肺癌腦轉(zhuǎn)移的藥物治療

非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的藥物治療肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率很高腦轉(zhuǎn)移是肺癌常見的轉(zhuǎn)移部位，也是患者致死的主要原因之一。10%的患者就診時(shí)出現(xiàn)；25-40%的患者治療過程中出現(xiàn)；NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高到低：腺癌大細(xì)胞未分化癌鱗癌

男

肺和支氣管癌28%

前列腺癌11%

結(jié)直腸癌 8%

胰腺癌6%

白血病4%

女

肺和支氣管癌26%

乳腺癌15%

結(jié)直腸癌 9%

胰腺癌 7%

卵巢癌 6%1.AmericanCancerSociety.CancerFacts&Figures2011.2.LangerCJ,etal.JClinOncol2005;23:6207-6219

3.ZabelA,etal.LungCancer2004;45(Suppl.2):S247-S252.MujoomdarA,etal.Radiology.2007;242(3):882-8.腫瘤大小、N分期、細(xì)胞類型與NSCLC腦轉(zhuǎn)移P=0.001P=0.001P=0.017NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床癥狀MujoomdarA,etal.Radiology.2007;242(3):882-8.NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后較差治療選擇中位生存時(shí)間（MST)支持治療+糖皮質(zhì)激素2個(gè)月全腦放療（多發(fā)病灶）6個(gè)月手術(shù)or立體定向放療（SRS)（1-3個(gè)病灶）9.4-10個(gè)月化療藥物5-8個(gè)月靶向藥物（EGFR-TKI）18個(gè)月血腦屏障對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤治療的影響非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療化療藥物EGFR-TKIs藥物:厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼ALK-TKIs藥物：克唑替尼、Alectinib抗血管生成藥物：貝伐珠單抗內(nèi)容血腦屏障對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤治療的影響非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療化療藥物EGFR-TKIs藥物:厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺酇LK-TKIs藥物：克唑替尼、Alectinib抗血管生成藥物：貝伐珠單抗內(nèi)容

腦屏障的結(jié)構(gòu)腦屏障由以下3部分組成：a.血-腦屏障；(低通透)b.血-腦脊液屏障；(低通透)c.腦脊液-腦屏障；(高通透)腦脊液與腦組織細(xì)胞外液成分相似AS:星形膠質(zhì)細(xì)胞；N:神經(jīng)元；CSF:腦脊液血腦屏障（blood-brainbarrier,BBB）星形膠質(zhì)細(xì)胞周細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞基底膜血腦屏障的組成

第一層：腦毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞間銜接得十分緊密，不像其他組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞那樣有較大的縫隙；第二層：腦毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞外有個(gè)基底膜，這個(gè)膜是連續(xù)的；第三層：腦毛細(xì)血管壁外表面積的85%都被神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的終足所包圍腦血管障壁幾乎不讓所有的物質(zhì)通過，除了氧氣、二氧化碳和血糖；大部分的藥和蛋白質(zhì)由于分子結(jié)構(gòu)過大，一般無法通過。SteegPSetal.NatRevCancer.2011May;11(5):352-63TKI在腦脊液中的濃度低于血漿的1/101.日本京都大學(xué)醫(yī)學(xué)院2.美國(guó)田納西州兒童醫(yī)院3.日本仙臺(tái)東北大學(xué)4.美國(guó)波士頓醫(yī)院5.哈佛醫(yī)學(xué)院6.北京協(xié)和醫(yī)院7.華西醫(yī)院1.YosukeTogashietal,CancerChemotherPharmacol,2011,68:1089-1092;2.AlebertoBetal.ClinCancerRes2007;13:1511-1515;3.MasudaT,etal.CancerChemoPharm,2011,67:1465-1469;4.TogashiY,etal.JThoracOncol,2010,5:950-955;5.TohokuJ.Exp.Med2008,214,359-363;3.JClinOncol.2006Sep20;24(27):4517-20;6.WangMetal.JClinOncol,29,2011,abstract76082014年CSCO年會(huì)廈門

