈再介入--(0/177)(0/179)因為除穿孔/夾層/新發(fā)腎動脈狹0.0%0.0%窄以外的其他原因進(jìn)行腎動脈再--(0/177)(0/179)介入（球囊擴(kuò)張支架置入術(shù)）0.0%0.0%腎動脈再介入，其他--(0/177)(0/179)0.0%0.6%1.000射或輸血的血管并發(fā)癥(0/177)(1/179)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，腹膜后出血--(0/177)(0/179)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，假性動脈瘤--(0/177)(0/179)血管并發(fā)癥，AV瘺0.0%0.0%--—27—(0/177)(0/179)0.0%0.6%血管并發(fā)癥，血腫1.000(0/177)(1/179)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，失血過多--(0/177)(0/179)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，其他--(0/177)(0/179)0.6%0.6%因高血壓危象急癥住院1.000(1/177)(1/179)0.0%1.1%新發(fā)卒中0.499(0/177)(2/179)0.0%0.0%新發(fā)腎動脈狹窄--(0/177)(0/179)0.0%0.0%新發(fā)腎動脈狹窄，已治療--(0/177)(0/179)0.0%0.0%新發(fā)腎動脈狹窄，未治療--(0/177)(0/179)—28—24個月時0.6%2.5%復(fù)合安全性終點0.2062(1/169)(4/162)0.0%0.6%死亡0.489(0/169)(1/162)0.0%0.0%心血管死亡--(0/169)(0/162)0.0%0.6%非心血管死亡0.489(0/169)(1/162)0.0%0.0%不明原因死亡--(0/169)(0/162)0.0%0.0%新發(fā)--(0/169)(0/162)0.0%1.2%大出血（）0.239(0/169)(2/162)0.0%0.0%終末期腎病--(0/169)(0/162)—29—導(dǎo)致終末器官損傷的重大栓塞事0.0%0.0%--件(0/169)(0/162)0.0%0.0%重大栓塞事件，腎臟--(0/169)(0/162)0.0%0.0%重大栓塞事件，血清肌酐升高--(0/169)(0/162)0.0%0.0%重大栓塞事件，腸道--(0/169)(0/162)0.0%0.0%重大栓塞事件，下肢--(0/169)(0/162)0.0%0.0%重大栓塞事件，其他--(0/169)(0/162)0.0%0.0%腎動脈再介入--(0/169)(0/162)0.0%0.0%穿孔導(dǎo)致腎動脈再介入--(0/169)(0/162)夾層導(dǎo)致腎動脈再介入0.0%0.0%--—30—(0/169)(0/162)因為除穿孔/夾層/新發(fā)腎動脈狹0.0%0.0%窄以外的其他原因進(jìn)行腎動脈再--(0/169)(0/162)介入（球囊擴(kuò)張支架置入術(shù)）0.0%0.0%腎動脈再介入，其他--(0/169)(0/162)0.0%0.6%0.489射或輸血的血管并發(fā)癥(0/169)(1/162)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，腹膜后出血--(0/169)(0/162)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，假性動脈瘤--(0/169)(0/162)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，AV瘺--(0/169)(0/162)0.0%0.6%血管并發(fā)癥，血腫0.489(0/169)(1/162)血管并發(fā)癥，失血過多0.0%0.0%--—31—(0/169)(0/162)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，其他--(0/169)(0/162)0.6%1.2%因高血壓危象急癥住院0.616(1/169)(2/162)0.0%1.9%新發(fā)卒中0.116(0/169)(3/162)0.0%0.0%新發(fā)腎動脈狹窄--(0/169)(0/162)0.0%0.0%新發(fā)腎動脈狹窄，已治療--(0/169)(0/162)0.0%0.0%新發(fā)腎動脈狹窄，未治療--(0/169)(0/162)36個月時0.8%復(fù)合安全性終點4.9%(4/81)0.1602(1/119)死亡0.0%1.2%(1/81)0.405—32—(0/119)0.0%心血管死亡0.0%(0/81)--(0/119)0.0%非心血管死亡1.2%(1/81)0.405(0/119)0.0%不明原因死亡0.0%(0/81)--(0/119)0.0%新發(fā)0.0%(0/81)--(0/119)0.0%大出血（）2.5%(2/81)0.163(0/119)0.0%終末期腎病0.0%(0/81)--(0/119)導(dǎo)致終末器官損傷的重大栓塞事0.0%0.0%(0/81)--件(0/119)0.0%重大栓塞事件，腎臟0.0%(0/81)--(0/119)—33—0.0%重大栓塞事件，血清肌酐升高0.0%(0/81)--(0/119)0.0%重大栓塞事件，腸道0.0%(0/81)--(0/119)0.0%重大栓塞事件，下肢0.0%(0/81)--(0/119)0.0%重大栓塞事件，其他0.0%(0/81)--(0/119)0.0%腎動脈再介入0.0%(0/81)--(0/119)0.0%穿孔導(dǎo)致腎動脈