脂質(zhì)體阿霉素專家共識會議

脂質(zhì)體阿霉素治療

惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的

中國專家共識第1頁，共38頁。一、蒽環(huán)類藥物概述二、脂質(zhì)體阿霉素在多發(fā)性骨髓瘤治療中的臨床應用三、脂質(zhì)體阿霉素在惡性淋巴瘤治療中的臨床應用四、建議的脂質(zhì)體阿霉素的臨床應用第2頁，共38頁。一、蒽環(huán)類藥物概述第3頁，共38頁。蒽環(huán)類藥物的適應癥急性白血病惡性淋巴瘤乳腺癌肝細胞癌卵巢癌胃癌軟組織肉瘤……第4頁，共38頁。蒽環(huán)類藥物心臟毒性臨床表現(xiàn)1.急性、亞急性

心臟損傷2.慢性心臟損傷

（不可逆）3.遲發(fā)性心臟損傷

（不可逆）蒽環(huán)類藥物療效是肯定的；蒽環(huán)類抗癌藥物的心臟毒性限制其應用第5頁，共38頁。蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量蒽環(huán)類藥物推薦最大累積劑量阿霉素（ADM）450mg/m2（放射或合并用藥，<350-400mg/m2）表阿霉素（EPI）900mg/m2（用過ADM，<800mg/m2）柔紅霉素（DNR）600mg/m2去甲氧柔紅霉素（IDA）93mg/m2阿克拉霉素（ACM）2000mg（用過ADM<800mg）米托蒽醌（MIT）160mg/m2（用過ADM等藥物，<120mg/m2

）ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.第6頁，共38頁。如何預防蒽環(huán)類藥物心臟毒性預防蒽環(huán)類藥物心臟毒性的方法包括：限制累積劑量改變用藥方式及時間使用藥物預防使用新的劑型，例如鹽酸多柔比星脂質(zhì)體第7頁，共38頁。脂質(zhì)體阿霉素和普通阿霉素的對比半衰期更長(>70小時)每月一次用藥相當于連續(xù)輸注腫瘤暴露時間更長，可以克服腫瘤細胞的多藥耐藥基因(MDR)的表達通過滲透到新生血管中獲得腫瘤靶向性安全性改善心臟毒性風險較低脫發(fā)發(fā)生率較低中性粒細胞減少和貧血發(fā)生率低，生長因子支持需求降低多美素(聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星)HusseinMA,etal.Cancer2002;95(10):2160-8;GordonAN,etal.JClinOncol2001;19(14):3312-22.;O’BrienMER,etal.AnnOncol2004;15(3):440-9.;AlbertsDS,etal.SeminOncol2004;53-90.;VailDM,etalSeminOncol2004;16-35.第8頁，共38頁。心臟毒性降低，臨床累積劑量達到2000mg/m2接受鹽酸多柔比星脂質(zhì)體治療的患者發(fā)生心臟事件的風險顯著低于鹽酸多柔比星普通制劑組（HR=3.16，P<0.001）當累積劑量>450mg/m2時，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體治療組的患者發(fā)生心臟事件的風險并未增加。心臟事件發(fā)生率%多柔比星多柔比星脂質(zhì)體累積劑量mg/m2*O’Brienetal.ReducedcardiotoxicityandcomparableefficacyinaphaseIIItrialofpegylatedliposomaldoxorubicinHCL(CAELYX/Doxil)versusconventionaldoxorubicinforfirst-linetreatmentofmetastaticbreastcancer.AnnOncol.2004;15:440-449PLD心臟安全性明顯優(yōu)于傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物第9頁，共38頁。二、脂質(zhì)體阿霉素在多發(fā)性骨髓瘤治療中的臨床應用第10頁，共38頁。多發(fā)性骨髓瘤的治療多發(fā)性骨髓瘤：傳統(tǒng)化療主要是含蒽環(huán)的VAD方案新藥的出現(xiàn)提高MM患者的緩解率延長總生存至今仍不可治愈終將進展為復發(fā)/難治MMMM每次復發(fā)間隔越來越短控制TTP至關(guān)重要第11頁，共38頁。NiesvizkyR,etal.BrJHaematol.2008;143(1):46-53.Harousseau,etal.Blood.2009;114(15):3139-46Chanan-Khan,etal.JClinOncol.2010;28(15):2612-24MR：微小緩解PR：部分緩解VGPR：非常好的部分緩解nCR：接近完全緩解CR：完全緩解sCR：嚴格意義的完全緩解mCR:分子學上的完全緩解至疾病進展時間（TTP）緩解深度起始治療MRPRVGPRnCRCRsCRmCR時間CR是獲得長期生存的重要預測指標:無論對于初治還是復發(fā)的治療

