葉酸聯(lián)合維生素B12干預治療心力衰竭伴高同型半胱氨酸血癥的臨床療效觀察

葉酸聯(lián)合維生素B12治療伴高同型半胱氨酸血癥心力衰竭患者的療效觀察摘要：目的：通過口服葉酸、維生素B12治療伴高同型半胱氨酸血癥的心衰患者，觀察患者血漿同型半胱氨酸（Hcy）變化與心衰的關系及對心功能的影響。方法：64例伴高同型半胱氨酸血癥的心力衰竭患者，隨機分為對照組（32例，僅服用抗血小板聚集類藥物、利尿劑、β受體阻滯劑、ACEI或ARB等基礎藥物）、治療組（32例，除基礎用藥外加用葉酸片5mg、維生素B120.5mg，每日一次）。入選所有患者分別在治療前及治療八周后檢測空腹血漿同型半胱氨酸水平、B型尿鈉肽（BNP）水平、左室射血分數(shù)（LVEF），并采用明尼蘇達心力衰竭生活質量量表（MLHF）評估患者治療前后的生活質量。結果：隨著心功能等級的升高，心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級心力衰竭患者血Hcy、BNP水平及QoL評分逐漸升高，LVEF逐漸降低，各級患者間的差異均有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）；經(jīng)過8周治療，各組患者血Hcy、BNP水平明顯降低（p＜0.01），左室射血分數(shù)明顯升高（p＜0.01），明尼蘇達心力衰竭生活質量量表(MLHF)評分均明顯優(yōu)于治療前（p＜0.01）；治療組的治療效果亦優(yōu)于對照組（p＜0.05）。結論：葉酸聯(lián)合維生素B12可有效降低血漿Hcy水平，并可進一步改善心衰患者心臟功能，提高患者生活質量。關鍵詞：葉酸；維生素B12；高同型半胱氨酸血癥；心力衰竭ClinicalObservationoffolicacidcombinedwithvitaminB12inAbstract:Objective:Treatmentofheartfailurepatientswithhyper-homocysteinemiabyoralfolicacidandvitaminB12andobservetherelationshipbetweenchangesofplasmahomocysteine(Hcy)andheartfailureandtheinfluenceoncardiacfunction.Methods:Atotalof64heartfailurepatientswithhyper-homocysteinemiawererandomlydividedinto2groups:controlgroup(32casesonlytookanti-plateletdrugs,diuretics,betablockers,ACEIorARBandotherbasicdrugs),treatmentgroup(32casesweretreatedwithFolicAcidTablets5mgandvitaminB120.5mgoncedailyexceptbasicmedication).Allthepatientsmeasuredfastingplasmahomocysteine,BNPandLVEFbeforetreatmentandaftereightweeksoftreatment,andthroughMLHFscaletoevaluatethequalityoflifeofpatientsbeforeandaftertreatment.Results:BasedonNYHAclassification,thepatientswithcardiacfunctionⅡ,Ⅲ,ⅣhadaccordinglyincreasedbloodofHcy,BNPandQoLscores,whiledecreasedLVEF,allp<0.05.Aftereightweeksoftreatment.Inbothgroups,ThelevelsofHcyandBNPdecreasedsignificantly(P<0.01),leftventricularejectionfraction(LVEF)increasedsignificantly(P<0.01),andthescoresofMinnesotaheartfailurequalityoflifescaleweresignificantlybetterthanthosebeforetreatment(P<0.01);Thetherapeuticeffectofthetreatmentgroupwasalsosignificantlybetterthanthatofthecontrolgroup(P<0.05).Conclusion:FolicacidcombinedwithvitaminB12caneffectivelyreducethelevelofplasmaHcy,andcanfurtherimprovetheheartfunctionofpatientswithheartfailure,atthesametimeimprovethequalityoflifeofpatients.Keywords:Folicacid;VitaminB12;Hyper-homocysteinemia;Heartfailure血漿同型半胱氨酸（Hcy）已被明確證實是多種疾病的危險因子，包括心血管、腦血管及外周血管[1]。