利尿劑降壓治療的循證思維

利尿劑降壓治療的循證思維,臨床醫(yī)生,最佳證據(jù),病人,求新尋證,就醫(yī),科學(xué)決策,最佳診療效果,循證醫(yī)學(xué)的科學(xué)實(shí)踐,循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐“ 五步曲”,1. 確定臨床實(shí)踐中的問(wèn)題：準(zhǔn)確找出臨床存在而需解決的疑難問(wèn)題；2. 檢索有關(guān)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)：從文獻(xiàn)中尋找相關(guān)資料，分析評(píng)價(jià)；3. 嚴(yán)格評(píng)價(jià)文獻(xiàn)：應(yīng)用EBM質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，從證據(jù)的真實(shí)性、可靠性、臨床價(jià)值及其適用性作出具體評(píng)價(jià);4. 應(yīng)用最佳證據(jù)：指導(dǎo)臨床決策；5. 后效評(píng)價(jià)、與時(shí)俱進(jìn)：總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，提高醫(yī)療質(zhì)量和臨床學(xué)術(shù)水平。,一、問(wèn)題的提出對(duì)利尿劑作為降壓藥的新認(rèn)識(shí)?不同類型和劑量利尿劑的降壓作用和副作用之差異?個(gè)體化抗高血壓治療中利尿劑的地位?,二、證據(jù)的收集與評(píng)價(jià)1.利尿劑抗高血壓的早期臨床試驗(yàn)（VA-I 1967，VA-II 1970，HDFP 1979， Oslo 1980，ATTMH 1980，MRFIT 1982，MRC 1985）,7項(xiàng)隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照，n=45895，平均隨訪4.6y治療組平均DBP較對(duì)照組11mmHg(p0.05)總病死率11.4% (p0.05)腦卒中病死率40(p0.05)非致命性腦卒中發(fā)生率43(p0.05)致命性CHD病死率5.9% 非致命性MI發(fā)生率7.7%,2.利尿劑與-阻滯劑降壓臨床試驗(yàn)匯總分析：72項(xiàng)研究，16164例,2/3病人單服用利尿劑血壓恢復(fù)正常單服-阻滯劑血壓降至正常僅1/3 總死亡率：利尿劑下降14%， -阻滯劑(-)腦卒中：利尿劑降低39%， -阻滯劑降低26%心肌梗死：利尿劑下降26%， -阻滯劑(-),大劑量噻嗪類雙氫克尿噻50200mg/d可導(dǎo)致代謝紊亂、低鉀血癥、高尿酸血癥、高血糖癥、胰島素抗性、血清膽固醇升高、性功能障礙。 使醫(yī)生擔(dān)心利尿劑的副作用，考慮減小劑量，轉(zhuǎn)向其他新藥研究、改革劑型和利尿劑間差別的研究。,3. SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program, 老年收縮期高血壓計(jì)劃)(1994),應(yīng)用小劑量利尿劑（氯噻酮12.5mg/d），n=4736例，平均隨訪4.5年 高TC患者CHD并發(fā)癥和死亡率下降程度與TC較低者相同；與安慰劑組相比，CHD事件下降24%。 治療組TC下降0.054mmol/L，安慰劑組下降0.14mmol/L。 結(jié)論：小劑量利尿劑對(duì)血脂水平影響極小。,4. HDFP (Hypertension Detection and Follow-up Program, 高血壓檢測(cè)及隨訪計(jì)劃）（1992）,應(yīng)用小劑量利尿劑（氯噻酮和/或氨苯喋啶、安體舒通）n=10940, 隨訪512年。結(jié)果：血脂水平正常與異常組腦血管及冠心病事件的減少等同，無(wú)差異。,5.SHEP研究（1994）,利尿劑組血糖水平增高0.51mmol/L,安慰劑組增高0.31mmol/L； 利尿劑組糖尿病新病例無(wú)明顯增加； 糖尿病患者的CHD并發(fā)癥和死亡率下降程度明顯大于非糖尿病患者（54%比23%）；結(jié)論：小劑量利尿劑對(duì)糖代謝影響較輕，而糖尿病患者以利尿劑為基礎(chǔ)的治療獲益更多。,7.開(kāi)搏通預(yù)防研究（CAPPP，Lancet 1999）,n=10985例，隨訪6.1y，開(kāi)搏通組與利尿劑/+-阻滯劑組之總CVD事件發(fā)生率近似(11.1/1000-y vs10.2/1000-y,p=0.52);開(kāi)搏通組腦卒中較高(p=0.044), 但MI較低(p=0.092)。