再介入0.0%(0/81)--(0/119)0.0%夾層導(dǎo)致腎動脈再介入0.0%(0/81)--(0/119)因為除穿孔/夾層/新發(fā)腎動脈狹0.0%窄以外的其他原因進(jìn)行腎動脈再0.0%(0/81)--(0/119)介入（球囊擴(kuò)張支架置入術(shù)）—34—0.0%腎動脈再介入，其他0.0%(0/81)--(0/119)0.0%1.2%(1/81)0.405射或輸血的血管并發(fā)癥(0/119)0.0%血管并發(fā)癥，腹膜后出血0.0%(0/81)--(0/119)0.0%血管并發(fā)癥，假性動脈瘤0.0%(0/81)--(0/119)0.0%血管并發(fā)癥，AV瘺0.0%(0/81)--(0/119)0.0%血管并發(fā)癥，血腫1.2%(1/81)0.405(0/119)0.0%血管并發(fā)癥，失血過多0.0%(0/81)--(0/119)0.0%血管并發(fā)癥，其他0.0%(0/81)--(0/119)因高血壓危象急癥住院0.8%2.5%(2/81)0.567—35—(1/119)0.0%新發(fā)卒中3.7%(3/81)0.065(0/119)0.0%新發(fā)腎動脈狹窄0.0%(0/81)--(0/119)0.0%新發(fā)腎動脈狹窄，已治療0.0%(0/81)--(0/119)0.0%新發(fā)腎動脈狹窄，未治療0.0%(0/81)--(0/119)1術(shù)后1個月（對于為6個月）時發(fā)生的以下復(fù)合事件o全因死亡○終末期腎?。ǎ饘?dǎo)致終末器官損傷的重大栓塞事件○需介入治療的腎動脈穿孔○需介入治療的腎動脈夾層—36—○血管并發(fā)癥○因高血壓危象急癥住院○新發(fā)腎動脈狹窄>70%（在6個月時評價）2復(fù)合安全性終點定義為在術(shù)后24和36個月發(fā)生的以下復(fù)合事件o○終末期腎?。ǎ饘?dǎo)致終末器官損傷的重大栓塞事件○需介入治療的腎動脈穿孔○需介入治療的腎動脈夾層○血管并發(fā)癥○因高血壓危象急癥住院○新發(fā)腎動脈狹窄>70%○對于3和6個月時的復(fù)合安全6個月時的于1224和36個月時的復(fù)合安全—37—和36個月時的RAS2）ONMED試驗去交感神對照組經(jīng)術(shù)組安全性指標(biāo)（N=131P值（N=206例受試者）例受試者）1.0%0.8%MAE11.000(2/206)(1/131)1個月時0.0%0.0%死亡--(0/206)(0/131)0.0%0.0%心血管死亡--(0/206)(0/131)0.0%0.0%非心血管死亡--(0/206)(0/131)不明原因死亡0.0%0.0%--—38—(0/206)(0/131)0.0%0.0%新發(fā)--(0/206)(0/131)0.0%0.0%大出血（）--(0/206)(0/131)0.0%0.0%終末期腎病--(0/206)(0/131)0.0%0.0%導(dǎo)致終末器官損傷的重大栓塞事件--(0/206)(0/131)0.0%0.0%重大栓塞事件，腎臟--(0/206)(0/131)0.0%0.0%重大栓塞事件，血清肌酐升高--(0/206)(0/131)0.0%0.0%重大栓塞事件，腸道--(0/206)(0/131)0.0%0.0%重大栓塞事件，下肢--(0/206)(0/131)—39—0.0%0.0%重大栓塞事件，其他--(0/206)(0/131)0.0%0.0%腎動脈再介入--(0/206)(0/131)0.0%0.0%穿孔導(dǎo)致腎動脈再介入--(0/206)(0/131)0.0%0.0%夾層導(dǎo)致腎動脈再介入--(0/206)(0/131)因為除穿孔/夾層/新發(fā)腎動脈狹窄以0.0%0.0%外的其他原因進(jìn)行腎動脈再介入（球--(0/206)(0/131)囊擴(kuò)張支架置入術(shù)）0.0%0.0%腎動脈再介入，其他--(0/206)(0/131)需要外科修復(fù)、介入術(shù)、凝血酶注射1.0%0.8%1.000或輸血的血管并發(fā)癥(2/206)(1/131)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，腹膜后出血--(0/206)(0/131)—40—1.0%0.8%血管并發(fā)癥，假性動脈瘤1.000(2/206)(1/131)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，AV瘺--(0/206)(0/131)0.5%0.0%血管并發(fā)癥，血腫1.000(1/206)(0/131)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，失血過多--(0/206)(0/131)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，其他--(0/206)(0/131)0.0%0.0%因高血壓危象急癥住院--(0/206)(0/131)0.0%0.0%新發(fā)卒中--(0/206)(0/131)3個月時1.0%0.8%復(fù)合安全性終點21.000(2/205)(1/131)—41—0.0%0.0%死亡--(0/205)(0/131)0.0%0.0%心血管死亡--(0/205)(0/131)0.0%0.0%非心血管死亡--(0/205)(0/131)0.0%0.0%不明原因死亡--(0/205)(0/131)0.0%0.0%新發(fā)--(0/205)(0/131)0.0%0.0%大出血（）--(0/205)(0/131)0.0%0.0%終末期腎病--(0/205)(0/131)0.0%0.0%導(dǎo)致終末器官損傷的重大栓塞事件--(0/205)(0/131)重大栓塞事件，腎臟0.0%0.0%--—42—(0/205)(0/131)0