在心血管疾病當中，血漿Hcy水平的異常增高對于心衰患者的影響更為突出[2]，其水平隨著心衰的不斷加重而逐漸增加[3]，同時心力衰竭患者的代謝異常亦可以直接導致血Hcy的升高。因此，通過藥物降低心衰患者血漿Hcy水平，可能是進一步改善心衰患者心功能、提高其生活質量的一個潛在重要的治療靶點。葉酸、維生素B12是臨床常用的治療高同型半胱氨酸血癥的藥物，葉酸是甲基間接供體，維生素B12是甲硫氨酸合成酶的輔酶，兩者在Hcy代謝過程中均起著重要作用，體內(nèi)葉酸和（或）維生素B12缺乏是導致血中Hcy異常增高的主要原因[4]。本研究應用葉酸聯(lián)合維生素B12治療伴高同型半胱氨酸血癥的心衰患者，觀察患者治療前后血Hcy水平、心功能及生活質量的變化情況。1資料與方法1.1研究對象：入選2017年3月至2017年7月于我院心內(nèi)科住院的心衰伴高同型半胱氨酸血癥（血Hcy＞15μmol/L）的患者64例，年齡46~88歲，其中男性34例，女性30例，根據(jù)Framingham心衰診斷標準（主要標準：陣發(fā)性夜間呼吸困難；頸靜脈怒張；肺部啰音；心臟擴大；急性肺水腫；第三心音奔馬律；靜脈壓增高（＞16cmH2o）。次要標準：踝部水腫；夜間咳嗽；活動后呼吸困難；肝腫大；胸腔積液，肺活量降低至最大肺活量的1/3；心動過速（＞120次/min）。主要或次要標準包括：治療5天以上時間后體質量減輕≥4.5kg。符合二項主要標準，或符合一項主要標準及二項次要標準者可確立診斷。）進行診斷，心功能分級依據(jù)NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ級分級方案。排除標準：（1）嚴重的肝、腎功能不全。（2）心肌炎、心包炎、心肌病、風濕性心臟病、心臟瓣膜病及先天性心臟病，嚴重的惡性心律失常。（3）腫瘤、風濕、消化系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、甲狀腺疾病及嚴重的感染。（4）1個月內(nèi)急性心肌梗死。本次臨床研究充分告知患者，并簽字同意。1.2分組：入選的64例患者隨機分為對照組（32例，接受抗血小板聚集類藥物、利尿劑、β受體阻滯劑、ACEI或ARB等抗心衰藥物治療）、治療組（32例，除基礎抗心衰治療外加用葉酸片5mg、維生素B120.5mg，每日一次）。1.3觀察指標：所有患者分別在治療前及治療八周后檢測空腹血漿同型半胱氨酸水平、B型尿鈉肽（BNP）水平、左室射血分數(shù)（LVEF），并采用明尼蘇達心力衰竭生活質量量表（MLHF）評估患者治療前后的生活質量。1.4統(tǒng)計學方法：使用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料采用x2檢驗，計量資料用（x±s）表示，同一變量自身對照采用配對t檢驗，兩樣本的均數(shù)比較采用兩樣本t檢驗，多個樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析（ANOVA），以p＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。2結果2.1一般資料：對兩組患者一般臨床資料進行比較（表1），治療組與對照組患者在年齡、性別、心功能分級、糖尿病、高血壓、血脂、收縮壓、舒張壓、飲酒、吸煙等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（p＞0.05）。表1兩組患者一般臨床資料比較（x±s）Tab1Comparisonofgeneralclinicaldataoftwogroupsofpatients（x±s）項目對照組（n=32）治療組（n=32）檢驗值P值年齡（歲）71.28±9.1168.16±8.811.4770.150性別（男/女）18/1416/160.2510.616心功能分級{例（%）}0.1500.928Ⅱ級8（25.00%）9（28,12%）Ⅲ級18（56.25%）18（56.25%）Ⅳ級6（18.75%）5（15.63%）糖尿病15（46.88%）18（56.25%）0.5630.453高血壓18（56.25%）19（59.38%）0.0640.800總膽固醇（mmol/L）4.72±0.754.98±0.90-1.0830.287甘油三酯（mmol/L）