藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理崗位的知識與技能培訓（制藥企業(yè)GMP課件）

質(zhì)量檢查一、質(zhì)量過程的檢查1.確保實驗室安全運行，并符合GMP管理規(guī)范。

2.根據(jù)藥典、申報標準，各種法規(guī)及企業(yè)內(nèi)部要求制定原輔料、包材、工藝用水、產(chǎn)品過程控制、中間體及成品的質(zhì)量標準及分析方法。3.組織取樣、檢驗、記錄、報告等工作。4.對于檢驗過程中發(fā)現(xiàn)的異?，F(xiàn)象應及時向質(zhì)量保障部及相關(guān)生產(chǎn)負責人通報，并調(diào)查是否為實驗室原因。如確認不是或無可查明的實驗室原因，應協(xié)助查找其他原因。一、質(zhì)量過程的檢查5.保留足夠的起始物料和產(chǎn)品的樣品（即留樣），以便以后必要時對產(chǎn)品進行跟蹤檢測。

6.根據(jù)需要制訂穩(wěn)定性試驗方案，并確保其具體實施。7.確保用有效的體系來確認、維護、維修和校驗實驗室儀器設(shè)備。8.參加與質(zhì)量有關(guān)的客戶審計。9.參加與質(zhì)量有關(guān)的投訴調(diào)查。10.根據(jù)需要參與和支持生產(chǎn)工藝驗證、清潔驗證和環(huán)境監(jiān)測工作。二、質(zhì)量審核與放行1、放行指質(zhì)量管理部門的質(zhì)量受權(quán)人(物料可由指定人員)對一批物料或產(chǎn)品進行質(zhì)量評價，作出批準使用或準予投放市場或其他決定的判斷的操作。二、質(zhì)量審核與放行2、產(chǎn)品放行最低要求放行前質(zhì)量評價主要生產(chǎn)工藝+檢驗方法經(jīng)過驗證完成所有必需檢查檢驗，綜合考慮實際生產(chǎn)條件/記錄完成所有必需的生產(chǎn)質(zhì)量控制，并經(jīng)主管人簽字變更按相關(guān)規(guī)程處理完畢，必要時經(jīng)當局批準對變更/偏差已完成所有必要的取樣+檢查+檢驗+審核所有與該批產(chǎn)品有關(guān)的偏差均已明確的解釋/說明，或已經(jīng)過徹底調(diào)查+適當處理，如偏差還涉及其他批次產(chǎn)品，應合并處理明確結(jié)論：放行/不合格/其他質(zhì)量受權(quán)人簽名批準放行批簽發(fā)合格證明：疫苗類、血液制品、血源篩查體外診斷試劑+SFDA規(guī)定的其他生物制品偏差管理一、定義和分類偏差（Deviation）

是指對批準的指令（生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標準操作規(guī)程等）或規(guī)定的標準的偏離。是指在產(chǎn)品檢驗、生產(chǎn)、包裝或存放過程中發(fā)生的任何偏離標準的規(guī)程、處方、質(zhì)量標準、趨勢、設(shè)備或參數(shù)的非計劃性差異。一、定義和分類

偏差管理（DeviationManagement）是指對生產(chǎn)或檢驗過程中出現(xiàn)的或懷疑存在的可能會影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差的處理程序。

偏差管理作為一種發(fā)現(xiàn)問題、分析問題、解決問題并持續(xù)改進質(zhì)量管理體系的有效手段，對提升質(zhì)量管理理念、提高質(zhì)量改進的意義重大。一、定義和分類

根據(jù)偏差管理的范圍可將偏差分為實驗室偏差和生產(chǎn)偏差（非實驗室偏差）兩類。

實驗室偏差指由于任何與檢驗過程相關(guān)的因素所引起的檢驗結(jié)果偏差。包括取樣、樣品容器、存放條件、檢驗操作、計算過程等問題引起的偏差。OOE（OutofExpectation）:非期望結(jié)果，是指實驗結(jié)果超過歷史的、預期的或先前趨勢的一個或一系列結(jié)果。這類結(jié)果并未超標。以下類別的結(jié)果均稱為非期望結(jié)果。一、定義和分類偏差分類如下:

次要偏差

屬細小的對法規(guī)或程序的偏離，不足以影響產(chǎn)品質(zhì)量，無需進行深入的調(diào)查，但必須立刻采取糾正措施，并立即記錄在批生產(chǎn)記錄或其他GMP(2010版）受控文件中。

主要偏差

屬較重大的偏差，該類偏差可能對產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生實際或潛在的影響。必須進行深入的調(diào)查，查明原因，采取糾正措施進行整改。

重大偏差

該類偏差可能對產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性或有效性產(chǎn)生嚴重的后果，或可能導致產(chǎn)品的報廢。必須按規(guī)定的程序進行深入的調(diào)查，查明原因。除必須建立糾正措施外，還必須建立長期的預防性措施。二、偏差處理流程不能無所謂OOS調(diào)查按SOP進行調(diào)查有調(diào)查有記錄變更管理一、定義和分類1、定義又稱變更控制，指當藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面發(fā)生變化時，對這些變化在藥品質(zhì)量可控性、有效性和安全性等方面可能產(chǎn)生的影響進行評估，并采取相應措施，從而確保藥品的質(zhì)量和法規(guī)的符合性。一、定義和分類2、分類根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍和對產(chǎn)品質(zhì)量潛在的影響程度以及變更是否影響注冊、變更時限等，可以有不同的分類方法，變更分類包括但不限于如下所列：（1）主要變更：對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量特性可能有潛在的重大影響，并需要主要的開發(fā)工作（如：穩(wěn)定性試驗、對比試驗和再驗證等）以確定變更的合理性。（2）次要變更：對產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量特性不大可能產(chǎn)生影響，亦不會使生產(chǎn)工藝發(fā)生漂移，因而無需主要的開發(fā)工作便可批準執(zhí)行的變更。一、定義和分類2、分類（3）涉及注冊的變更：超出目前注冊文件的描述，需要報告或報送藥品監(jiān)督部門批準的變更。（4）不涉及注冊的內(nèi)部變更：注冊文件中無描述或在注冊文件描述的范圍內(nèi)，無需報送藥品監(jiān)督部門批準的變更。（5）永久變更：批準后將長期執(zhí)行的變更。（6）臨時變更：因某種原因而作出的臨時性的改變，但隨后將恢復到現(xiàn)有狀態(tài)。二、變更管理流程任何變更都應該經(jīng)過如下程序：→變更申請→變更評估→變更批準→跟蹤變更的執(zhí)行→變更效果評估→變更關(guān)閉糾正和預防措施一、術(shù)語和定義糾正措施（correctiveaction）：為了消除導致已發(fā)生的不符合或其他不良狀況的原因所采取的行動。預防措施（preventiveaction）：