8.德國(guó)HANE試驗(yàn)(BMJ 1997)，n=868，依那普利、尼群地平、雙克(12.5mg/d)、氨酰心安四組 四組降壓作用及副作用無(wú)明顯差別； 雙克和尼群地平用于老人優(yōu)于年輕人； 沒(méi)有一種藥物用于所有的病人效果均好，個(gè)體化原則。,9.STOP-Hypertension-2研究（Swedish Trial in Old Patients with Hypertension） Lancet 1999;354:1751,目的：傳統(tǒng)降壓藥物與新的降壓藥物在老年高血壓患者的心血管死亡率和發(fā)生率的比較方法：前瞻、隨機(jī)、開(kāi)放，n=6614，70-84歲， SBP180mmHg和/或DBP105mmHg傳統(tǒng)降壓藥物治療: 阿替洛爾 50mg，美托洛爾 100mg，吲哚洛爾 5mg，HCTZ 25mg + 氨氯吡咪2.5mg新的降壓藥物治療: 依那普利 10mg，賴諾普利10mg，非洛地平 2.5mg，伊拉地平 2.5-5 mg,6628例患者入選,6614例患者隨機(jī)分配治療,2205例患者接受ACE-I治療,2213例患者接受傳統(tǒng)降壓藥治療,2196例患者接受鈣拮抗劑治療,14例退出,研究設(shè)計(jì)和方法,The STOP-Hypertension-2 study group, The Lancet, Vol 354,1751-1756, Nov.20,1999,STOP II 試驗(yàn)結(jié)果,藥物組之間無(wú)顯著性差異,The STOP-Hypertension-2 study group, The Lancet, Vol 354,1751-1756, Nov.20,1999,n=6628例患者,藥物組之間無(wú)顯著性差異,The STOP-Hypertension-2 study group, The Lancet, Vol 354, 1751-1756,Nov.20,1999,n=6628例患者,STOP II 試驗(yàn)結(jié)果,總 結(jié),“ 在本組的老年高血壓人群當(dāng)中，我們不能證實(shí)某類降壓藥物的降壓療效更優(yōu)于其它類降壓藥物?！?L. Hansson principal investigator,10. ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid Lowing treatment to prevent Heart Attack Trial JAMA 2002;288:2981-2997),目的：比較CCB、ACEI、 -受體阻滯劑等新藥與利尿劑治療減少致死性和非致死性冠心病發(fā)病率的差異設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、多中心(n=623)、大樣本（n=42418)，平均隨訪4.9年）歷時(shí)8年。 氨氯地平(2.5-10mg/d)、賴諾普利(10-40mg/d)、 氯噻酮(12.5-25mg/d)，n=33357 多沙唑嗪(1-8mg/d) 女性(15658)、糖尿病(12063)、黑人(10702),主要結(jié)果,-受體阻滯劑多沙唑嗪(1-8mg/d)組心血管事件(主要是心衰)較其他組多，2000年提前終止研究。 主要終點(diǎn)三組間無(wú)顯著差異，在性別、糖尿病和種族亞組間高度一致。 次要終點(diǎn)（總死亡率、致死或非致死性腦卒中、聯(lián)合的冠脈事件、聯(lián)合的心血管事件）在氯噻酮和氨氯地平兩組間無(wú)顯著差異； 總死亡率和聯(lián)合的冠脈事件的減少在氯噻酮和賴諾普利兩組間無(wú)顯著差異； 在減少致死或非致死性腦卒中和聯(lián)合的心血管事件氯噻酮優(yōu)于賴諾普利；,心力衰竭發(fā)生率與氯噻酮組相比，氨氯地平、賴諾普利組分別增加38和19。 盡管利尿劑在血鉀、血糖和新發(fā)糖尿病方面不利影響均有所增多，但在所有有關(guān)預(yù)后的主要和次要終點(diǎn)上均不差于氨氯地平和賴諾普利。 賴諾普利組血壓控制差于氯噻酮組（2-4mmHg），尤其對(duì)黑人和老年人。因此不合并應(yīng)用利尿劑時(shí)，部分預(yù)后改善的程度，尤其是腦卒中，療效不及氯噻酮組。 血壓降至140/90mmHg，63需要聯(lián)合使用2種或更多不同類的抗高血壓藥。 