吸入型糖皮質(zhì)激素在兒童哮喘的應(yīng)用

吸入型糖皮質(zhì)激素在兒童哮喘的應(yīng)用吸入療法的概念吸入療法是目前哮喘治療中首選的給藥方法1,2吸入的藥物是以氣溶膠的形式輸出，并隨呼吸進入體內(nèi)，氣溶膠具有巨大的接觸面，有利于藥物與氣道表面黏膜上皮細胞接觸而發(fā)揮藥效21.中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南,中華兒科雜志.2008;46(10):745-7532.洪建國.吸入裝置的研究進展//林江濤，殷凱生.哮喘防治新進展專題筆談.北京：人民衛(wèi)生出版社.2008:206-16.糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法的臨床地位中國兒童支氣管哮喘診治指南明確指出強調(diào)ICS是哮喘長期控制的一線藥物GINA指南2014指出：吸入型糖皮質(zhì)激素是最有效的哮喘控制方法，推薦用于各年齡段兒童哮喘的治療；吸入療法是5歲及以下兒童哮喘治療的基石1.中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組《中華兒科雜志》編輯委員會.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志.2008,46(10):745-53.2.GINAReport2014.作用直接迅速局部藥物濃度高，療效好所用藥物劑量小避免或減少全身用藥可能產(chǎn)生的副作用吸入療法的優(yōu)點吸入裝置年齡范圍<2years2–5years>5years霧化器Adults氣霧劑+面罩式儲霧罐氣霧劑+吸嘴型儲霧罐干粉劑理想的裝置可用的裝置不推薦的裝置不同年齡適用的裝置洪建國.吸入裝置的研究進展//林江濤，殷凱生.哮喘防治新進展專題筆談.北京：人民衛(wèi)生出版社.2008:206-16.霧化吸入治療起效快，適用人群廣與口服治療相比，霧化吸入療法：藥物被直接送到病變部位，作用于局部受體起效快全身副作用小可同時吸入幾種藥物無需患者主動吸氣配合，特別適用于幼兒、年老體弱或急性期患者霧化吸入糖皮質(zhì)激素作用迅速，安全、高效直接進入支氣管和肺部減少了全身藥物的用量使用安全可靠霧化吸入糖皮質(zhì)激素迅速發(fā)揮作用副作用小無需特殊吸入技巧霧化吸入糖皮質(zhì)激素的優(yōu)點洪建國.吸入裝置的研究進展//林江濤，殷凱生.哮喘防治新進展專題筆談.北京：人民衛(wèi)生出版社.2008:206-16.布地奈德混懸液（Budesonide）：

目前國內(nèi)常用的霧化吸入藥物丙酸倍氯米松混懸液（Beclomethasonedipropionate） 2013年7月在中國上市，0.8mg/支，意大利生產(chǎn)進口丙酸氟替卡松混懸液（Fluticasonepropionate）：

洪建國等.中國實用兒科雜志.2012,27(4):265-269.霧化吸入糖皮質(zhì)激素藥物兒童霧化用藥經(jīng)典新選擇——丙酸倍氯米松【適應(yīng)癥】本品適用于治療哮喘及改善支氣管阻塞癥狀，研究進展適應(yīng)癥包括用于治療毛支炎、肺炎，喉炎等下呼吸道炎癥?！疽?guī)格】2ml：0.8mg【用法用量】

成人：單劑量藥瓶經(jīng)霧化器給藥，每次1支，每天1~2次。兒童：單劑量藥瓶的一半劑量經(jīng)霧化器給藥，每次0.5支，每天1~2次。單劑量藥瓶上用刻度標(biāo)記出一半劑量。使用前請充分搖勻?！局改贤扑]】倍氯米松1支/次，每6-8小時1次（中華兒科雜志）

丙酸倍氯米松經(jīng)肺吸入后的水解過程BDP是受體親和力低的前體藥物，95%的BDP吸入后在肺內(nèi)迅速被酯酶水解(半衰期10.4分鐘)為活性代謝物17-BMP，最終水解為無活性的倍氯米松排出體外。17-BMP在肺內(nèi)的穩(wěn)定性較高，2h內(nèi)僅有10%水解為B，保證長效抗炎。WurthweinG,eral.BiopharmDrugDispos1990;11(5):381-94.Daley-YatesPT,etal.BrJClinPharmacol2001;51:400-9.17,21-二丙酸倍氯米松（BDP）RRA=5317-單丙酸倍氯米松（17-BMP）RRA=134521-單丙酸倍氯米松（21-BMP）RRA=0.9倍氯米松（B）RRA=7695%？丙酸倍氯米松可在肺內(nèi)形成“蓄水池”