.0%0.0%重大栓塞事件，血清肌酐升高--(0/205)(0/131)0.0%0.0%重大栓塞事件，腸道--(0/205)(0/131)0.0%0.0%重大栓塞事件，下肢--(0/205)(0/131)0.0%0.0%重大栓塞事件，其他--(0/205)(0/131)0.0%0.0%腎動脈再介入--(0/205)(0/131)0.0%0.0%穿孔導(dǎo)致腎動脈再介入--(0/205)(0/131)0.0%0.0%夾層導(dǎo)致腎動脈再介入--(0/205)(0/131)因為除穿孔/夾層/新發(fā)腎動脈狹窄以0.0%0.0%--外的其他原因進(jìn)行腎動脈再介入（球(0/205)(0/131)—43—囊擴(kuò)張支架置入術(shù)）0.0%0.0%腎動脈再介入，其他--(0/205)(0/131)需要外科修復(fù)、介入術(shù)、凝血酶注射1.0%0.8%1.000或輸血的血管并發(fā)癥(2/205)(1/131)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，腹膜后出血--(0/205)(0/131)1.0%0.8%血管并發(fā)癥，假性動脈瘤1.000(2/205)(1/131)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，AV瘺--(0/205)(0/131)0.5%0.0%血管并發(fā)癥，血腫1.000(1/205)(0/131)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，失血過多--(0/205)(0/131)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，其他--(0/205)(0/131)—44—0.0%0.0%因高血壓危象急癥住院--(0/205)(0/131)0.0%0.8%新發(fā)卒中0.390(0/205)(1/131)6個月時1.0%0.8%復(fù)合安全性終點21.000(2/204)(1/130)0.0%0.0%死亡--(0/202)(0/130)0.0%0.0%心血管死亡--(0/202)(0/130)0.0%0.0%非心血管死亡--(0/202)(0/130)0.0%0.0%不明原因死亡--(0/202)(0/130)0.0%0.0%新發(fā)--(0/202)(0/130)—45—0.0%0.0%大出血（）--(0/202)(0/130)0.0%0.0%終末期腎病--(0/202)(0/130)0.0%0.0%導(dǎo)致終末器官損傷的重大栓塞事件--(0/202)(0/130)0.0%0.0%重大栓塞事件，腎臟--(0/202)(0/130)0.0%0.0%重大栓塞事件，血清肌酐升高--(0/202)(0/130)0.0%0.0%重大栓塞事件，腸道--(0/202)(0/130)0.0%0.0%重大栓塞事件，下肢--(0/202)(0/130)0.0%0.0%重大栓塞事件，其他--(0/202)(0/130)腎動脈再介入0.0%0.0%--—46—(0/202)(0/130)0.0%0.0%穿孔導(dǎo)致腎動脈再介入--(0/202)(0/130)0.0%0.0%夾層導(dǎo)致腎動脈再介入--(0/202)(0/130)因為除穿孔/夾層/新發(fā)腎動脈狹窄以0.0%0.0%外的其他原因進(jìn)行腎動脈再介入（球--(0/202)(0/130)囊擴(kuò)張支架置入術(shù)）0.0%0.0%腎動脈再介入，其他--(0/202)(0/130)需要外科修復(fù)、介入術(shù)、凝血酶注射1.0%0.8%1.000或輸血的血管并發(fā)癥(2/202)(1/130)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，腹膜后出血--(0/202)(0/130)1.0%0.8%血管并發(fā)癥，假性動脈瘤1.000(2/202)(1/130)血管并發(fā)癥，AV瘺0.0%0.0%--—47—(0/202)(0/130)0.5%0.0%血管并發(fā)癥，血腫1.000(1/202)(0/130)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，失血過多--(0/202)(0/130)0.0%0.0%血管并發(fā)癥，其他--(0/202)(0/130)0.0%0.0%因高血壓危象急癥住院--(0/202)(0/130)0.0%0.8%新發(fā)卒中0.392(0/202)(1/130)0.0%0.0%新發(fā)腎動脈狹窄--(0/187)(0/91)0.0%0.0%新發(fā)腎動脈狹窄，已治療--(0/187)(0/91)0.0%0.0%新發(fā)腎動脈狹窄，未治療--(0/187)(0/91)—48—1主要不良事件（）定義為在術(shù)后1為6以下復(fù)合事件○全因死亡○終末期腎病（ESRD）○導(dǎo)致終末器官損傷的重大栓塞事件○需介入治療的腎動脈穿孔○需介入治療的腎動脈夾層○血管并發(fā)癥○因高血壓危象急癥住院○新發(fā)腎動脈狹窄>70%2復(fù)合安全性終點定義為在術(shù)后、1224和36個月發(fā)生的以下復(fù)合事件○全因死亡○終末期腎?。‥SRD）○導(dǎo)致終末器官損傷的重大栓塞事件—49—○需介入治療的腎動脈穿孔○需介入治療的腎動脈夾層○血管并發(fā)癥○因高血壓危象急癥住院○新發(fā)腎動脈狹窄>70%○對于3和6個月時的復(fù)合安全性終點，使用6個月時的。對于12、和個月時的復(fù)合安全性終點，使用、24和36個月時的2.有效性評價指標(biāo)（）MED試驗1）主要有效性評價指標(biāo)ITT人群試驗組對照組組間差異p值A(chǔ)SBP較基線變化-5.5±-0.1±

