托伐普坦在心衰中的應(yīng)用

托伐普坦在心力衰竭中的應(yīng)用ICU-

已成為21世紀(jì)最重要的疾病心衰

EugeneBraunwaldACC2003

心力衰竭的治療MechanicalventilationCRRTCardiacasistIABPECMOLVADSCRT±ICD2009OthertreatmentsHF非藥物治療心衰合并低鈉血癥？利尿劑利尿效果不佳？

托伐普坦---心力衰竭治療的又一武器人類消除體液潴留的探索靜脈放血1500汞制劑排鈉利尿劑1966年呋塞米排水利尿劑2009年托伐普坦BraunwaldE.TheManagementofHeartFailure:ThePast,thePresent,andtheFuture.CircHeartFail.2008May;1(1):58-62不能及時手術(shù)、傷口不能愈合需要只排水的利尿劑折田義正醫(yī)生（大阪大學(xué)名譽(yù)教授）已故大冢明彥會長BernsteinPL&EllisonDH.SeminNephrol2011;31:475-482應(yīng)臨床醫(yī)生需求而誕生的蘇麥卡?排鈉利尿劑低鈉血癥和腎功能惡化血管加壓素(抗利尿激素)名稱：血管加壓素，精氨酸血管加壓素(AVP)，抗利尿激素(ADH)唯一主要影響水排泄的激素９個氨基酸的肽類激素在下丘腦的視上核和室旁核合成通過神經(jīng)干輸送到垂體神經(jīng)葉（后葉）中貯存需要時分泌至血液中垂體前葉ＡＶＰAVP受體分型和分布受體類型位置作用拮抗劑作用V1a血管平滑肌細(xì)胞血小板肝細(xì)胞子宮肌層血管收縮心肌肥大血小板聚集肝糖分解子宮收縮血管放松血糖增高V1b

(V3)垂體前葉ACTH（促腎上腺皮質(zhì)激素）V2腎臟集合管的基底細(xì)胞膜上血管內(nèi)皮細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞將水通道蛋白（APQ2）插入在頂端膜上啟動水通道蛋白（APQ2）合成VWF和第8因子釋放血管放松阻止水的重吸收（排水）血管收縮托伐普坦的誕生NNHCOCOOHClCH3CH3NNHCOCOCH3N(CH3)2NNOCOO(CH2)3NHCOCH3OPC-21268第1個V1a-拮抗劑OPC-31260第1個V2-拮抗劑Yamamura,Y,Science,252:572-4(1991)Yamamura,Y,BJP,105:787-91(1992)Yamamura,Y,JPET,287:860-7(1998)托伐普坦(OPC-41061)最強(qiáng)效的V2-拮抗劑托伐普坦主要國家批準(zhǔn)時間和適應(yīng)證國家批準(zhǔn)時間適應(yīng)證推薦劑量2016年價格美國2009年5月心衰和SIADH導(dǎo)致的低鈉血癥15-60mg,qdUSD375/15mg片

(￥2456/15mg片)歐洲2009年8月因SIADH導(dǎo)致的低鈉15-60mg,qd￥660-850/15mg片2015年5月多囊腎病60-120mg,bid

日本2010年10月心源性水腫15mgqd￥118.9/15mg片2013年9月肝硬化水腫7.5mgqd￥78.2/7.5mg片2014年3月多囊腎病60-120mgbid￥180.9/30mg片中國2011年9月心衰、肝硬化和SIADH導(dǎo)致的低鈉血癥15-60mg,qd￥195/15mg片2017-9-20心源性水腫15mgqd￥99/15mg片(醫(yī)保目錄)托伐普坦中國發(fā)展歷史(I)低鈉血癥2005200620072008200920102011341234123412341234123412341.1新藥申請I期臨床試驗(yàn)批件I期臨床試驗(yàn)阜外醫(yī)院1.1新藥申請臨床試驗(yàn)批件臨床試驗(yàn)心臟/SIADH/肝臟1.1新藥申請生產(chǎn)上市批件批準(zhǔn)上市