結(jié)果支持最近WHO推薦的“ 雞尾酒”策略，小劑量利尿劑是必不可少的。,三、各類利尿劑作用的差異,碳酸酐酶抑制劑,襻利尿劑,噻嗪類,保鉀利尿劑,近端,遠(yuǎn)端,集合管,亨利氏襻,利尿劑的選擇(可用于高血壓治療的利尿劑),作用于遠(yuǎn)曲小管的利尿劑，如果能滿足下列要求，可用作降壓藥： 作用維持時(shí)間長(zhǎng) 低鉀效應(yīng)很小 對(duì)糖耐量的影響很小 對(duì)脂類代謝的影響很小 作用于集合管的利尿劑幾乎沒(méi)有利尿效應(yīng)， 因此一般被視作保鉀制劑。,只有非常少的幾種利尿劑可滿足以下要求： 噻嗪類：作用時(shí)間短，可引起低鉀血癥，低鈉血癥，糖耐量異常和脂質(zhì)代謝失調(diào)(尤其大劑量時(shí)） 氯噻酮：作用時(shí)間長(zhǎng)，可引起低血鉀和上述其它的副作用 吲噠帕胺(壽比山）：作用時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)血鉀的影響很小, 對(duì)糖耐量和脂質(zhì)代謝無(wú)不良影響。,吲達(dá)帕胺,1.化學(xué)結(jié)構(gòu)：C16H16O3N3SCL（帶有吲哚 環(huán)，區(qū)別于噻嗪類）,CH3,NH,CO,Cl,SO2NH2,N,吲噠帕胺,2.作用特點(diǎn): (1)抑制腎臟遠(yuǎn)曲小管近端對(duì)鈉的再吸收利尿（作用部位與噻嗪類相同） (2)血管擴(kuò)張鈣拮抗作用，血管升壓反應(yīng)下降3.臨床作用特點(diǎn): (1)有效的高血壓治療藥物 療效與ACE-I、CCB相當(dāng); 無(wú)咳嗽 優(yōu)于ACE-I; 無(wú)潮紅、下肢浮腫、不影響心率，不抑制心 肌收縮力 優(yōu)于CCB。,壽比山,(2)獨(dú)特的利尿擴(kuò)血管降壓藥 無(wú)血糖、脂質(zhì)代謝紊亂，不減少腎血流量 血鉀相對(duì)較少； 臨床效果優(yōu)于一般利尿劑。(3)有一定的心臟保護(hù)作用 可以有效減輕左心室肥厚; 控制單純性收縮期高血壓; 減少高血壓伴糖尿病患者的微白蛋白尿。(4)協(xié)同性好 單一用藥或聯(lián)合用藥。,吲噠帕胺降壓機(jī)制,活性成分的消除（5%）,尿鈉排泄,動(dòng)脈壁鈉鹽的超負(fù)荷得以糾正,腎 性 促 尿 鈉 排 泄 作 用,高度親脂性使其大量結(jié)合于血管壁,增加PGI1和PGE2的合成,直接的血管作用,舒張血管和降低血壓的效應(yīng),雙重作用：腎性和血管,與血漿蛋白結(jié)合（79%）,壽比山,1.Abbou CB等(1985),多中心開(kāi)放試驗(yàn), 981名原發(fā)性高血壓患者,吲噠帕胺2.5mg qd；治療前血壓179/103mmHg，6周后下降至150/90mmHg，16周后下降至150/86mmHg；80%的患者血壓達(dá)正常水平；治療的前6周血鉀輕度下降，繼續(xù)治療則恢復(fù)穩(wěn)定；89%患者治療效果好，無(wú)不良反應(yīng)。,2.Leonetti G等(1990),意大利多中心關(guān)于吲噠帕胺長(zhǎng)期降壓作用的應(yīng)用研究：2年隨訪，中輕度高血壓248例，吲噠帕胺2.5mg qd治療前平均血壓165/105mmHg，2月后下降至143/88mmHg，24月后為140/85mmHg；耐受性好；總膽固醇、HDL、TG無(wú)變化；尿酸明顯增加(292.06.53至77.756.5umol/L)；6個(gè)月治療后血鉀輕度下降 -0.360.03mmol/L；糖耐量無(wú)變化。,4. Carey PA等(1996),吲噠帕胺對(duì)高血壓左室肥厚作用的匯總分析 治療6個(gè)月，n=197例結(jié)果：左室質(zhì)量減少13.3%，其作用使肥厚的左室壁變薄，而心室腔無(wú)明顯變化。,5.Madkour H等(1996),吲噠帕胺對(duì)高血壓伴腎功能不全的腎臟保護(hù)作用吲噠帕胺： 2.5mg/d 肌酐清除率28.54.4%雙氫克尿噻：50mg/d 肌酐清除率17.43.0%,6.Athanassiadis DI,等(1990),吲噠帕胺單用或與-阻滯劑或ACEI聯(lián)合應(yīng)用的臨床療效和對(duì)生活質(zhì)量的影響 4個(gè)中心，DBP 95115mmHg I組： 未治療者40人 安慰劑 吲噠帕胺 II組：服卡托普利4月以上血壓未控制者40人 +吲噠帕胺 2周 III組：服普萘洛爾4月以上血壓未控制者40人 +吲噠帕胺 血壓控制率82% 2月后 血壓控制率67% 血壓控制率82%,I組生活質(zhì)量提高77.1% 4月后 II組生活質(zhì)量提高60.6% III組生活質(zhì)量提高71.4%各項(xiàng)生化指標(biāo):鈉、鉀、血糖、Cr、TC、TG均保持平衡，僅尿酸各組均有輕度升高；利尿劑與ACEI合用可明顯增加降壓療效和心臟保護(hù)作用；與鈣拮抗劑合用可減少其水腫等副作用；與-阻滯劑合用可減少其劑量而獲得良好的降壓效果； 加用利尿劑，將有助于頑固性高血壓的控制；為緩和醫(yī)療費(fèi)用，宜重新考慮使用便宜的利尿劑而不是更貴的新藥。