1.74±0.381.71±0.370.2880.775低密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）2.61±0.572.55±0.530.9770.336高密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）1.18±0.191.19±0.18-0.6450.524收縮壓（mmHg）134.91±14.32136.44±14.46-0.6590.515舒張壓（mmHg）78.09±9.7878.66±11.19-0.3380.737飲酒{例（%）}13（40.63%）15（46.88%）0.2540.737吸煙{例（%）}10（31.25%）13（40.63%）0.6110.4342.2治療前不同心功能級別心力衰竭患者血Hcy、BNP水平、LVEF及QoL評分比較（表2）：心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級心力衰竭患者，隨著心功能級數(shù)增加，血Hcy、BNP水平及QoL評分逐漸升高，LVEF逐漸降低，各級患者之間的差異均具有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）。表2治療前不同心功能級別患者血Hcy水平、BNP水平、LVEF以及QoL評分比較（x±s）Tab2ThebloodHcylevels,BNPlevels,LVEFandQoLscoreswerecomparedwiththepatientswithdifferentlevelsofcardiacfunctionbeforetreatment（x±s）心功能分級例數(shù)（例）Hcy（μmol/L）BNP（pg/ml）LVEF（%）QoL（分）Ⅱ級1717.33±2.111011.53±341.6547.71±2.1757.71±6.80Ⅲ級3620.45±2.351584.58±291.2541.41±1.7869.83±7.54Ⅳ級1123.68±2.302100.73±329.4336.27±2.0078.00±7.33F值26.59242.517124.43128.204P值0.0000.0000.0000.0002.3兩組患者治療八周前后血Hcy、BNP水平、LVEF以及QoL評分比較（表3）：治療前，治療組與對照組患者血Hcy、BNP水平、LVEF及QoL評分之間的差異均無統(tǒng)計學意義（p＞0.05）。與治療前相比，兩組患者經(jīng)過8周治療，血Hcy水平明顯降低（p＜0.01）；血BNP水平明顯降低（p＜0.01）；左心室射血分數(shù)（LVEF）明顯升高（p＜0.01）；患者生活質量明顯改善（p＜0.01）。治療組患者的治療效果明顯優(yōu)于對照組（p＜0.05）。表3兩組患者治療前后血Hcy水平、BNP水平、LVEF以及QoL評分比較（x±s）Tab3ThebloodHcylevels,BNPlevels,LVEFandQoLscoreswerecomparedbetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment（x±s）組別Hcy（μmol/L）BNP（pg/ml）LVEF（%）QoL評分（分）治療組治療前19.92±2.791525.00±476.3541.84±4.3268.16±10.31治療后10.38±1.96#525.47±229.10#47.81±3.94#55.66±9.09#對照組治療前20.43±3.34*1517.16±479.97*42.56±4.26*67.66±9.82*治療后18.89±3.30#**817.34±315.40#**46.47±3.41#△59.03±9.17#**注：與治療組治療前相比*p＞0.05；與同組治療前相比#p＜0.01；與治療組治療后相比**p＜0.01，△p＜0.05.3討論心力衰竭是由于心臟結構或功能異常導致心室充盈或射血能力受損的一組復雜臨床綜合征。從患病率角度而言，其流行病學資料顯示發(fā)達國家成人心力衰竭患病率約為1%~2%，并且其患病率隨著年齡的增加而顯著增高。根據(jù)最新的AHA發(fā)布的數(shù)據(jù)表明2030年心衰的患病率預計將會進一步升高46%[5]。從死亡率角度，心衰患者具有較高的死亡率，5年內(nèi)的死亡率已和許多癌癥的死亡率相當[6]。因此對于識別并治療導致心衰和（或）加重心衰的危險因子尤為重要。血漿同型半胱氨酸水平與心血管疾病的密切相關性，已被大量的研究所證實。其水平的升高，可明顯增加心血管疾病的發(fā)病風險。有研究證實[7]血Hcy水平升高可導致冠心病患者并發(fā)心力衰竭的幾率增倍。同時，血Hcy水平與心力衰竭的嚴重程度明顯相關[8,9]，實驗室研究亦表明Hcy參與了心衰的的發(fā)生及發(fā)展[10]。