緩解越深，至疾病進展時間（TTP）越長，預示總體生存越長緩解的深度與長期療效密切相關(guān)第12頁，共38頁。蒽環(huán)類與新藥聯(lián)合使用延長TTP在體外1,2,3

及活體

4

模型中均觀察到協(xié)同效應通過多種途徑產(chǎn)生相互作用，提高抗腫瘤活性硼替佐米扭轉(zhuǎn)蒽環(huán)類耐藥NF-kB1,2,Bcl-2,P-糖蛋白,DNA損傷修復3蒽環(huán)類扭轉(zhuǎn)硼替佐米耐藥抑制MKP-1蛋白的應激反應41Marketal.ClinCancerRes.2003;9:1136-1144;

2Mitsiadesetal.Blood.2003;101:2377-2380;

3Hideshimaetal.Blood.2003;101:1530-1534;

4Smalletal.Mol.Pharmacol.2004;66:1478-1490.蒽環(huán)類藥物與硼替佐米或免疫調(diào)節(jié)劑具有協(xié)同作用，聯(lián)合使用可以提高患者深度緩解率，延長總體生存！第13頁，共38頁。脂質(zhì)體阿霉素用于老年NDMM-聯(lián)合ThalvsMPTOffidaniM,etal.Leu&Lymphoma,2010;51:1444–1449,Italy第14頁，共38頁。OffidaniM,etal.Leu&Lymphoma,2010;51:1444–1449,ItalyPFSOS脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合Thal療效優(yōu)于MPT第15頁，共38頁。挽救治療：PLD+硼替佐米一線推薦第16頁，共38頁。初始治療：DVD為推薦方案第17頁，共38頁。三、脂質(zhì)體阿霉素在惡性淋巴瘤治療中的臨床應用第18頁，共38頁。惡性淋巴瘤的治療霍奇金淋巴瘤：一線治療常用方案為ABVD方案，到目前治愈率可達80%以上，復發(fā)后常采用大劑量化療聯(lián)合移植的方式；非霍奇金淋巴瘤：一線常用方案為CHOP方案，B細胞淋巴瘤整體預后較好，10年的OS可達50%左右，T細胞淋巴瘤整體預后相對較差。淋巴瘤的治療目標——治愈第19頁，共38頁。Zaja–研究設計DaaZajaetal.ProcAmSocClinOncol2005(abst6687)新診斷的老年患者(60歲)，CD20+彌漫大B細胞淋巴瘤分級II-IV或有較大病灶/疾病中位年齡69歲(范圍60-75歲)使用國際預后指數(shù)將患者進行分層低危=13.3%低度-中危=20%高度-中危=43.3%高危=23.3%N=30反應率主要研究終點:I期I,單臂,探索性研究6個療程脂質(zhì)體多柔比星30mg/m2IV第1天Q3W(在傳統(tǒng)CHOP-R中替換多柔比星)潑尼松:100mg/d,po,第1-5天環(huán)磷酰胺：750mg/m2,iv,第1天長春新堿:

1.4mg/m2,iv,第1天利妥昔單抗:375mg/m2，第8天（第1周期），之后周期在治療前使用第20頁，共38頁。含PLD的CHOP方案總緩解率可達76%F.ZAJA

etal.Leukemia&Lymphoma,October2006;47(10):2174–2180第21頁，共38頁。F.ZAJA

etal.Leukemia&Lymphoma,October2006;47(10):2174–218065.5%68.5%含PLD的CHOP方案兩年EFS和OS分別為65.5%和68.5%第22頁，共38頁。含PLD的CHOP方案安全性良好F.ZAJA

etal.Leukemia&Lymphoma,October2006;47(10):2174–2180LVEF與血清肌鈣蛋白無明顯變化，心臟安全性好第23頁，共38頁。Bartlett-研究設計DataBartlettetal.AnnOncol2007;18(6):1071-9.脂質(zhì)體多柔比星10mg/m2–20mg/m2(D)

