靶向藥物的分類與研究

關(guān)于靶向藥物的分類與研究

手術(shù)

放療

化療第2頁,共54頁，星期六，2024年，5月首選方法，但其還是存在適應(yīng)癥手術(shù)的補充和延伸，隨著更加先進的放療設(shè)備問世，放療的適應(yīng)癥擴大，療效進一步提高，但僅僅是局部治療全身治療，毒副反應(yīng)較大手術(shù)放療化療第3頁,共54頁，星期六，2024年，5月通過抑制微管蛋白、蛋白功能、DNA合成殺死腫瘤細胞。藥物分類：烷化劑，代謝拮抗劑、微管蛋白抑制劑、拓撲異構(gòu)酶II抑制劑等代表藥物：氮芥、甲氨蝶呤、紫杉醇、依托泊苷傳統(tǒng)化療藥物第4頁,共54頁，星期六，2024年，5月隨著腫瘤生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，人們逐漸認識到細胞癌變的本質(zhì)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)導(dǎo)致細胞的無限增殖，導(dǎo)致抗腫瘤藥物研發(fā)理念的轉(zhuǎn)變研發(fā)的焦點正在從傳統(tǒng)的細胞毒性藥物轉(zhuǎn)移到針至腫瘤細胞內(nèi)異常信號系統(tǒng)靶點的特異性的抗腫瘤藥物第5頁,共54頁，星期六，2024年，5月在細胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細胞內(nèi)部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），來設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，藥物進入體內(nèi)會特異地選擇致癌位點來相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞，所使用的藥物即為靶向藥物靶向藥物第6頁,共54頁，星期六，2024年，5月不同于傳統(tǒng)細胞毒性藥物，分子靶向藥物以腫瘤細胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c，在發(fā)揮更強的抗腫瘤活性的同時，減少對正常細胞的毒副作用。第7頁,共54頁，星期六，2024年，5月靶向藥物副作用小、改善患者生存質(zhì)量的同時，也創(chuàng)造了巨大的市場機會第8頁,共54頁，星期六，2024年，5月激酶抑制劑（小分子）酪氨酸激酶，絲氨酸/蘇氨酸激酶，其他蛋白酶靶向藥物抗體藥物第9頁,共54頁，星期六，2024年，5月小分子靶向藥物大分子靶向藥物對腫瘤的靶向性強，生物半衰期長，一般1-4周給藥一次分子量小，可口服給藥，易于合成，生產(chǎn)成本比較低廉，缺點在于半衰期短，需每天服用第10頁,共54頁，星期六，2024年，5月酪氨酸激酶抑制劑受體類酪氨酸激酶抑制劑（主要針對EGFR、VEGF、PDGF、FGFR家族）非受體酪氨酸激酶抑制劑（主要針對ABL、JAK、SRC、FAK家族）第11頁,共54頁，星期六，2024年，5月蛋白酪氨酸激酶（tyrosinekinase)123在細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中占據(jù)十分重要的地位，調(diào)節(jié)著細胞的生長，分化，死亡等一系列生理生化過程超過50%的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都是酪氨酸激酶，它們的異常表達通常導(dǎo)致細胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂與腫瘤的侵襲，轉(zhuǎn)移，腫瘤新生血管生成密切相關(guān)第12頁,共54頁，星期六，2024年，5月表皮生長因子受體（EGFR)血管內(nèi)皮細胞生長因子受體(VEGFR)血小板衍生生長因子受體(PDGFR)成纖維細胞生長因子受體(FGFR)蛋白酪氨酸激酶第13頁,共54頁，星期六，2024年，5月EGFR信號通路EGFR可被配體（EGF)激活，，EGFR活化可導(dǎo)致受體的二聚體化，受體的二聚體化啟動了細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)和基因活化，從而促進細胞周期的進程第14頁,共54頁，星期六，2024年，5月DBCA抑制細胞調(diào)亡促進細胞增殖促進血管生成促進細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲EGFR靶點的作用第15頁,共54頁，星期六，2024年，5月EGFR單克隆抗體的作用機制EGFR單克隆抗體與EGFR胞外部分結(jié)合，競爭性抑制配體（EGF)與EGFR的結(jié)合，從而阻斷下游信號的傳導(dǎo)第16頁,共54頁，星期六，2024年，5月VEGF靶點第17頁,共54頁，星期六，2024年，5月199712016