延長肺部滯留時間BoobisAR.RespirMed1998;92:2-6.丙酸倍氯米松水解為17-單丙酸倍氯米松取決于丙酸倍氯米松的溶解速度丙酸倍氯米松水溶性小在肺內(nèi)形成“蓄水池”BDP延長肺部滯留時間與布地奈德的酯化作用類似親和力提高70%BodorN,BuchwaldP.CurrPharmDes.2006;12(25):3241-60.17-單丙酸倍氯米松的糖皮質(zhì)激素受體親和力

較布地奈德提升70%，抗炎作用強17-丙酸倍氯米松具有適中的親水性PedersenS,

O‘ByrneP.Allergy1997;52(suppl39):1-34.親水性（μg/ml）17-丙酸倍氯米松布地奈德丙酸氟替卡松氟尼縮松曲安奈德丙酸倍氯米松17-丙酸倍氯米松具有適中的親脂性

肺內(nèi)滯留時間長KellyHW.JAllergyClinImmunol1998;102:S36-S51.相對親脂性17-丙酸倍氯米松布地奈德氟尼縮松氟替卡松曲安奈德地塞米松親脂性高于布地奈德，ICS親脂性的最佳范圍為3.5-4.5超過這個范圍會導(dǎo)致受體親和力增加的同時活性降低霧化吸入丙酸倍氯米松有效控制哮喘氣道炎癥ProfitaMetal.IntArchAllergyImmunol.2013;161(1):53-64.一項隨機雙盲、安慰劑對照試驗，納入40例哮喘和變應(yīng)性鼻炎患兒（年齡8-14歲），隨機給予寶麗亞(400μg,bid,n=20)和安慰劑（n=20）治療，總療程4周。結(jié)果顯示：寶麗亞組在經(jīng)口、鼻呼出氣冷凝物(EBC)中IL-5濃度、鼻EBCpH、經(jīng)口FeNO濃度等指標(biāo)顯著改善。鼻呼出氣冷凝物(EBC)

IL-5(pg/ml)鼻呼出氣冷凝物(EBC)

pH經(jīng)口FeNO(

ppb）霧化吸入丙酸倍氯米松有效改善哮喘癥狀ProfitaMetal.IntArchAllergyImmunol.2013;161(1):53-64.霧化吸入丙酸倍氯米松短期治療學(xué)齡前兒童輕-中度喘息發(fā)作有效一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究納入166例輕中度喘息發(fā)作學(xué)齡前患兒。隨機接受霧化丙酸倍氯米松+沙丁胺醇或安慰劑+沙丁胺醇治療，短期治療1周，研究結(jié)果表明：0.8mg/日霧化丙酸倍氯米松顯著提高喘息無癥狀百分比，有效改善咳嗽癥狀。PapiAetal.ItalJPediatr.2011;37:39.丙酸倍氯米松治療輕中度

哮喘患兒急性發(fā)作的療效、安全性顯著優(yōu)于布地奈德XINGXiaominZHOUChangkai?TANGNing?LIUYali?HAOLiping?JINGFanboDepartmentofPharmacy,theAffiliatedHospitalofQingdaoUniversity,Qingdao266003,ChinaEfficacyofbeclomethasonedipropionateorbudesonidecombinedwithterbutalineintreatmentofacuteattackstageofmildtomoderateasthma.

CHINAMEDICINEANDPHARMACYVol.8No.17September2018P<0.05P<0.05治療組采用硫酸特布他林聯(lián)合丙酸倍氯米松方案進行治療；對照組采用硫酸特布他林聯(lián)合布地奈德方案進行治療選取2016年4月～2018年4月收治的104例急性發(fā)作輕中度哮喘患兒，以隨機分組法，分成對照組和治療組，每組52例。對比兩組哮喘癥狀消失時間和住院治療總時間、藥物不良反應(yīng)情況、治療總有效率、治療前后呼吸功能相關(guān)指標(biāo)水平、家長對治療方案和達到效果的滿意度。用SPSS18.0處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗并以（x±s）的形式表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。丙酸倍氯米松血漿蛋白結(jié)合率與布地奈德和