HTN-OFF初探-4.910.310.0(-9.6,0.0370隊列(N=35)(N=35)-0.3)HTN-OFF擴(kuò)展-4.4±10.5-0.8±8.1-3.60.0065—50—隊列(N=105)(N=99)(-6.2,-1.0)-4.5±-3.9HTN-OFF完整-0.6±8.7

10.8(-6.1,<0.001

隊列(N=147)(N=153)-1.7)OFFMED完整隊列達(dá)到了主要評價指標(biāo)ABSP平均下降值組間差異的貝葉斯終點。根據(jù)初探性研究結(jié)果估算試驗組與對照組血壓下降差異為=-412mmHg，試驗結(jié)果顯示實際=-3.9mmHg（Bayesian95%置信區(qū)間：-6.2至-1.6）mmHg。初探性研究提供的先驗分布為試驗提供了合理的估計，使用該先驗分布結(jié)果增加了試驗成功的可能性。最終OFFMED臨床試驗結(jié)果顯示優(yōu)效性后驗概率為0.9996＞0.975，符合主要有效性終點。2）次要有效性評價指標(biāo)：去交感神經(jīng)對照組血壓術(shù)組（N=182（N=184例P值例受試者）受試者）4周時的變化診室SBP—51—n1170169平均值標(biāo)準(zhǔn)差-10.2±14.0-5.7±11.80.001診室DBPn1170169平均值標(biāo)準(zhǔn)差-5.3±8.3-2.9±7.60.006SBP降低70.0%55.6%≥5mmHg0.007(119/170)(94/169)50.0%38.5%≥10mmHg0.038(85/170)(65/169)32.4%19.5%≥15mmHg0.009(55/170)(33/169)21.8%11.2%≥20mmHg0.012(37/170)(19/169)18.8%6.5%達(dá)到目標(biāo)2<0.001(32/170)(11/169)3—52—訪點）平均24小時收縮ABPMn1153147-4.5±-0.6±