FDA批準的第一個靶向腫瘤藥物Rituxan(利妥昔單抗）開啟了腫瘤治療的新時代72種靶向抗腫瘤藥物靶向藥物近30年歷程第18頁,共54頁，星期六，2024年，5月FDA歷年批準抗腫瘤靶向藥物近年來靶向抗腫瘤藥物，無論是單抗藥物還是小分子靶向藥物，都呈現(xiàn)快速增長的趨勢。第19頁,共54頁，星期六，2024年，5月靶向抗腫瘤藥物中，單抗藥物占據(jù)60%的市場份額，小分子藥物占據(jù)40%的市場份額抗腫瘤靶向藥物市場第20頁,共54頁，星期六，2024年，5月靶向抗腫瘤藥物的市場集中度很高，前五名的藥企：羅氏、諾華、安進、BMS、輝瑞。利妥昔單抗、赫賽汀單抗、貝伐珠單抗合計銷售額即超過200億美元各藥企抗腫瘤靶向藥物市場份額第21頁,共54頁，星期六，2024年，5月Page

22靶向藥物第22頁,共54頁，星期六，2024年，5月Page

23第23頁,共54頁，星期六，2024年，5月第24頁,共54頁，星期六，2024年，5月靶向藥物靶點第25頁,共54頁，星期六，2024年，5月第26頁,共54頁，星期六，2024年，5月第27頁,共54頁，星期六，2024年，5月第28頁,共54頁，星期六，2024年，5月第29頁,共54頁，星期六，2024年，5月第30頁,共54頁，星期六，2024年，5月第31頁,共54頁，星期六，2024年，5月Page

32第32頁,共54頁，星期六，2024年，5月靶向藥物靶向制劑第33頁,共54頁，星期六，2024年，5月乏力虛弱、發(fā)熱寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)肌肉痛全身反應(yīng)胃腸道反應(yīng)皮膚反應(yīng)腹瀉，嘔吐，主要為輕中度皮疹、皮膚瘙癢多見，還表現(xiàn)為紅斑、干燥、瘙癢，中度可見膿皰性皮疹、多形性紅斑普遍不良反應(yīng)第34頁,共54頁，星期六，2024年，5月胃腸道反應(yīng)123EFGR在正常胃腸道黏膜過度表達，可抑制氯分泌，而EFGR抑制劑可通過增加氯的分泌而引起分泌性腹瀉藥物直接損傷正常腸黏膜，從而減少水分，電解質(zhì)和其他物質(zhì)的吸收而引起腹瀉腸道菌群的改變導(dǎo)致腹瀉氯分泌過多，鈉吸收減少是導(dǎo)致分泌性腹瀉的原因第35頁,共54頁，星期六，2024年，5月皮膚毒性

與表皮生長因子受體（EGFR）受抑制有關(guān)。EGFR對于表皮維持正常發(fā)育和生理功能至關(guān)重要，它主要在表皮的角質(zhì)細胞中表達。EGFR抑制劑通過增加信號轉(zhuǎn)換和轉(zhuǎn)錄激活因子的表達，引起基底角質(zhì)細胞生長停滯和過早成熟分化，同時伴有中性粒細胞的釋放。中性粒細胞釋放的酶導(dǎo)致角質(zhì)細胞凋亡，凋亡的細胞積聚在真皮下導(dǎo)致皮膚進一步的損傷，最終形成觸痛、丘疹膿皰和甲溝炎。凋亡的細胞為細菌的過度繁殖提供了條件，從而加重了炎性反應(yīng)。第36頁,共54頁，星期六，2024年，5月過敏反應(yīng)肝腎毒性出凝血功能異常不良反應(yīng)心臟毒性肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，或出現(xiàn)黃疸寒戰(zhàn)，發(fā)熱，皮膚發(fā)紅，呼吸困難，血壓下降房室傳導(dǎo)阻滯，心動過速，心肌缺血，高血壓，充血性心力衰竭動靜脈血栓，腦血管意外，出血第37頁,共54頁，星期六，2024年，5月肝腎毒性

多數(shù)靶向藥物通過細胞色素通路在肝臟代謝。厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼、舒尼替尼等均有一定的肝臟毒性，主要包括轉(zhuǎn)氨酶升高、膽汗淤積和肝衰竭，其機制尚不明確。

第38頁,共54頁，星期六，2024年，5月心血管毒性曲妥珠單抗誘導(dǎo)的心臟毒性可能與抑制HER2有關(guān)。HER2在正常心肌細胞的發(fā)育過程及維持正常心功能中具有重要作用。曲妥珠單抗可促發(fā)細胞內(nèi)的結(jié)合反應(yīng)，通過激活蛋白介導(dǎo)的線粒體凋亡途徑抑制線粒體功能，心肌細胞需要大量的ATP來維持其收縮功能，線粒體功能受損，導(dǎo)致心肌細胞收縮功能障礙。