轉(zhuǎn)移瘤血腦屏障完整性破壞IsaiahJFidler,etal.2012結(jié)腸癌裸鼠模型a,b腫瘤小于1mm，熒光位于血管內(nèi)；c,d腫瘤大于4mm，熒光成彌散性分布，周圍腦實(shí)質(zhì)血腦屏障仍然存在

2014年CSCO年會(huì)廈門

轉(zhuǎn)移瘤血腦屏障得到破壞紫杉醇的藥物分布濃度，包括瘤體中心，瘤體邊緣，瘤體周圍正常腦組織；A.為膠質(zhì)瘤，B為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，瘤體邊緣的藥物濃度為膠質(zhì)瘤的2.46倍（P=0.03）不同影像學(xué)對(duì)同一顱內(nèi)病灶的分析顯示的病變范圍不同，18F-DOPAPET-CT(A),T1-CEMRI(B),andT2-FLAIRMRI(C)A,PET-CT標(biāo)準(zhǔn)T/N>2.0.NeuroOncol2013;15:1058-1067轉(zhuǎn)移瘤存在部分血腦屏障完整的組織血腦屏障對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤治療的影響非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療化療藥物EGFR-TKIs藥物:厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺酇LK-TKIs藥物：克唑替尼、Alectinib抗血管生成藥物：貝伐珠單抗內(nèi)容腦轉(zhuǎn)移瘤化療的治療療效AuthorNSelectionTreatmentBrainRR(%)Lung

RR(%)MST(months)Cortesetal.26NSCLCCisplatin/paclitaxel/vinorelbineorgemcitabine38505Fujitaetal30NSCLCCisplatin/ifosfamide/irinotecan506212.7Cottoetal31NSCLCCisplatin/fotemustine23NA4Minottietal23NSCLCCisplatin/teniposide35265Franciosietal43NSCLCCisplatin/etoposide30NA8Robinetetal.76NSCLCCisplatin/vinorelbine2721NABarlesietal.43NSCLCCisplatin/pemetrexed41.934.97.4Bailonetal.26NSCLCCarboplatin/pemetrexed40NA9.1Leeetal48NSCLCGemcitabine/vinorelbine28289.1一線治療：顱內(nèi)顱外有效率相似GFPC07-01試驗(yàn)：培美曲塞/順鉑

一線治療非小細(xì)胞肺癌無癥狀腦轉(zhuǎn)移入組患者：NSCLC伴無癥狀腦轉(zhuǎn)移既往未接受化療(一線)ECOG

PS：0-2分不能進(jìn)行手術(shù)或根治性放療主要終點(diǎn)：顱內(nèi)ORR次要終點(diǎn)：PFS

OS安全性力比泰500mg/m2+順鉑75mg/m2q3w*4-6前瞻性單臂多中心II期試驗(yàn)27位患者在接受力比泰治療結(jié)束或進(jìn)展后接受全腦放療BarlesiF,etal.AnnOncol.2011Nov;22(11):2466-70.有效率分析顱內(nèi)(%)顱外(%)整體(%)完全緩解1(2.3)00部分緩解17(39.5)15(34.9)15(34.9)疾病穩(wěn)定18(41.9)19(44.2)16(37.2)疾病進(jìn)展6(13.9)8(18.6)11(25.6)顱內(nèi)ORR:

41.8%顱外ORR:

34.9%整體ORR:

34.9%42例可評(píng)估（36例腺癌）BarlesiF,etal.AnnOncol.2011Nov;22(11):2466-70.BearzA,etal.LungCancer2009;articleinpress.替莫唑胺聯(lián)合放療的療效聯(lián)合應(yīng)用WBRT及長(zhǎng)期低劑量口服TMZ耐受良好，但WBRT及TMZ聯(lián)合治療模式對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的抗腫瘤作用尚需進(jìn)一步探索。替莫唑胺的研究145名NSCLC無BM患者接受1線雙藥聯(lián)合化療至少2周期TMZ組（d1-d21q4w，共6周期）12個(gè)月內(nèi)影像學(xué)確診BM為主要觀察終點(diǎn)觀察組HunterBoggs,etal.ClinicalLungCancer,2014替莫唑胺的III期臨床試驗(yàn)RTOG0320結(jié)論：在中位進(jìn)展期、中位生存期方面，TMZ組與觀察組之間無明顯差異。TMZ單藥化療沒有降低高危NSCLC患者BM發(fā)生率。研究結(jié)果化療方案的選擇應(yīng)依據(jù)原發(fā)腫瘤的敏感性血腦屏障對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤治療的影響非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療化療藥物EGFR-TKIs藥物:厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺酇LK-TKIs藥物：克唑替尼、Alectinib抗血管生成藥物：貝伐珠單抗內(nèi)容EGFR突變NSCLC患者更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移手術(shù)切除的肺腺癌患者腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