托伐普坦中國發(fā)展歷史(II)心源性水腫2010201120122013201420152016201734123412341234123412341234123III期臨床試驗(yàn)(心源性水腫患者)2015年7月22日CFDA發(fā)布《開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，新適應(yīng)癥批準(zhǔn)CFDI現(xiàn)場核查：核查結(jié)果：通過。CFDA現(xiàn)場考核，核查結(jié)果：通過。臨床申請臨床批件托伐普坦相關(guān)文獻(xiàn)Usingkeyword

TolvaptaninPubMedJan.1,2018總文獻(xiàn)數(shù)：813心臟相關(guān)文獻(xiàn): 396-心臟相關(guān)臨床試驗(yàn):71托伐普坦心衰臨床試驗(yàn)分類托伐普坦中期和長期試驗(yàn)425天-2年托伐普坦短期臨床試驗(yàn)加用單用3托伐普坦心衰臨床試驗(yàn)總結(jié)神經(jīng)激素抑制利尿作用METEORACTIVin

CHFEVEREST長期好的趨勢，對低鈉、腎功能不好的患者有長期益處加用

ECLIPSEKAMEDA等增加尿量、減少體重有效改善淤血癥狀不影響神經(jīng)激素，不影響腎功能對高危人群(老年、低血壓、低鈉血癥、低蛋白血癥、腎功能損傷)依然有效，且有額外益處單用VICTORCostello-BoerrigterLCJujo排相同尿時更少影響腎功能和神經(jīng)激素主要討論問題何時使用托伐普坦？多少劑量？哪些心衰患者需要長期使用托伐普坦？如何避免高鈉血癥？心血管特殊人群的應(yīng)用老年患者兒童患者心臟手術(shù)患者1.何時使用托伐普坦急性心衰隨機(jī)對照研究加用托伐普坦時間研究名稱發(fā)表時間隨機(jī)化時間主要終點(diǎn)ACTIVEINCHF2004入院后96小時內(nèi)短期：24小時尿量中期：60天心衰惡化率(死亡/住院/額外就診)EVEREST2007入院后48小時內(nèi)短期：第7天(或出院時)總體評分+體重長期：所有原因死亡和心血管死亡/心衰再住院SECRETofCHF2016入院后36小時內(nèi)呼吸困難改善TACTICS2016就診后24小時內(nèi)呼吸困難改善AQUAMARINE2016就診后6小時內(nèi)48小時尿量無論何時加用托伐普坦，均會增加尿量、降低體重，但是使用時間對器官功能改善和預(yù)后有差別呋塞米靜脈注射10～20mg呋塞米靜脈注射10～20mg托伐普坦治療(n=52)托伐普坦7.5mg（每隔12小時）Day1Day2Day3????呋塞米口服20-80mg呋塞米持續(xù)靜滴○○mg標(biāo)準(zhǔn)治療(n=131)呋塞米口服20-80mg呋塞米持續(xù)靜滴40-80mgDay1Day2Day3????傾向匹配后

24-48h尿量托伐普坦(n=37例)4000（mL）3000200010000標(biāo)準(zhǔn)(n=37)37802199271419160-24h尿量*P=0.007*P=0.004標(biāo)準(zhǔn)(n=37)托伐普坦(n=37)急性腎損傷-惡化（※RIFLE分級I,F級）25（%）1510502.721.620*P=0.028標(biāo)準(zhǔn)(n=37)托伐普坦(n=37)Shirakabe,A.etal.:Circ.J.,78(4),911-921,2014重度急性失代償性心力衰竭患者入院即刻使用托伐普坦

可防止急性腎損傷惡化并改善中期預(yù)后RIFLE分級標(biāo)準(zhǔn)分類血清肌酐標(biāo)準(zhǔn)尿量標(biāo)準(zhǔn)無AKI血清肌酐較基線增加小于1.5倍危險(R級)血清肌酐較基線增加大于/等于1.5倍6小時或以上<0.5mL/kg/hr損傷(I級)血清肌酐較基線增加大于/等于2.0倍12小時或以上<0.5mL/kg/hr衰竭(F級)血清肌酐較基線增加大于/等于3.0倍或進(jìn)行CRRT(血濾)

24小時或以上<0.3mL/kg/hr或12小時無尿

肌酐基線值CrMDRD肌酐:當(dāng)GFR為75mL/min/1.73m2

時，用改良的腎臟疾病飲食公式而計(jì)算出的肌酐值入院時記錄最低值

非慢性腎病CKD

慢性腎病(CKD)