第39頁,共54頁，星期六，2024年，5月VEGF能維持血管內(nèi)皮的完整性，VEGF被抑制后，可導(dǎo)致內(nèi)皮細胞凋亡，或引起結(jié)構(gòu)缺陷暴露促凝物質(zhì)，激活血小板，促發(fā)凝血反應(yīng)，導(dǎo)致血栓形成，同時，VEGF被抑制后抗凝平衡被打亂，血管內(nèi)皮更新修復(fù)功能喪失，血小板功能抑制，機體易于出血出凝血功能異常第40頁,共54頁，星期六，2024年，5月肝臟毒性lapatinib,pazopanib,ponatinib,regorafenib,拉帕替尼,帕唑帕尼,帕納替尼,瑞戈非尼嚴重的動脈血栓事件Cabozantinib卡博替尼心肌梗死和中風Ponatinib帕納替尼心臟衰竭Ponatinib帕納替尼QT間期延長及尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速Nilotinib,vandetanib尼羅替尼,凡德他尼激酶抑制劑藥物的嚴重副反應(yīng)第41頁,共54頁，星期六，2024年，5月血球減少和輸液反應(yīng)Alemtuzumab,ibritumomab,rituximab,trastuzumab阿侖單抗,替伊莫單抗,利妥昔單抗,曲妥單抗感染Alemtuzumab阿侖單抗胃腸道穿孔、傷口裂開／冶療問題、增加出血的風險Bevacizumab貝伐單抗,心臟衰竭trastuzumab曲妥珠單抗心跳呼吸驟停和／或突然死亡Cetuximab西妥昔單抗肝毒性trastuzumabemtansine曲妥珠單抗嚴重的T細胞活化Ipilimumab伊匹單抗皮膚毒性Panitumumab帕尼單抗嚴重的過敢反應(yīng)Tositwnomab托西莫單抗細胞因子釋放綜合征Blinatumomab博納吐單抗胚胎／胎兒死亡和出生缺陷trastuzumabemtansine

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pertuzumab曲妥珠單抗,帕妥珠單抗抗體藥物的嚴重副反應(yīng)第42頁,共54頁，星期六，2024年，5月藥物CFDA批準FDA批準尼洛替尼批準批準拉帕替尼批準批準達沙替尼批準批準?？颂婺崤鷾饰磁鷾逝鹛孀裘着鷾逝鷾拾⑽籼婺崤鷾逝鷾仕骼悄崤鷾逝鷾士诉蛱婺崤鷾逝鷾饰鬟_本胺批準未批準西妥昔單抗批準批準貝伐珠單抗批準批準阿帕替尼批準未批準舒尼替尼批準批準利妥昔單抗批準批準尼妥珠單抗批準未批準依維莫司批準批準吉非替尼批準批準厄洛替尼批準批準伊馬替尼批準批準曲妥珠單抗批準批準至2016年CFDA批準的20種抗腫瘤靶向藥物第43頁,共54頁，星期六，2024年，5月

特羅凱(Tarceva)，藥物作用靶點為野生型EGFR、19外顯子缺失或21外顯子(L858R)突變的EGFR。

原研藥企為Roche(2004年)厄洛替尼第44頁,共54頁，星期六，2024年，5月CFDA批準的適應(yīng)癥FDA批準的適應(yīng)癥為至少一個化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌EGFR基因第19外顯子缺失或L858R突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌局部晚期、無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌厄洛替尼特羅凱第45頁,共54頁，星期六，2024年，5月

美羅華(Mabthera)，藥物作用靶點為CD20，是一種單克隆抗體，靶向前B細胞和成熟B淋巴細胞表面表達的CD20抗原。

原研藥企為Roche(1997年)利妥昔單抗第46頁,共54頁，星期六，2024年，5月CFDA批準的適應(yīng)癥FDA批準的適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤/B細胞非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤慢性淋巴細胞白血病類風濕性關(guān)節(jié)炎成人多血管炎性肉芽腫和顯微鏡下多血管炎利妥昔單抗美羅華第47頁,共54頁，星期六，2024年，5月

索坦(Sutent)，藥物作用靶點、VEGF、PDGF、KIT、FLT3、CSF-1R和RET。

原研藥企為Pfizer(2006年)舒尼替尼第48頁,共54頁，星期六，2024年，5月CFDA批準的適應(yīng)癥FDA批準的適應(yīng)癥為甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤胃腸道間質(zhì)細胞瘤不能手術(shù)的晚期腎細胞癌晚期腎細胞癌

不能切除局部晚期或轉(zhuǎn)移、進展、分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。舒尼替尼索坦第49頁,共54頁，星期六