HR=4.49,95%CI:1.20–16.80p=0.02602040monthsCumulativeincidence00.511.52BrainmetastasesaccordingtoEGFRmutationWildEGFRmutantEGFREGFR突變患者腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加349%JThoracOncol.2014Feb;9(2):195-9.EGFR突變的肺腺癌患者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移(OR=3.83,95%CI:1.72–8.55,p=0.001)JThoracOncol.2011;6:1287–1289造影劑釓注射后頭顱MRI的T1加權(quán)圖像：小腦有兩個(gè)有增強(qiáng)信號(hào)的轉(zhuǎn)移病灶把[C11]-厄洛替尼作為示蹤劑的PET/CT圖像和頭顱MRI圖像進(jìn)行整合：小腦的這兩個(gè)轉(zhuǎn)移病灶有明顯的[C11]-厄洛替尼濃聚正常腦組織則沒有[C11]-厄洛替尼濃聚厄洛替尼選擇性的富集于腦轉(zhuǎn)移灶用同位素C11標(biāo)記的厄洛替尼作為PET的示蹤劑獲知厄洛替尼能在NSCLC顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶中的濃聚。吉非替尼腦轉(zhuǎn)移瘤組織中濃度富集吉非替尼在腦轉(zhuǎn)移小鼠模型的血漿、腦組織以及CSF濃度（50、200mg/kg）1.吉非替尼富集于腫瘤組織的特性：腦組織藥物濃度遠(yuǎn)高于CSF藥物濃度，與人體藥代動(dòng)力學(xué)腫瘤組織藥物濃度/血藥濃度相似。2.提高吉非替尼的劑量可使腦轉(zhuǎn)移灶的藥物濃度升高CTONG0803：

厄洛替尼二線治療無癥狀NSCLC腦轉(zhuǎn)移的II期研究主要終點(diǎn)：PFS顱內(nèi)病灶PD或出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癥狀厄洛替尼150mg/天伴有無癥狀腦轉(zhuǎn)移的NSCLC一線含鉑雙藥治療2~6個(gè)周期后顱外病灶無進(jìn)展腺癌或EGFR活性突變ECOG0~2分18－75歲

(n=48)WuY.L.AnnOncol.2013;4(24):993-999.野生型(n=15)外顯子19缺失(n=4)L858R缺失(n=4)未知(n=25)總計(jì)(n=48)CR00112(4.2%)PR5411626(54.2%)ORR5421728(58.3%)SD20158(16.7%)DCR743636(75.0%)PD801211(22.9%)未評(píng)估00011(2.1%)PFSi=顱內(nèi)PFSPFS=確認(rèn)的形態(tài)學(xué)證實(shí)的顱內(nèi)或顱外PFSWuY.L.AnnOncol.2013;4(24):993-999.時(shí)間(月)010203040020406080100PFS/OS率(%)組N事件中位(月)mPFSimPFSmOS48484839413610.139.6718.90厄洛替尼二線治療無癥狀NSCLC腦轉(zhuǎn)移PFS近10m,OS達(dá)18.9mmPFS=15.2月（EGFR突變，n=8）mPFS=