其水平隨NYHA心功能分級的增加而增加，與NT-proBNP、LVEDD呈正相關關系，與6MWT、LVEF及最大攝氧量呈負相關關系[11]。Humphrey等[12]認為Hcy＞15μmol/L和EF功能減退的心力衰竭患者存在較高死亡率，得出結論血漿Hcy水平可作為評價心力衰竭患者預后的一項指標。Tekin等[13]通過臨床研究明確了這一觀點，并認為血Hcy水平是預測心衰患者生存率的唯一指標，指出血Hcy水平＞17.45μmol/L預測心衰患者1年死亡率的特異性為71.4%，敏感性為67.9%。目前對于Hcy和心衰相關機制的研究很少，其可能的原因包括心肌細胞的損傷、凋亡、肥大及纖維化。有研究[14]證明Hcy可誘導血管內(nèi)皮細胞基因表達改變，損傷內(nèi)皮細胞，使其收縮功能受影響，從而加重心衰癥狀。血Hcy同樣可釋放炎性遞質增加細胞內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生，減少NO的生成，從而導致心肌細胞的凋亡[15]。由此說明血Hcy水平對于心衰的疾病過程存在重要的臨床意義。心肌重構是心力衰竭發(fā)生及發(fā)展的基本機制。目前對于心力衰竭患者在治療上強調(diào)綜合治療的同時降低血Hcy水平，然而應用葉酸及維生素B12降低心衰患者血漿Hcy水平是否可以恢復心肌損傷，延緩心衰的進展尚需進一步的研究。在國外的動物實驗研究顯示，降低血漿Hcy水平可改善冠狀動脈內(nèi)皮細胞功能，促進梗死心肌的修復，改善心肌重構及左室舒張功能[16,17]。在國內(nèi)王會芹[18]等亦通過動物實驗證明了葉酸、維生素B6、B12聯(lián)合應用可減少高同型半胱氨酸血癥大鼠心肌MMP-9的表達，以減輕心肌纖維化，改善心室重構。在近幾年的臨床研究上，蔣慶淵等[19]認為口服葉酸和B族維生素能降低冠心病心力衰竭伴高同型半胱氨酸患者Hcy水平和NT-proBNP水平，有助于改善患者心臟舒縮功能，其機理在于一定程度上阻止或緩解高Hcy水平對心血管及心臟的損傷。Witte等[20]應用葉酸、維生素B6、B12等微量元素輔助治療心力衰竭患者9個月后發(fā)現(xiàn)，患者LVEF增加（5.3±1.4）%，左心室容積減少13.1%，生活質量提高9.5%。這與此次研究的結果是一致的。本研究顯示，應用葉酸及維生素B128周后能有效的降低血Hcy水平，這與諸多研究結果是一致的，原因在于兩者是Hcy代謝過程中不可或缺的中間環(huán)節(jié)。Clarke等[21，22]研究顯示每日補充葉酸5mg，血漿Hcy濃度可降低約25%；單純補充維生素B12僅能使血漿Hcy水平下降約7%，而聯(lián)合應用可使血漿Hcy水平下降達33%，同時，其薈萃分析肯定了應用葉酸治療的安全性，并不會增加腫瘤發(fā)病率及死亡率。這為此次臨床研究用藥提供了依據(jù)。本臨床研究結果提示Hcy水平的升高與心衰的嚴重程度密切相關。對照組及治療組均能使患者血Hcy、BNP水平明顯降低（p＜0.01），左室射血分數(shù)明顯升高（p＜0.01），患者生活質量明顯改善（p＜0.01）；加用葉酸及維生素B12的治療組的臨床療效要優(yōu)于對照組（p＜0.05）。這說明葉酸聯(lián)合維生素B12可有效降低血漿Hcy水平，并可進一步改善心衰患者心臟功能，提高患者生活質量。而在目前的臨床中，通過治療高同型半胱氨酸血癥來增加心血管疾病的治療效果，改善患者預后并未得到廣大醫(yī)師的重視，本研究旨在為臨床醫(yī)師提供新的思路，然樣本量小，存在一定的局限性和不足，仍需大樣本的臨床試驗進一步證明。[參考文獻][1]HooshmandB,PolvikoskiT,KivipeltoM,etal.Plasmahomocysteine,Alzheimerandcerebrovascularpathology:apopulation-basedautopsystudy[J].Brain,2013,136(9):2707-2716.[2]JosephJ,LoscalzoJ.Methoxistasis:integratingtherolesofhomocysteineandfolicacidincardiovascularpathobiology[J].Nutrients,2013,5(8):3235-3256.[3]HerrmannM,MüllerS,KindermannI,etal.PlasmaBvitaminsandtheirrelationtotheseverityofchronicheartfailure[J].TheAmericanjournalofclinicalnutrition,2007,85(1):117-123.