氟替卡松類似DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042-50.血漿蛋白結(jié)合率（%）丙酸倍氯米松布地奈德環(huán)索奈德des-環(huán)索奈德氟尼縮松氟替卡松糠酸莫米他松曲安奈德丙酸倍氯米松系統(tǒng)清除率快

優(yōu)于布地奈德和氟替卡松DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042-50.系統(tǒng)清除率（L/h）丙酸倍氯米松布地奈德環(huán)索奈德des-環(huán)索奈德氟尼縮松氟替卡松糠酸莫米他松曲安奈德丙酸倍氯米松對腎上腺皮質(zhì)的抑制作用較低LipworthBJ,etal.ArchInternMed1999;159:941-55.0.20.40.81.62.0激素劑量（mg/d）020406080100尿皮質(zhì)醇抑制率（%）氟替卡松丙酸倍氯米松曲安奈德布地奈德P＜0.05氟替卡松vs.丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松、曲安奈德、布地奈德之間無顯著差異一項薈萃分析，納入27項研究，評估吸入性糖皮質(zhì)激素治療的全身不良反應(yīng)。GINA（2014）指出：使用進入肺部后才活化為活性形式的前體藥（如環(huán)索奈德和倍氯米松），可減少漱口次數(shù)以及口咽部念珠菌病的發(fā)生率。GINA2014GINA指南強調(diào)指南推薦的減少口咽部副作用措施GINA2014指南推薦為減少口咽部副作用，可采取下列措施：使用前體藥物；pMDI使用儲霧罐；用藥后多次漱口；使用新配方和裝置；GINAGuideline2014.什么是前體藥物？根據(jù)美國國立醫(yī)學(xué)圖書館（NLM）的MESH定義：PubmedMedicalSubjectHeadings(MeSH).ProdrugsAcompoundthat,onadministration,mustundergochemicalconversionbymetabolicprocessesbeforebecomingthepharmacologicallyactivedrugforwhichitisa

prodrug.一種化合物，在給藥后，必須經(jīng)過各種代謝過程的化學(xué)轉(zhuǎn)化，成為具有藥理學(xué)活性的藥物，則這種化合物是一種前體藥物。丙酸倍氯米松是ICS中前體藥物的代表BuhlR.Allergy.2006;61:518-26.25前體藥物丙酸倍氯米松在口咽部極少發(fā)生活化26前體藥物丙酸倍氯米松17-丙酸倍氯米松活化BuhlR.Allergy.2006;61:518-26.丙酸倍氯米松在吸入后，必須經(jīng)酯酶水解為其活性物質(zhì)，即17-丙酸倍氯米松這種酯酶主要存在于肺，在口咽部僅發(fā)生極少的活化Meta分析：ICS口咽部副作用少

倍氯米松安全性優(yōu)于布地奈德和氟替卡松

丙酸倍氯米松在口咽部的副作用中，口腔念珠菌病發(fā)病率，發(fā)音障礙，咽炎風(fēng)險都要低于布地奈德和氟替卡松RachelefskyGSetal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2007;98(3):225-38.一項meta分析，納入23項ICS治療

成人哮喘的隨機、雙盲研究

治療時間為4周~22周真實世界研究：倍氯米松口咽念珠菌病發(fā)生率低于其他ICS，與口咽念珠菌病的發(fā)生呈負相關(guān)一項觀察性、橫斷面研究，納入6740例使用ICS的哮喘或慢阻肺患者，平均年齡51.3歲，63.9%的哮喘患者處方ICS。醫(yī)生在查體時收集患者數(shù)據(jù)，采用多因素回歸模型分析口咽部疾病的發(fā)生率，并調(diào)查與其發(fā)生相關(guān)的因素研究結(jié)果顯示，與布地奈德和氟替卡松相比，倍氯米松口咽念珠菌病發(fā)生率更低；且與其發(fā)生呈負相關(guān)MolimardM,etal.JAerosolMedPulmDrugDeliv.2010Apr;23(2):91-5.口咽念珠菌病發(fā)生率(%)P＜0.001發(fā)生口咽部疾病的優(yōu)勢比[95%CI0.543,0.732][95%CI1.008,1.372]倍氯米松

是最早進入WHO基本藥物目錄的吸入性糖皮質(zhì)激素WHO;Modellistofessentialmedicine,15thlist,2007.WHO;Modellistofessentialmedicine,18thlist,2013.抗哮喘和治療COPD藥物2007年WHO基本藥物目錄2013年WHO基本藥物目錄倍氯米松倍氯米松腎上腺素布地奈德（C）異丙托溴銨沙丁胺醇符