為了消除可能導致潛在的不符合或其他不良狀況的誘因所采取的行動。糾正措施與預防措施的本質(zhì)區(qū)別：糾正是用來防止事情的再發(fā)生而預防是用來防止事情的發(fā)生。二、CACP程序的內(nèi)容（SOP）1.識別對來自于投訴、產(chǎn)品缺陷、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測趨勢等的數(shù)據(jù)信息進行分析，確定已存在和潛在的質(zhì)量問題，必要時運用適當?shù)慕y(tǒng)計學方法。2.評估通過評估確定問題的嚴重程度，及是否需要采取整改措施。若需要，根據(jù)風險評估等級確定措施級別。3.調(diào)查成立調(diào)查小組、制訂完整的根本原因分析調(diào)查程序。4.原因分析對收集的數(shù)據(jù)資料進行分析，找出最有可能的原因。二、CACP程序的內(nèi)容（SOP）5.制訂計劃針對根本原因制訂全面的、適當?shù)募m正和預防性措施。6.執(zhí)行根據(jù)批準的計劃，CAPA整改小組和相關(guān)部門負責人共同確定行動計劃的具體執(zhí)行。7.CAPA的跟蹤CAPA計劃的跟蹤。8.CAPA的關(guān)閉CAPA的完成不僅包括確認批準的整改措施已經(jīng)全部完成，還包括評估和確認糾正及預防措施的合理性、有效性和充分性。產(chǎn)品質(zhì)量回顧一、定義是指企業(yè)應按照操作規(guī)定，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。當有合理的科學依據(jù)時，可按產(chǎn)品的劑型分類進行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑。二、產(chǎn)品質(zhì)量回顧的內(nèi)容1.產(chǎn)品基本信息品名、編碼、產(chǎn)品批號、包裝規(guī)格、有效期等。2.回顧時間段通常為1年，例如：2012年5月—2013年4月。3.產(chǎn)品所用原輔料回顧包括原輔料的供應廠家，回顧周期中的到貨批次，檢驗合格批次、不合格批次，不合格批次的項目、原因及物料的最終處理意見。4.回顧周期中每種產(chǎn)品所有生產(chǎn)批次的信息產(chǎn)品批號、生產(chǎn)日期、過程控制數(shù)據(jù)及趨勢圖、異常數(shù)據(jù)分析、成品收率統(tǒng)計及分析等。5.產(chǎn)品的成品檢驗結(jié)果回顧產(chǎn)品化學、微生物檢驗結(jié)果數(shù)據(jù)及趨勢圖、異常數(shù)據(jù)分析OOS分析。二、產(chǎn)品質(zhì)量回顧的內(nèi)容6.產(chǎn)品的質(zhì)量信息產(chǎn)品相關(guān)不符合事件統(tǒng)計及分析（包括內(nèi)容、原因、措施及結(jié)果）、不合格產(chǎn)品及返工產(chǎn)品（僅指重新包裝）的統(tǒng)計及分析（包括原因、數(shù)量及處理結(jié)果）、返回產(chǎn)品統(tǒng)計及分析（包括原因、數(shù)量及處理結(jié)果）、產(chǎn)品召回統(tǒng)計及分析（召回的批次、數(shù)量、原因、措施及有效性）、產(chǎn)品相關(guān)客戶投訴及不良反應的統(tǒng)計分析（包括原因、數(shù)量及處理措施及有效性）。

7.產(chǎn)品的變更情況產(chǎn)品相關(guān)變更統(tǒng)計及分析（包括內(nèi)容、申請時間及執(zhí)行情況）、產(chǎn)品及其原輔料質(zhì)量標準、內(nèi)控標準及分析方法變更，產(chǎn)品相關(guān)的生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備、批量及工藝參數(shù)的變更，產(chǎn)品相關(guān)的原輔料、包裝材料的變更。8.產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和趨勢分析（回顧期間完成的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)）包括試驗原因、含量趨勢圖、異常的分析、各檢驗項目趨勢總結(jié)。二、產(chǎn)品質(zhì)量回顧的內(nèi)容9.驗證情況回顧產(chǎn)品相關(guān)的工藝驗證、清潔驗證、分析方法驗證，相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)。10.CAPA的管理上年度回顧報告中的糾正預防措施執(zhí)行結(jié)果確認。11.已批準或備案的藥品注冊所有變更。12.新批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應完成的工作情況。13.委托生產(chǎn)和檢驗的技術(shù)合同履行情況。14.回顧分析的結(jié)果評估提出是否需要采取糾正和預防措施或進行再確認或再驗證的評估意見及理由，并及時、有效地完成整改。三、產(chǎn)品質(zhì)量回顧的流程產(chǎn)品穩(wěn)定性考察與不良反應監(jiān)測一、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察（一）定義藥品的穩(wěn)定性是指原料藥及其制劑保持其物理、化學、生物學和微生物學性質(zhì)的能力。穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥、中間產(chǎn)品或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供科學依據(jù)，以保障臨床用藥的安全有效。并且通過持續(xù)穩(wěn)定性考察可以監(jiān)測在有效期內(nèi)藥品的質(zhì)量，并確定藥品可以或預期可以在標示的貯存條件下，符合質(zhì)量標準的各項要求。一、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察（二）原則1.研發(fā)階段應進行全面的穩(wěn)定性試驗，以得到注冊所需所有數(shù)據(jù)。此數(shù)據(jù)用于證明環(huán)境因素對產(chǎn)品特性的影響，以確定包裝、儲存條件、復驗周期（API而言）和有效期。2.已上市階段產(chǎn)品上市后，應進行適當?shù)某掷m(xù)穩(wěn)定性考察，監(jiān)測已上市藥品的穩(wěn)定性，以發(fā)現(xiàn)市售包裝藥品與生產(chǎn)相關(guān)的任何穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化）；也用于考察產(chǎn)品上市后因變更對產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。一、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察（三）分類