平均值標(biāo)準(zhǔn)差<0.00110.88.7平均24小時舒張ABPMn1153147-0.8±平均值標(biāo)準(zhǔn)差-3.5±6.7<0.0015.7診室SBPn1170164平均值標(biāo)準(zhǔn)差-9.4±14.8-2.3±12.7<0.001診室DBPn1170164平均值標(biāo)準(zhǔn)差-5.0±8.3-1.0±8.0<0.001SBP降低—53—65.3%40.9%≥5mmHg<0.001(111/170)(67/164)48.2%25.0%≥10mmHg<0.001(82/170)(41/164)35.3%17.7%≥15mmHg<0.001(60/170)(29/164)24.1%5.5%≥20mmHg<0.001(41/170)(9/164)15.9%7.3%達(dá)到目標(biāo)20.017(27/170)(12/164)6個月時的變化平均24小時收縮ABPMn1150159-15.3±-17.1±

平均值標(biāo)準(zhǔn)差0.23613.712.3平均24小時舒張ABPMn1150159—54—-11.3±-12.1±

平均值標(biāo)準(zhǔn)差0.3849.08.0診室SBPn1174177-21.9±

平均值標(biāo)準(zhǔn)差-20.8±13.9

14.30.467診室DBPn1174177平均值標(biāo)準(zhǔn)差-11.7±-12.0±9.30.781SBP降低88.5%87.6%≥5mmHg0.870(154/174)(155/177)79.3%79.1%≥10mmHg1.000(138/174)(140/177)69.5%70.1%≥15mmHg1.000(121/174)(124/177)≥20mmHg55.2%57.1%0.748—55—(96/174)(101/177)50.6%45.8%達(dá)到目標(biāo)20.394(88/174)(81/177)12個月時的變化平均24小時收縮ABPMn114692-14.3±-19.2±

平均值標(biāo)準(zhǔn)差0.00311.912.1平均24小時舒張ABPMn114692-10.2±-13.8±

平均值標(biāo)準(zhǔn)差0.0028.28.9診室SBPn1171104-22.4±

平均值標(biāo)準(zhǔn)差-21.3±14.2

13.60.501—56—診室DBPn1171104平均值標(biāo)準(zhǔn)差-10.7±-11.5±9.10.447中位數(shù)-10.7-10.9SBP降低86.0%92.3%≥5mmHg0.124(147/171)(96/104)74.3%83.7%≥10mmHg0.074(127/171)(87/104)67.3%68.3%≥15mmHg0.895(115/171)(71/104)51.5%54.8%≥20mmHg0.620(88/171)(57/104)46.8%49.0%達(dá)到目標(biāo)20.803(80/171)(51/104)24個月時的變化平均24小時收縮ABPM—57—n113645-15.1±-18.8±