住院期間觀察到的最低肌酐值，或者采用CrMDRD肌酐水平作為基線值Shirakabe,A.etal.:Circ.J.,78(4),911-921,2014重度急性失代償性心力衰竭患者入院即刻使用托伐普坦

可防止急性腎損傷惡化并改善中期預(yù)后老年急性失代償性心衰早期使用托伐普坦可保護(hù)腎功能80歲以上反復(fù)住院心衰患者早期加用托伐普坦更快消除淤血并減少住院KinoshitaMetal.HeartVessels.2017Sep9.P<0.01P<0.01Matsukawa,R.etal.:HeartVessels,31(10),1650-1658,2016老年失代償性心衰患者早期使用

V2受體拮抗劑的有效性和安全性【對象】2012年4月~2014年3月間，因失代償性心衰住院的480例患者中，102例蘇麥卡患者有反應(yīng)率(%)100806040200早(入院后3天內(nèi)）晚p=0.0002有反應(yīng)者(UV>150%)無反應(yīng)者1400P<0.0001(day)早晚12010080604020住院天數(shù)早晚臥床天數(shù)120100806040200P<0.0001(day)開始康復(fù)時間6050403020100早晚P<0.0001(day)盡早使用托伐普坦縮短住院時間住院時間(天)入院后開始使用托伐普坦時間KiuchiSetal..HeartVessels.2017Nov11.為什么早期加用托伐普坦能有額外益處？患者病情加重住院，本身說明平時使用的袢利尿劑效果欠佳，加用不同類型利尿劑是合理原則袢利尿劑固有的缺陷，加大袢利尿劑劑量無疑增加相關(guān)不良反應(yīng)腎功能損傷神經(jīng)激素激活電解質(zhì)紊亂托伐普坦更多排細(xì)胞內(nèi)液、消器官淤血，繼而保護(hù)器官功能袢利尿劑激活神經(jīng)內(nèi)分泌激素Bayliss,J.etal.:Br.Heart.J.,57(1),17-22,1987600

血漿醛固酮水平（pmol/L）1,000200100p=0.000710血漿腎素活性（Ng/mL/hr）502.50.5前（n=12）使用利尿劑后（n=11）p=0.0002平均95%置信區(qū)間NYHAⅢ～Ⅳ慢性心衰患者，給予呋塞米40㎎＋阿米洛利５ｍｇ，連續(xù)1個月平均95%置信區(qū)間前（n=12）使用利尿劑后（n=11）與安慰劑相差%******p<0.05與安慰劑相比;**p<0.001安慰劑相比Costello-Boerrigteretal,AJP2005呋塞米降低腎血流托伐普坦增加腎血流

JujoK.,etal.:ESCHeartFail3(3),177-188,2016呋塞米20mgX2/天,靜脈5天n=30卡培立肽0.025μg/kg/分+坎利酸鉀100mgX2/天蘇麥卡7.5mg/天,口服5天n=30心功能IV級，急性失代償心衰患者，60位吸氧隨機(jī)化呋塞米:37±42mg/day托伐普坦和呋塞米對急性心衰患者腎功能和神經(jīng)激素影響15,0005,00010,0000mL

/5days呋塞米托伐普坦總尿量0100200300托伐普坦**呋塞米Δ血腎素

(%)-60-202060托伐普坦呋塞米Δ血醛固酮(%)040-40-10Δ血肌酐(%)02040托伐普坦*呋塞米1030-10ΔeGFR(ml/min/1.73m2)-5010托伐普坦*呋塞米50WRF腎功能惡化102040(%)托伐普坦*呋塞米30

「最后一張王牌」”Thelastplayingcard“「早期開始」”Earlyinitiation”袢利尿劑蘇麥卡15mg/天體重袢利尿劑蘇麥卡

7.5mg/天袢利尿劑使用量大的缺點(diǎn)：腎功能惡化可能低鉀、低鈉血癥可能利尿劑抵抗早期加用蘇麥卡，減少袢利尿劑劑量不易影響腎功能維持血鈉正常病人自我感覺癥狀早期改善住院時間縮短癥狀改善晚癥狀改善早尿量托伐普坦使用策略變化2.托伐普坦劑量多少合適？托伐普坦歐美臨床試驗(yàn)劑量選擇研究發(fā)表時間托伐普坦劑量服用時間美國早期200330mg/d