,7、PROGRESS雅施達(dá)/納催離預(yù)防中風(fēng)再發(fā)的研究(歐洲高血壓聯(lián)盟大會(huì)，意大利米蘭，2001年6月),雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照；n=6105，10個(gè)國(guó)家（澳大利亞、比利時(shí)、中國(guó)、法國(guó)、意大利、愛(ài)爾蘭、日本、新西蘭、瑞典和英國(guó)），172中心。平均年齡64歲，男性70，女性30；84為腦中風(fēng)，16TIA；基線血壓147/86mmHg。58%聯(lián)合用藥，并與安慰劑對(duì)照；42單用雅施達(dá)，也與安慰劑對(duì)照。,PROGRESS,結(jié)果：2/3的腦卒中發(fā)生在按照WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)屬血壓正常的人群中。雅施達(dá)納催離不僅對(duì)血壓高的腦卒中患者有益對(duì)人數(shù)眾多的血壓正常的腦卒中患者也有益。雅施達(dá)納催離聯(lián)合用藥可使腦出血患者再次中風(fēng)的危險(xiǎn)減少75。再次提供了利尿劑在聯(lián)合應(yīng)用抗高血壓治療中的重要地位的證據(jù)。,治療老年高血壓與氨氯地平相媲美,BP (mm Hg),0-5-10-15-20,吲達(dá)帕胺 2.5mg qd氨氯地平 5 mg/d,n=353平均年齡 : 72.4 歲治療持續(xù)時(shí)間: 3 個(gè)月* P0.001,Bulpitt CJ, Emeriau JP. J Hypertens. 1997;15:S130.,-22.7,-22.2,*,-11.8,-10.7,*,SBP,DBP,NS,NS,*,*,對(duì)老年單純性收縮期高血壓的降壓效應(yīng),SBP (mm Hg),-10-15-20-25,吲達(dá)帕胺 2.5mg qd氨氯地平，5 mg/d,* P0.002n=78 例患者治療持續(xù)時(shí)間=3個(gè)月,Bulpitt CJ, Emeriau JP. J Hypertens. 1997;15:S130.,-24.6,-23,NS,*,*,降壓效能與依那普利 相等同,BP (mm Hg),吲達(dá)帕胺 2.5mg qd依那普利 20 mg/d,n=411治療持續(xù)時(shí)間: 9+4個(gè)月* P0.001,Gosse P, et al, J Am Coll Cardiol. 1999;33(suppl A):246A,-25,-25,*,-13,-12,NS,SBP,DBP,0-5-10-15-20-25-30,*,NS,*,*,降壓藥對(duì)LVH逆轉(zhuǎn)的作用,作者 Dahlof Schmieder Jennings Schmieder II 年份 19921996 1997 1998 研究數(shù)量 109 39 54 50 利尿劑 11.3% 7% 10.1% 8.6%-阻滯劑 8 % 6%6.5% 4.5%-阻滯劑 10.6% - 10.3% -CCB 8.5% 9% 14.3% 11.1%ACE-I 15% 13% 14.9% 11.8%,1. Guez D, et al. Arch Mal Cur Vaiss. 1996;89:2-8. 2. Ambrosioni E, et al. J Hypertens. 1998;16:1677-1684.,n=200 名患者,4.84.44.03.63.22.80,用吲達(dá)帕胺 2.5mg qd 治療 1 年，患者的平均血清鉀水平,0 6 12 1 24 36 52 2,周,4.19,3.94,3.97,4.13,4.08,3.90,平均血清鉀水平(mmol/L),良好的安全性,患者耐受性良好,1. Guez D, et al. Arch Mal Cur Vaiss. 1996;89:2-8. 