平均值標(biāo)準(zhǔn)差0.08212.610.9平均24小時舒張ABPMn113645-11.4±-13.2±

平均值標(biāo)準(zhǔn)差0.2228.68.0診室SBPn115857-23.7±

平均值標(biāo)準(zhǔn)差-21.7±14.7

15.10.375診室DBPn115857-14.6±

平均值標(biāo)準(zhǔn)差-10.8±11.00.016SBP降低—58—86.7%91.2%≥5mmHg0.480(137/158)(52/57)77.8%86.0%≥10mmHg0.247(123/158)(49/57)68.4%77.2%≥15mmHg0.238(108/158)(44/57)55.7%64.9%≥20mmHg0.274(88/158)(37/57)51.9%54.4%達(dá)到目標(biāo)20.760(82/158)(31/57)1n=具有可評價數(shù)據(jù)的受試者數(shù)量ITT人群：所有隨機(jī)受試者。3降壓藥脫離標(biāo)準(zhǔn)的受試者進(jìn)行LOCF（末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)2目標(biāo)SBP為SBP<140mmHg1個月、3個月和6個月隨訪時達(dá)到目標(biāo)診室SBP<140mmHg—59—的發(fā)生率血壓去交感神經(jīng)術(shù)組對照組P值基線平均診室163.0±163.1±0.8711個月時診室SBP<14022.2%(44/198)11.2%(14/125)0.0123個月時診室SBP<14018.6%(37/199)8.1%(10/123)0.0106個月時診室SBP<14019.6%(39/199)6.3%(8/126)0.001（）MED1）主要有效性評價指標(biāo)ITT人群試驗組對照組組間差異p值A(chǔ)SBP較基線變化-9.3±-1.6±

HTN-ONMED初探隊-7.310.910.7(-12.2,0.0041列(36)(36)-2.4)-5.9±-5.8±HTN-ONMED擴(kuò)展隊0.010.610.00.9735列(-2.8,2.9)(156)(80)HTN-ONMED完整隊-6.5±-4.5±-1.90.110—60—列10.710.3(-4.4,0.5)(192)(116)ON完整隊列未達(dá)到主要評價指標(biāo)ABSP平均下降值組間差異的貝葉斯終點。根據(jù)初探性研究結(jié)果估算試驗組與對照組血壓下降差異為=-512mmHg，試驗結(jié)果顯示實際實際=-0.03mmHg（貝葉斯法95%可信區(qū)間：-2.82至2.77）mmHg。I類錯誤概率α0.975最終MED入組到方案規(guī)定的最大樣本量，臨床試驗結(jié)果仍顯示不符合主要有效性終點（P=0.5048＜。2）次要有效性評價指標(biāo)：去交感神對照組經(jīng)術(shù)組有效性指標(biāo)（N=131例P值3（N=206例受試者）受試者）4周的變化診室SBP—61—n1198125-11.3±-8.4±平均值標(biāo)準(zhǔn)差0.03212.211.0診室DBPn1198125平均值標(biāo)準(zhǔn)差-6.1±7.7-4.1±7.40.02322.2%11.2%1個月時診室SBP<1400.012(44/198)(14/125)3個月的變化診室SBPn1199123-9.7±-6.7±平均值標(biāo)準(zhǔn)差0.05013.412.3診室DBPn1199123平均值標(biāo)準(zhǔn)差-5.0±8.2-3.7±7.90.138—62—平均24小時ABPM收縮壓n1189113-5.4±-4.0±平均值標(biāo)準(zhǔn)差0.28010.711.0平均24小時ABPM舒張壓n1189113平均值標(biāo)準(zhǔn)差-4.0±6.9-2.7±7.60.11918.6%8.1%3個月時診室SBP<1400.010(37/199)(10/123)6個月的變化（主要終點隨訪點）診室SBPn1199126-9.9±-5.1±平均值標(biāo)準(zhǔn)差0.00213.913.2診室DBPn1199126—63—平均值標(biāo)準(zhǔn)差-5.2±8.8-3.3±8.20.053平均24小時ABPM收縮壓n1192116-6.5±-4.5±平均值標(biāo)準(zhǔn)差0.11010.710.3平均24小時ABPM舒張壓n1192116平均值標(biāo)準(zhǔn)差-4.4±7.3-3.4±7.60.25519.6%6.3%6個月時診室SBP<1400.001(39/199)(8/126)1n=具有可評價數(shù)據(jù)的受試者數(shù)量2受試者00234-N002基線且經(jīng)Medtronic驗證為合的基線ABPM無法評價ITT人群：所有隨機(jī)受試者。6個月—64—者進(jìn)行LOCF3使用t檢驗計算p值ONpilot36個月評價指標(biāo)36個月時的變化SBPn13321平均值標(biāo)準(zhǔn)差-20.9±15.3-21.2±18.40.947中位數(shù)-23.3-20.3最小值，最大值-46,-59,P值<0.001<0.00195%-26.3,-15.5-29.6,-12.8DBPn13321平均值標(biāo)準(zhǔn)差-10.4±11.4-12.9±10.90.423中位數(shù)-10.0-14.7—