45mg/d

60mg/d25天沒有發(fā)現(xiàn)不同劑量組間差別30mg似乎更好些ACTIVinCHF200430mg/d

60mg/d

90mg/d60天沒有發(fā)現(xiàn)不同劑量組間差別ECLIPSE200815mg30mg60mg單次口服沒有發(fā)現(xiàn)不同劑量組間差別METEOR200730mg/d1年尿量增加曾劑量相關(guān)PCWP和RAP無量效關(guān)系EVEREST200730mg/d中位9.9月日本III期劑量探索研究尿量增加體重減少InomataTetal.CardiovascDrugsTher.2011Dec;25Suppl1:S57-65袢利尿劑(如呋塞米)(mg)平均62.3±71.3,中位40mg托伐普坦(mg)平均

8.95±3.80,中位7.5mg1日劑量日本實(shí)際臨床托伐普坦和袢利尿劑劑量日本托伐普坦和袢利尿劑使用劑量變化隨著時間推移，托伐普坦與合并使用的袢利尿劑劑量均下降呋塞米劑量40mg以上影響心衰標(biāo)準(zhǔn)治療效果

–同時加用RAAS拮抗劑和β受體阻滯劑的效果–MiuraM,eta.l:CircJ80,1396-1403,2016CHART-2:200610月-2010,10,219名患者袢利尿劑 (-) (+)年齡

68.2±12.270.5±12.5左室射血分?jǐn)?shù)(%) 60.6±13.653.7±16.0Pforinteraction

低劑量

(<40mg)102無阻滯(n=103)Pvalue單阻滯(n=352)0.490.20雙阻滯

(n=397)0.240.48三阻滯

(n=195)0.010.04Pfortrend=0.01高劑量(≥40mg)102無阻滯(n=95)Pvalue單阻滯(n=307)0.17雙阻滯(n=431)0.93三阻滯(n=240)0.87Pfortrend=0.26Compositeendpoint：all-causedeath,HFadmission,

acuteMIandstroke呋塞米20mg托伐普坦使用策略蘇麥卡7.5mg3.哪些心衰患者需要

長期使用托伐普坦？SubjectswithBaselineSodium

<130mEq/L(ITTPopulation)OverallCVMortality/Morbidity(ITT)HR1.04;95%CI(.95-1.14)TLVPLCp<0.05

HazardRatio:0.603

95%CILimits:0.372,0.979MonthsinStudy0369121518212438231412107531541913984222PlaceboTolvaptanSubjectswithBaselineSodium

≥130mEq/L(ITTPopulation)HazardRatio:1.06595%CILimits:0.973,1.165)TLVPLC036912151821242034178414241095844580398235952007174814151090824569394228921.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0MonthsinStudyProportionRemaininginStudy托伐普坦降低心衰低鈉患者

心血管患病率和出院后死亡率托伐普坦降低死亡/心衰惡化Log-Rank檢驗(yàn)托伐普坦與對照組:p=0.0272無事件發(fā)生比例（%）0.40.50.60.70.80.91.0研究天數(shù)0285684112140168196224252280308336364392420AdaptedfromUdelsonetal.JamCollCardiol2007;49:2151-9托伐普坦安慰劑METEOR接近一半患者需要2周以上治療停用托伐普坦原因：容量超負(fù)荷癥狀消失不能耐受副反應(yīng)繼續(xù)使用托伐普坦原因：仍然有容量超負(fù)荷狀況，如：下腔靜脈塌陷指數(shù)<50%仍有頸靜脈充盈（JVD）以往因心衰反復(fù)住院KinugawaK,etal.:IntHeartJ,58(1),30-35,2017日本上市后臨床觀察，標(biāo)準(zhǔn)觀察時間為14天但醫(yī)生可根據(jù)患者狀況延長用藥時間日本陶生病院心衰患者

