免疫應(yīng)答的特點及免疫調(diào)節(jié)

1免疫應(yīng)答的特點及免疫調(diào)節(jié)特異性記憶性耐受性2第一節(jié)IR的特異性第二節(jié)IR的記憶性第三節(jié)免疫耐受性3第一節(jié)IR的特異性每一克隆的T細胞TCR、B細胞的BCR具有克隆特異性TCRorBCR僅能識別一種抗原表位活化的效應(yīng)CTL僅能殺傷表達激活它表位的靶細胞抗體僅能與激活它的表位發(fā)生反應(yīng)4BCR(Ig)多樣性及其分子基礎(chǔ)研究證明：

BCR基因在胚系以眾多的、分隔的基因片段存在，在淋巴細胞發(fā)生分化過程中，通過重排(組合、拼接及高頻突變等)的過程，從而獲得了特異性的V基因，產(chǎn)生巨大數(shù)量的抗原受體以識別不同的抗原，BCR的多樣性可達1014，TCR的多樣性可達1016。5輕鏈κ鏈基因位于2號染色體λ鏈基因位于22號重鏈基因位于14號染色體6BCR的胚系基因結(jié)構(gòu)

輕鏈κ鏈基因位于2號染色體分為V、J、C三組基因片段輕鏈λ鏈基因位于22號染色體分為V、J、C三組基因片段重鏈基因位于14號染色體V、D、J、C四組基因片段7（40）（25）（J4）（9）8

BCR的基因重排及其機制

（generearrangement）BCR(Ig)胚系基因中，V、（D）、J基因片段之間由內(nèi)含子隔開，通過重鏈先發(fā)生基因重排，隨后是輕鏈重排，形成V（D）J連接，再與Ｃ基因片段連接，才能編碼完整的Iｇ多肽鏈。

IgV區(qū)基因的重排主要通過重組酶（recombinase）的作用實現(xiàn)。9DJ編碼重鏈VDJ(V基因)VDJC10SplicingofIgMandIgDRNACm1Cm2Cm3Cm4Cd1Cd2Cd3pA1VDJCm1Cm2Cm3Cm4Cd1Cd2Cd3VDJAAARNAcleavedandpolyadenylatedatpA2VDJCmIgMmRNARNAcleavedandpolyadenylatedatpA1AAAVDJCdIgDmRNACg1Cg3CdCmVDJCm1Cm2Cm3Cm4Cd1Cd2Cd3DNApA1pA2VDJTwotypesofmRNAcanbemadesimultaneouslyinthecellbydifferentialusageofalternativepolyadenylationsitesandsplicingoftheRNA11VJ(V基因)VJC編碼輕鏈12等位基因排斥：在一對同源染色體的某一基因座位上，二條染色體的等位基因中只有一個基因能表達。保證了一個B細胞或T細胞只能表達一種特異性的抗原受體。同種型排斥：表達同一類型肽鏈的不同基因座位之間的排斥。如表達L鏈的κ鏈基因在第2號染色體上，而λ鏈基因在第22號染色體上，在一個細胞內(nèi)它們不能同時表達，只能表達其中之一，κ/λ，κ：λ=65：35。等位基因排斥(allelicexclusion)和同種型排斥(isotypeexclusion)13抗原識別受體多樣性產(chǎn)生的機制1.組合造成的多樣性

眾多的基因片段造成的多樣性重、輕鏈組合造成的多樣性14組合多樣性-眾多的基因片段基因片段HκλV404030D25J654（J-C）1.9×10615抗原識別受體多樣性產(chǎn)生的機制2.連接多樣性

CDR3區(qū)位于V、J和V、D、J片段連接處，可丟失或加入數(shù)個核苷酸(N插入)，在末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶作用下，不需模板，直接加入核苷酸至DNA斷端，在V-D-J之間，形成VNDNJ或VNJ，而顯著增加了CDR3的多樣性16抗原識別受體多樣性產(chǎn)生的機制3.體細胞高頻突變

外周淋巴組織生發(fā)中心內(nèi)的成熟B細胞，在受到抗原剌激后，已重排好的V區(qū)基因(尤其CDR3)突變頻率增高，稱體細胞高頻突變，主要為點突變，非隨機性?？乖瓕Χ嘀旮哳l突變細胞的選擇結(jié)果，使其表達的IgV區(qū)CDR與抗原表位的互補性更優(yōu)于原先分子，即為抗體的親和力成熟。17抗原識別受體多樣性產(chǎn)生的機制