第1和第8天Q3W長春瑞濱15mg/m2–20mg/m2(V)

第1和第8天Q3W吉西他濱800mg/m2–1000mg/m2(G)

第1和第8天Q3W復發(fā)或難治的Hodgkin’s疾病(所有患者具有可測量的疾病)N=91之前未進行過造血干細胞移植(n=51)之前進行過造血干細胞移植(n=40)患者按照之前進行過或未進行過造血干細胞移植進行分層，并分別進行評價2-6療程*最大耐受劑量,反應率,安全性主要研究終點:I-II期,開放性標記的,復發(fā)HD的合作組研究*有反應的患者允許在2療程以后停藥以進行造血干細胞移植第24頁，共38頁。XBCA0147-07348-25之前未接受造血干細胞移植之前接受過造血干細胞移植n=51n=40脂質(zhì)體多柔比星15mg/m2第1和第8天Q3W

10mg/m2第1和第8天Q3W吉西他濱1000mg/m2第1和第8天Q3W800mg/m2

第1和第8天Q3W長春瑞濱20mg/m2第1和第8天Q3W15mg/m2

第1和第8天Q3WBartlettetal.AnnOncol2007;18(6):1071-9.

劑量限制毒性:黏膜炎(未接受過移植的),發(fā)熱性中性粒細胞減少癥(移植之后的)Bartlett研究——使用劑量第25頁，共38頁。XBCA0147-07348-25ORR(%)CI95%之前未接受造血干細胞移植n=516144.5-75.8之前接受過造血干細胞移植n=407557.8-87.9Bartlettetal.AnnOncol2007;18(6):1071-9.

不管之前接受過多少次治療，受試者都獲得了對治療的反應關(guān)鍵詞:ORR:總體反應率Bartlett研究——有效性第26頁，共38頁。與毒性較大的移植前進行的挽救治療相比，反應率是相當?shù)膶τ谥耙浦彩〉幕颊?，較高的反應率確定了GVD方案對之前接受過高強度治療的患者的療效對于復發(fā)性Hodgkin’s淋巴瘤，GVD是一種有效且耐受良好的移植前挽救治療方案。Bartlettetal.AnnOncol.2007;18(6):1071-9.Bartlett研究——結(jié)論第27頁，共38頁。NCCN指南對脂質(zhì)體阿霉素的治療推薦第28頁，共38頁。第29頁，共38頁。二、建議的脂質(zhì)體阿霉素的臨床應用第30頁，共38頁。適用人群：化療含蒽環(huán)類藥物的方案，可用多柔比星脂質(zhì)體替代傳統(tǒng)阿霉素體力狀態(tài)評分較差患者；器官功能低下，具有心臟毒性風險高危因素并應用傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物的患者；紐約心臟協(xié)會（NYHA）評分認定II級以下應用傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物心臟病患者；年齡≧60歲的老年患者；需要注意蒽環(huán)遠期毒性反應、需要保護心臟功能的兒童青少年患者；伴有髓外腫塊的患者。第31頁，共38頁。心臟毒性的高危因素Thecumulativeanthracyclinedose；Chestradiotherapy；African-Americanethnicity；Veryyoungorveryoldage；Diabetes；HypertensionVeryhighorverylowbodyweightSevereco-morbidities

Itcanbehypothesizedthatpatientswith3riskfactorsfaceafive-tosixfoldincreasedriskofcardiotoxicitycomparedwithpatientswithnoriskfactor.第32頁，共38頁。淋巴瘤的方案與劑量：1)非霍奇金淋巴瘤R±CHOP方案：Q3W鹽酸多柔比星脂質(zhì)體：30-40mg/m2，＞1小時，IVd1；環(huán)磷酰胺：750g/m2，IVd1；長春新堿：1.4mg/m2（最大≤2mg），IVd1；強的松：100mg，po，d1-5±利妥昔單抗：375mg/m2，IVd0；第33頁，共38頁。2）復發(fā)霍奇金淋巴瘤GVD方案：Q3W鹽酸多柔比星脂質(zhì)體：15mg/m2，＞1小時，IVd1，8；吉西他濱：1000mg/m2，IVd1，8；長春瑞濱：20mg/m2，IVd1，8；3）皮膚T細胞淋巴瘤多柔比星脂質(zhì)體單藥治療：研究傾向于根據(jù)患者自身不同情況采用20-40mg/m2，＞1