2. Asmar R, et al. Eur Heart J. 1999;1(suppl P):21-31.,不顯著增加1 血葡萄糖水平 血清肌酐水平 血清膽固醇水平 血清尿酸水平,良好的耐受性,長(zhǎng)期治療對(duì)脂類和葡萄糖代謝的中性作用,n=324例,76543210,012 周52 周,6.2,6.2,5.4,6.1,5.7,mmol/L,5.4,1.7,1.5,1.5,總膽固醇,空腹血糖,甘油三脂,NS,NS,NS,NS,NS,1. Ambrosioni E, et al. J Hypertens. 1998;16:1677-1684. 2. JNC-VI. Arch Intern Med. 1997;157:2413-2446.,NS,1,對(duì)合并糖尿病的高血壓患者的糖代謝也呈中性反應(yīng),Raggi U, et al. Hypertension. 1985;7:157-160.,餐后2小時(shí)血糖,空腹血糖,糖化血紅蛋白,周,220200180160140120,0 8 16 24,1211109876,0 8 16 24,周,mg/100mL,血糖,%,糖化血紅蛋白,NS,NS,NS,四、成本效益分析,迄今為止的大量臨床對(duì)照試驗(yàn)證明，現(xiàn)有的抗高壓藥單獨(dú)使用其中任何一種的降壓效果是相似的，血壓降低對(duì)減少心血管病危險(xiǎn)的絕對(duì)效應(yīng)也是一致的，至少目前的證據(jù)表明降壓藥的主要效益來(lái)自降壓的本身。對(duì)抗高血壓藥物的評(píng)價(jià)應(yīng)該包括3個(gè)方面：長(zhǎng)效（1天服用1次，保持24小時(shí)平穩(wěn)降壓）、安全性好（副作用?。┖土己玫某杀?效益比。,衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的基本思路,以最低的成本去實(shí)現(xiàn)確定的計(jì)劃目標(biāo)：降低成本，達(dá)到相同的甚至更好的結(jié)果；成本雖增加，但效益大于成本的增加；盡管效果差一些，但成本也低，相對(duì)而言成本降低的幅度大于效益減少的程度；成本相同但效果較好；效果相同但成本較低。 利尿劑在成本/效益比上的優(yōu)勢(shì)也是各國(guó)推薦利尿劑的重要依據(jù)和臨床上制定治療方案時(shí)必須考慮的問(wèn)題。,常用降壓藥的價(jià)格比較表,目前我國(guó)有高血壓患者1億3千萬(wàn)，如果按5000萬(wàn)患者用藥物治療, 按進(jìn)口藥平均2000元/人年計(jì)算，每年藥品消費(fèi)將高達(dá)1000億元。需理性地思考治療所獲得的益處是否與支出的費(fèi)用相當(dāng)！,五、嚴(yán)格遵循個(gè)體化原則,1從病情考慮 糖尿病患者選擇降壓藥時(shí)首先應(yīng)考慮選用的降壓藥最好能改善胰島素抵抗，至少不加重糖代謝的障礙，顯然ACEI和CCB宜首選。2從構(gòu)建治療方案的角度考慮 聯(lián)合用藥中利尿劑有特殊的地位。如利尿劑與ACEI的聯(lián)合用藥不僅可增強(qiáng)降壓效果，降低尿蛋白的作用更明顯，也可使血糖、血鉀恢復(fù)正常。 3從利尿劑的優(yōu)勢(shì)考慮 在美國(guó)JNC VI報(bào)告和WHO-ISH的高血壓指南中均特別推薦（優(yōu)選）利尿劑用于老年高血壓和單純收縮期高血壓患者，伴有糖尿病的患者也不例外。此外，從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度，利尿劑具有最佳的成本/效果比，尤其在中國(guó)具有特殊的臨床意義。,有關(guān)利尿劑的幾項(xiàng)主要老年高血壓治療研究 歐洲老年人高血壓專題研究委員會(huì)(EWPHE, Lancet. 1985; 1: 1349) 瑞典老年人試驗(yàn) (STOP, Lancet. 1991; 338: 1281) 老年收縮期高血壓研究（SHEP, JAMA. 1991; 265: 3255),老年高血壓治療研究,1. EWPHE. Lancet. 1985; 1: 1349-1354 2. STOP. Lancet. 1991; 338: 1281-1285 3. SHEP. JAMA. 1991; 265: 3255-3264,老年高血壓治療的醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)試驗(yàn)（MRC:Medical Research Council trial of treatment