連續(xù)服用托伐普坦時間連續(xù)服用1年以上的患者：308人（日）１～2年122人2～3年76人3～4年60人4～5年28人5年以上22人第7年第6年第5年第4年第3年第2年第1年100806040200<0.0001*基線(877)1-14天(877)(%)100806040200<0.0001*1-14天

(305)基線

(305)15-30天(305)0.0013*(%)≤14

天<0.0001*100806040200基線(1168)1-14天

(1168)(%)≥15天<0.0001*1008060402001-14天

(449)基線(449)15-30天(449)<0.0001*(%)肺部淤血重度中度輕度無下肢浮腫KinugawaK,etal.:IntHeartJ,58(1),30-35,2017重度中度輕度無總1-3天4-7天8-14天15-30天≥31天所有不良反應(yīng)18.12%(607/3349)11.73%(393/3349)4.25%(121/2850)3.32%(70/2106)1.66%(18/1087)0.77%(3/392)口渴8.42%6.81%1.16%0.71%0.28%0.51%高鈉血癥4.39%2.87%1.40%0.38%0.28%0*嚴(yán)重高鈉血癥0.42%0.12%0.32%0.05%00腎功能不全1.22%0.30%0.39%0.71%0.28%0.51%肝功能不全0.87%0.18%0.32%0.52%0.18%0.26%托伐普坦不良反應(yīng)不同時間發(fā)生率藥物不良反應(yīng)發(fā)生在一周內(nèi)*嚴(yán)重定義：:住院(開始住院或延長住院),危及生命KinugawaK,etal.:IntHeartJ,58(1),30-35,2017急性期(HFrEF和HFpEF)

如果早期使用(住院第1天、3天內(nèi)）早期消除淤血不致腎功能惡化：防止WRF不激活神經(jīng)體液因子縮短住院時間、盡早下床防止ADL(日常生活活動)評分降低?防止虛弱慢性期

如果連續(xù)給藥防止再住院減少排鈉利尿劑的劑量防止腎功能的惡化托伐普坦可用于急性和慢性心衰4.如何避免高鈉血癥？托伐普坦尿鈉排泄和血鈉變化

與基線血鈉值關(guān)系WatanabeK,DohiK,ItoM,etal.JCardiol.2012;60:462-469.ImamuraT.IntHeartJ2014;55(2):131-137

糾正低鈉血癥維持正常血鈉KinugawaKetal.EfficacyandSafetyofTolvaptaninHeartFailurePatientsWithVolumeOverload.CircJ.2014;78(4):844-52.發(fā)生高鈉血癥的危險因素預(yù)測因素OR95%CIP值基線血鈉≥142.0mEq/L6.343.16–13.23<0.0001起始劑量高3.191.58–6.670.0011基線血鉀<3.8mEq/L2.241.11–4.500.0256*使用多元回歸模型80歲以上老人發(fā)生率略高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義24小時內(nèi)不限水5.心血管特殊人群中應(yīng)用老年患者兒童患者心臟手術(shù)患者LowerlimbedemaU-80Aged*P=0.0159P=0.47301009080706050403020100%下肢浮腫01234567891011121314DayPulmonarycongestionU-80Aged*P=0.0258P=0.51221009080706050403020100%01234567891011121314Day肺充血1009080706050403020100%Dyspnea頸靜脈擴(kuò)張U-80AgedP=0.1284P=0.387901234567891011121314Day1009080706050403020100%P=1.0000*P=0.0134U-80AgedJugularvenousdistention01234567891011121314Day1009080706050403020100%**P=0.0029***P=0.0004U-80AgedHepatomegaly01234567891011121314Day肝腫大80歲以下80歲以上呼吸困難80歲以上/以下患者效果相似同樣改善相關(guān)充血癥狀80歲以上患者高鈉血癥比例較高高鈉血癥每天攝水量口渴老年患者產(chǎn)生高鈉原因和對策老年人身體總水份減少口渴感減弱、吞咽困難，水分?jǐn)z取量減少，腎臟的儲鈉儲水功能降低。對策：低劑量開始使用管理好出入液密切觀察患者容量和電解質(zhì)情況上市后對于兒童的研究2013年美國研究了28個(1月~12歲，中位2歲)心衰伴低鈉兒童使用蘇麥卡，證明有效和安全，劑量0.3mg/kg(range0.1–1.3m