[4]BhargavaS,AliA,BhargavaEK,etal.LoweringhomocysteineandmodifyingnutritionalstatuswithfolicacidandvitaminB12inIndianpatientsofvasculardisease[J].Journalofclinicalbiochemistryandnutrition,2012,50(3):222-226.[5]HeidenreichPA,AlbertNM,AllenLA,etal.ForecastingtheimpactofheartfailureintheUnitedStates[J].Circulation:HeartFailure,2013,6(3):606-619.[6]BuiAL,HorwichTB,FonarowGC.Epidemiologyandriskprofileofheartfailure[J].NatureReviewsCardiology,2011,8(1):30-41.[7]VeerannaV,ZalawadiyaSK,NirajA,etal.Homocysteineandreclassificationofcardiovasculardiseaserisk[J].JournaloftheAmerican[8]Gravina-TaddeiCF,BatlouniM,SarteschiC,etal.Hyperhomocysteinemiaasariskfactorforcoronaryatheroscleroticdiseasesintheelderly[J].Arquivosbrasileirosdecardiologia,2005,85(3):166-173.[9]HerrmannW,HerrmannM,JosephJ,etal.Homocysteine,brainnatriureticpeptideandchronicheartfailure:acriticalreview[J].ClinicalChemicalLaboratoryMedicine,2007,45(12):1633-1644.[10]孟偉棟,徐斌,劉瀟瀟,等.心肌梗死后心衰大鼠血液中同型半胱氨酸的變化及意義[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展,2017,17(12):2205-2208.[11]Agoston-ColdeaL,MocanT,GatfosseM,etal.Plasmahomocysteineandtheseverityofheartfailureinpatientswithpreviousmyocardialinfarction[J].Cardiologyjournal,2011,18(1):55-62.[12]HumphreyLL,FuR,RogersK,etal.Homocysteinelevelandcoronaryheartdiseaseincidence:asystematicreviewandmeta-analysis[C]//MayoClinicProceedings.Elsevier,2008,83(11):1203-1212.[13]TekinAS,SengülC,K?l??aslanB,etal.Thevalueofserumhomocysteineinpredictingone-yearsurvivalinpatientswithseveresystolicheartfailure[J].TurkKardiyolojiDernegiarsivi:TurkKardiyolojiDernegininyayinorganidir,2012,40(8):699-705.[14]SuharaT,FukuoK,YasudaO,etal.HomocysteineenhancesendothelialapoptosisviaupregulationofFas-mediatedpathways[J].Hypertension,2004,43(6):1208-1213.[15]JiC,KaplowitzN.Hyperhomocysteinemia,endoplasmicreticulumstress,andalcoholicliverinjury[J].Worldjournalofgastroenterology:WJG,2004,10(12):1699-1708.[16]QipshidzeN,MetreveliN,LominadzeD,etal.Folicacidimprovesacetylcholine‐inducedvasoconstrictionofcoronaryvesselsisolatedfromhyperhomocysteinemicmice:Animplicationtocoronaryvasospasm[J].Journalofcellularphysiology,2011,226(10):2712-2720.[17]MuthuramuI,Jaco