影響因素實驗:是在劇烈條件下進行的，其目的了解影響藥物穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑和降解產(chǎn)物，為制劑工藝的篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據(jù)。加速實驗:是一種在給定的試驗時間內(nèi)獲得比在正常條件下（可能獲得的信息）更多的信息的方法。它是通過采用比設(shè)備在正常使用中所經(jīng)受的環(huán)境更為嚴酷的試驗環(huán)境來實現(xiàn)這一點的。長期實驗:是一種在正常條件下檢測標準里面會增加或者減少趨勢的指標，比如有關(guān)物質(zhì)和水分、干燥失重等，通過趨勢分析和統(tǒng)計分析確定藥品有效期。二、不良反應監(jiān)測

藥品不良反應監(jiān)測是指藥品不良反應的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制的過程。（一）定義二、不良反應監(jiān)測（二）常用的藥物不良反應監(jiān)測方法1.自愿報告系統(tǒng)（SRS）又稱黃卡制度，這是一種自愿而有組織的報告制度，當醫(yī)療機構(gòu)、藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)的相關(guān)人員發(fā)現(xiàn)可疑的藥物不良反應時，就應當填寫藥物不良反應報告表，逐級上報。2.義務性監(jiān)測是在自愿報告制度的基礎(chǔ)上，要求醫(yī)師報告所發(fā)生的每一例不良反應。3.重點醫(yī)院監(jiān)測是指定有條件的醫(yī)院，報告藥物的不良反應和對藥品不良反應進行系統(tǒng)監(jiān)測研究。4.重點藥物監(jiān)測主要是對一部分新藥進行上市后監(jiān)測，以便及時發(fā)現(xiàn)一些未知或非預期的不良反應，并作為這類藥品的早期預警系統(tǒng)。5.速報制度上市后的藥品發(fā)生嚴重藥物不良反應要在15日之內(nèi)向藥品安全性監(jiān)測機構(gòu)報告，如果屬于臨床試驗之中的藥品發(fā)生藥物不良反應要在7日之內(nèi)報告。質(zhì)量風險管理一、概述和要求定義采用前瞻性/回顧性的方式評估+控制+溝通+審核科學評估風險根據(jù)知識經(jīng)驗，保證產(chǎn)品質(zhì)量根據(jù)風險等級，采取相應措施黃色？橙色？紅色？何種方法應對？采取什么措施？通過什么形式？依據(jù)什么文件？二、質(zhì)量風險評估的流程可能性、嚴重性、可測性(PSD)

P

危害發(fā)生的概率高危害很可能發(fā)生中危害可能發(fā)生低危害不太可能發(fā)生極小危害發(fā)生的可能性極小S危害影響的嚴重程度嚴重后果嚴重非常重大的GMP違規(guī)可能對患者造成危害中等后果嚴重程度中等嚴重GMP違規(guī)可能對患者造成不良影響較小非嚴重后果輕微GMP違規(guī)對患者無不良影響D可測性檢測控制等級高通過控制很可能檢測出危害或其影響。中通過控制可能檢測出危害或其影響。低通過控制不太可能檢測出危害或其影響。無無適當?shù)臋z測控制手段質(zhì)量風險管理程序啟動質(zhì)量風險管理程序風險評估風險控制質(zhì)量風險管理程序的輸出/結(jié)果風險回顧風險管理工具風險確認風險分析風險評價Evaluation風險降低風險接受風險事件不可接受風險溝通質(zhì)量風險管理程序自檢一、自檢的主要