4.4月（EGFR野生，n=15）mPFS=14.9月（EGFR狀態(tài)未知n=25）Y-L,Wu,et.al.AnnalsofOncology.2013;24(4):993-9厄洛替尼在EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者療效更佳突變型vs.野生型：P=0.02突變型vs.未知：P=0.44野生型vs.未知：P=0.02EGFR-TKI在敏感突變?nèi)巳旱寞熜GFR-TKI在敏感突變?nèi)巳旱寞熜GFR-TKI伴有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC的薈萃結(jié)果增加劑量或改變用藥方式換用新一代EGFR-TKIs其它治療手段：聯(lián)合放療？EGFR-TKICNS失敗后的處理52歲不吸煙女性，診斷為轉(zhuǎn)移性NSCLC，EGFRexon18G719A，服用吉非替尼，進(jìn)展后給予化療，化療過程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，給予全腦放療。給予常規(guī)劑量厄洛替尼，4個(gè)月后腦部病灶進(jìn)展，厄洛替尼加量至300mg/d使用2月后復(fù)查MRI。FigB:erlotinib300mg/d給藥EGFR-TKI加倍劑量后起效EGFR-TKI脈沖式給藥后起效PR：6/9（67%），SD：2/9（22%），PD：1/9（11%）mTTP：2.7月，mOS：12月顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶未檢測(cè)到EGFR獲得性耐藥突變基因EGFR-TKI改變用藥方式后起效機(jī)制？Anotherway？新一代EGFR-TKIsAZD3759更易通過BBBAZD37591期臨床研究EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用TKI治療EGFR-TKI聯(lián)合放療用于NSCLC的薈萃結(jié)果進(jìn)行中的臨床研究R未經(jīng)化療，初治/IIIB/IV期NSCLC/多發(fā)腦轉(zhuǎn)移EGFR突變/KPS評(píng)分≥70GPAscore0.5-3.5(n=224)WBRT（40Gy/20#）厄洛替尼150mg/d*6然后同步WBRT（40Gy/20#）ENTER研究設(shè)計(jì)(NCT01887795)主要終點(diǎn)：至CNS進(jìn)展時(shí)間2013.8~2016.8初治或二線伴腦轉(zhuǎn)移NSCLCEGFR敏感突變腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移灶≧318-75歲預(yù)期生存≧12周PS評(píng)分0-1分?？颂婺峤M125mgtid全腦放療組30GY/3GY/10次±化療隨機(jī)1：1BRAIN研究設(shè)計(jì)?？颂婺?標(biāo)準(zhǔn)化療?？颂婺?25mgtid全腦放療+?？颂婺?化療生存隨訪單純顱內(nèi)單純顱外顱內(nèi)外同時(shí)PDPDPD血腦屏障對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤治療的影響非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療化療藥物EGFR-TKIs藥物:厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺?/p>

ALK-TKIs藥物：克唑替尼、Alectinib抗血管生成藥物：貝伐珠單抗內(nèi)容PingYang,etal.JThoracOncol.2012;7:90–97ALK陽性NSCLC患者易發(fā)生腦、肝轉(zhuǎn)移ALK陽性NSCLC易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移克唑替尼治療ALK+NSCLC研究PROFILE1005，1007中腦轉(zhuǎn)移患者療效數(shù)據(jù)匯總回顧性分析從PROFILE1005，1007中共納入275名基線為無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者。Costa,etal.2013WCLC,MO07.02.研究結(jié)果未放療患者,

n=109經(jīng)放療患者,n=16612周時(shí)DCR63%65%12周時(shí)ORR53%46%12周時(shí)顱內(nèi)DCR56%62%12周時(shí)顱內(nèi)ORR7%7%結(jié)論：不論治療前是否接受放療，克唑替尼治療均可以達(dá)到12周時(shí)60%左右的腦轉(zhuǎn)移控制率；前瞻性的研究可以幫助確認(rèn)克唑替尼對(duì)于延遲顱內(nèi)進(jìn)展的效能。PROFILE1014研究設(shè)計(jì)主要入組標(biāo)準(zhǔn)FISH法測(cè)定ALK陽性a局部晚期，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC無既往系統(tǒng)性治療的晚期患者ECOGPS0?2病灶可測(cè)量經(jīng)治療穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者可入組N=343克唑替尼

250mgBIDPO,

連續(xù)用藥(N=172)培美曲塞

500mg/m2

+

順鉑75mg/m2

或卡鉑AUC5–6q3w,

≤6個(gè)周期

(N=171)研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)PFS(RECISTv1.1,IRR審核)次要終點(diǎn)ORROS安全性