4.Ig類別轉(zhuǎn)換又稱同種型轉(zhuǎn)換，即B細胞在受抗原刺激后，首先合成IgM，然后轉(zhuǎn)為合成IgG等類別的抗體。18TCR多樣性及其分子基礎(chǔ)TCRα基因座相當于Ig的輕鏈TCRβ基因座相當于Ig的重鏈TCR基因染色體定位人小鼠α鏈14q11.1214β鏈7q326γ鏈7p1513δ鏈14q11.21419先是TCRβ鏈基因座的重排,然后是α鏈一個Dβ片段與一個Jβ片段連接，然后D-J與一個Vβ片段相連，完成了VDJ基因的重組。TCRβ鏈初級的RNA轉(zhuǎn)錄本在重組的VDJ和C基因之間含有內(nèi)含子。VDJ與Cβ1或Cβ2的重排是隨機的，目前尚未發(fā)現(xiàn)Cβ類似Ig重鏈類別轉(zhuǎn)換那樣從一個Cβ基因轉(zhuǎn)換到另一個Cβ基因上。20N=5221多樣性機制:胚系中有眾多的V、D和J基因片段連接處連接的多樣性N區(qū)的插入TCRα和β鏈基因均可發(fā)生N區(qū)的插入。TCRα與β鏈的隨機配對22IR的記憶性記憶細胞產(chǎn)生---Tm,Bm.長壽抗原特異性細胞.多數(shù)處于靜止狀態(tài).再次應(yīng)答---強而迅速抗原原罪現(xiàn)象---記憶細胞作用的優(yōu)先性23IR的記憶性記憶B細胞特征---高表達MHC-II類,B7;BCR親和力高;對抗原更敏感.記憶T細胞特征---表達CD44,CD45RO，Bcl-2;可分化為Th1,Th2,CTL;CD4+細胞,IL-2在CD8+Tm細胞形成中起重要作用.24免疫耐受性ImmunologicalTolerance25概述概念：免疫耐受（immunetolerance）是機體對某種抗原刺激表現(xiàn)為特異性免疫不應(yīng)答狀態(tài)。免疫耐受具有免疫特異性不同于免疫缺陷或抑制自身耐受可以避免自身免疫病的發(fā)生26免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)及誘導(dǎo)

天然免疫耐受Owen于1945年首先報道了在胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象。27異卵雙生的牛（RBCchimeras）28Medawar等于1953年進一步用實驗證實了此一免疫耐受現(xiàn)象。從而指出，動物在成年期，接觸Ag產(chǎn)生特異IR，在發(fā)育期，接觸Ag，則導(dǎo)致特異IT。29人工誘導(dǎo)的免疫耐受30Burnet（1959年）的克隆清除學(xué)說（clonaldeletion）認為，自身反應(yīng)性細胞克隆在胚胎期尚未成熟，此時與抗原物質(zhì)接觸，該克隆即被排除，出生后表現(xiàn)為對該抗原的特異性無應(yīng)答，即免疫耐受。

自身耐受為先天性耐受。31二、誘導(dǎo)免疫耐受形成的條件（一）抗原方面1、抗原性狀：小分子、可溶性、單體、高密度相同抗原決定簇32抗原劑量過低，不足以激活T細胞低帶耐受抗原劑量過高誘導(dǎo)Tr細胞活化抑制免疫應(yīng)答高帶耐受2、抗原劑量333、抗原免疫途徑口服抗原易導(dǎo)致全身耐受>iv>腹腔>肌肉、皮下、皮內(nèi)34（二）機體方面因素MHC,TCR,BCR,性別遺傳因素發(fā)育程度or年齡機體生理狀態(tài)胚胎期>新生兒期>成年期身心狀態(tài)、化療、放療、免疫抑制劑等35自身免疫耐受形成的機制中樞耐受T細胞在胸腺的陰性選擇克隆排除學(xué)說36Clonaldeletion:negativeselectioninthethymus37自身免疫耐受形成的機制中樞耐受克隆排除學(xué)說B細胞在骨髓的不成熟階段進行陰性選擇克隆排除－凋亡克隆校正38ReceptoreditingamongBcells39免疫隔離部位：腦、眼的前房、胎盤、精子等生理屏障抑制性細胞因子如TGF-?、IL-10等自身外周免疫耐受形成外周自身反應(yīng)性細胞克隆清除Fas/FasL介導(dǎo)的AICD、CTLA-4/B7介導(dǎo)T細胞凋亡40AICD活化誘導(dǎo)的細胞死亡41缺乏第二信號－克隆無能缺乏激活信號缺乏第一信號，MHC-II

CD8MHCClassIMHCClassII

3

2TcRTcRCD442免疫忽視：如組織特異性抗原濃度太低，不足以活化相應(yīng)的自身反應(yīng)性T細胞，這種自身反應(yīng)性T細胞與自身組織特異性抗原共存，在正常情況下，不引起自身免疫病的發(fā)生，稱為免疫忽視。Ag濃度：絕大多數(shù)組織特異性抗原濃度太低，不足以活化相應(yīng)的自身反應(yīng)性T及B細胞分離耐受：自身抗原雖能活化自身反應(yīng)性B細胞，但Th耐受，不提供細胞因子，B細胞呈耐受狀態(tài)。如旁路Th細胞被活化，則引起AID43旁路Th細胞活化44獨特型網(wǎng)絡(luò)的作用反饋調(diào)節(jié)細胞因子（IL-4、IL-10、TGF-β）抑制淋巴細胞增殖，抑制Mφ活化及協(xié)同刺激因子表達45Antiidiotypeantibodyintolerance46Tr細胞的作用其它SAg其它免疫細胞在免疫耐受中的作用47免疫耐受的維持與破壞一、免疫耐受的維持耐受原的持續(xù)存在；多次重復(fù)接觸；耐受原性質(zhì)；免疫系統(tǒng)的成熟度；免疫抑制劑的應(yīng)用等。48免疫耐受的維持與終止二、免疫耐受的終止

中樞耐受的破壞；外周性耐受的破壞：隱蔽抗原;交叉抗原（TH細胞旁路活化）;CKs;免疫調(diào)節(jié)細胞異常;超抗原及多克隆激活劑的作用。49人工誘導(dǎo)免疫耐受1.骨髓chimeras