患者生活質(zhì)量報(bào)告(EORTCQLQ-C30,LC13,EQ-5D)隨機(jī)分組

疾病進(jìn)展后允許交叉至克唑替尼組c

aALK狀態(tài)由中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，采用Abbott‘sVysisALKBreakApartFISHProbeKit

b分層因素：ECOGPS(0/1vs.2)，亞洲人vs.非亞洲人，腦轉(zhuǎn)移

（有vs.無）cIRR審核b

研究時(shí)間：2011-01–2013-07SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?77整體人群及基線時(shí)有/無腦轉(zhuǎn)移的系統(tǒng)療效基線特征：克唑替尼組與化療組均有22%患者在隨機(jī)入組時(shí)，伴有腦轉(zhuǎn)移aByIRR;batbaseline;ctwo-sidedlog-ranktest(ITTpopulation:stratified;patientsubgroupswith/withoutbaselinebrainmetastases:unstratified);dcrizotinibvs.chemotherapy;etwo-sidedPearsonχ2test克唑替尼顯著提高ITT人群、基線時(shí)有/無腦轉(zhuǎn)移人群的疾病有效緩解率整體人群及基線時(shí)有/無腦轉(zhuǎn)移的系統(tǒng)療效基線特征：克唑替尼組與化療組均有22%患者在隨機(jī)入組時(shí)，伴有腦轉(zhuǎn)移aByIRR;batbaseline;ctwo-sidedlog-ranktest(ITTpopulation:stratified;patientsubgroupswith/withoutbaselinebrainmetastases:unstratified);dcrizotinibvs.chemotherapy;etwo-sidedPearsonχ2testHR0.450.40.51(95%CI)(0.35–0.60)(0.23–0.69)(0.38–0.69)Pc<0.001<0.001<0.001克唑替尼顯著降低ITT人群、基線時(shí)有/無腦轉(zhuǎn)移人群的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)整體人群及基線時(shí)有/無腦轉(zhuǎn)移的顱內(nèi)療效NR,notreached;atimefromrandomizationtofirstdocumentationofintracranialtumorprogressionbyIRR;btwo-sidedlog-ranktestCriz

(n=39)Chemo(n=40)Events,n(%)9(23)12(30)Median,mo15.712.5HR(95%CI)0.45(0.19?1.07)Pb0.063基線時(shí)有腦轉(zhuǎn)移基線時(shí)無腦轉(zhuǎn)移51015253526159773103020100000132131Time(months)939256323311203711000Probabilityofnoprogression(%)CrizotinibChemotherapyNo.atrisk39400100806040200Time(months)CrizotinibChemotherapyNo.atrisk5101525353020Probabilityofnoprogression(%)0100806040200Criz

(n=132)Chemo(n=131)Events,n(%)16(12)14(11)Median,moNRNRHR(95%CI)0.69(0.33?1.45)Pb0.323克唑替尼治療ALK（+）NSCLC腦轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究藥物血漿濃度腦脊液濃度腦/血比值吉非替尼13730nmol/L39.4nmol/L0.011厄洛替尼2980nmol/L19nmol/L0.02克唑替尼3237nmol/L0.616nmol/L0.0026JackmanDM,etal.JClinOncol2006;.2.YangH.TargetedOncology.2014；3.CostaDB,etal.JClinOncol2011;29:e443-5.克唑替尼IC50值：240nmol/LDMSO0.0010.010.1110020406080100120A549(KRASG12S)H3255(EGFRL858R)HCC827(EGFRdelE746_A750)H3122(EML4-ALKE13A20)克唑替尼(μM)細(xì)胞存活率(%)在一項(xiàng)研究中，接近一半（46%）的患者首先出現(xiàn)進(jìn)展的部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），提示CNS劑量不足1另一項(xiàng)伴腦轉(zhuǎn)移但未接受腦部放療的研究中，患者在接受克唑替尼治療出現(xiàn)非既定目標(biāo)或新病灶進(jìn)展時(shí)，CNS是最常見的進(jìn)展部位，發(fā)生率為70%2在目前可用的靶向治療中，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率在那些持續(xù)存活的患者中隨著時(shí)間的推移會(huì)不斷升高3克唑替尼的CNS耐藥克唑替尼治療后進(jìn)展處理克唑替尼進(jìn)展后繼續(xù)治療療效研究結(jié)論：對(duì)于CNS轉(zhuǎn)移病灶控制良好的孤立性CNS進(jìn)展的ALK重排NSCLC患者，放療后持續(xù)克唑替尼治療可作為治療選擇之一二代ALK抑制劑Alectinib研究:NP28673NP28673(中位隨訪時(shí)間：47周)Ceritinib:ASCEND-2Ouet.al,JCO.2015.63.9443既往接受過克唑替尼治療失敗的ALK+局晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者N=138Alectinib600mgBId直至PD或不能耐受毒性或自動(dòng)退出*主要終點(diǎn)：ORR（IRC）次要終點(diǎn)：CNS有效性（IRC）；PFS；OS；PKprofile；tolerabilityprofile；safety*：如果研究者認(rèn)為患者可以獲益的話，可在PD后繼續(xù)接受Alectinib治療IRC：獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)ALK+NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受Alectinib治療效果顯著NP28673(中位隨訪時(shí)間：47周)Ceritinib:ASCEND-2Ouet.al,JCO.2015.63.9443ORR=57%，DCR=87%ALK+NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受ALK抑制劑效果顯著Toyokawa.etal,CancerMetastasisRev(2015)34:797–805時(shí)間PD時(shí)腦轉(zhuǎn)移WBRTorSRS+維持治療Crizotinib無癥狀腦轉(zhuǎn)移Crizotinib+放療TKI維持治療有癥狀腦轉(zhuǎn)移驅(qū)動(dòng)基因陽性腦轉(zhuǎn)移患者治療策略驅(qū)動(dòng)基因陽性腦轉(zhuǎn)移患者治療策略TKI治療過程出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移TKI+放療時(shí)間出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移PDTKI

PD

PD二代TKI+放療免疫治療二代TKI其它治療血腦屏障對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤治療的影響非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療化療藥物EGFR-TKIs藥物:厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺酇LK-TKIs藥物：克唑替尼、Alectinib抗血管生成藥物：貝伐珠單抗內(nèi)容PASSPORT:貝伐珠單抗應(yīng)用NSCLC腦轉(zhuǎn)移安全性前瞻臨床研究大部分病人接受了全腦照射治療大部分病人同時(shí)應(yīng)用了類固醇、抗癲癇或抗凝治療大部分病人為多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移灶主要終點(diǎn)指標(biāo)：一線或二線病人中有癥狀的2級(jí)以上腦出血發(fā)生率次要終點(diǎn)指標(biāo)：所有病人中AE發(fā)生率，一線治療的OS非鱗NSCLC

經(jīng)治腦轉(zhuǎn)移n=115,PS0-1允許同時(shí)非甾體抗炎、抗凝、抗血小板、抗癲癇治療由研究者決定的一線或二線治療＋Bev15mg/kgq3w貝伐珠單抗15mg/kgd1,q3wPD放療4周手術(shù)3月*SrivastavaG,etal.JTO,2009,4(3):333.貝伐珠單抗應(yīng)用NSCLC經(jīng)治腦轉(zhuǎn)移安全性良好80.0%的患者接受了WBRT多數(shù)患者同時(shí)應(yīng)用了類固醇、抗癲癇或抗凝對(duì)癥治療78.3%的患者為多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移灶結(jié)果：未出現(xiàn)1~5級(jí)腦出血事件。Socinskietal.JCO2009，27:5255-5261。BRAIN：一項(xiàng)貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療或二線厄洛替尼治療未經(jīng)治療的無癥狀腦轉(zhuǎn)移非鱗NSCLC患者的非對(duì)照性II期研究*如果發(fā)生>3例(B+CP)或>2例(B+E)的腦出血事件(ICH)，則該研究停止B:貝伐珠單抗聯(lián)15mg/kgq3w,一線≤6周期;C:卡鉑AUC6q3w;P:紫杉醇200mg/m2q3w;E:厄洛替尼

150mg/d基線特征B+CP(n=67)B+E(n=24)男性,n(%)46(68.7)11(45.8