無(wú)癥狀性蛋白尿

無(wú)癥狀性蛋白尿中國(guó)石家莊

蛋白尿(proteinuria)是腎臟病的一種標(biāo)志，尿蛋白測(cè)定有助于腎臟病的診斷、可預(yù)測(cè)疾病的變化以及對(duì)治療的反應(yīng)。

蛋白尿是腎損害的標(biāo)志物,是腎衰發(fā)生發(fā)展中起決定作用的因素之一。前言蛋白尿與腎功能減退的相關(guān)性蛋白尿嚴(yán)重程度與腎臟病預(yù)后有明顯的關(guān)系蛋白尿＜1g每年GFR↓3～4ml/min蛋白尿＞3g每年GFR↓7～14ml/min大量蛋白尿進(jìn)展至CRF7年(不合并高血壓,GFR＜60ml/min)正常人尿液中僅含有微量蛋白尿，大約為每日排泄尿蛋白僅20-80mg，若尿蛋白定性試驗(yàn)陽(yáng)性或尿定量試驗(yàn)超150mg/24h，稱(chēng)為蛋白尿。

蛋白定性++++++++++等價(jià)于蛋白量(g/L)0.51.03.05.0健康成人每24h排泄總蛋白不超過(guò)150mg（其中大約1/3是白蛋白，2／3球蛋白）。

尿內(nèi)出現(xiàn)的蛋白主要來(lái)自血漿蛋白，另外腎小管也分泌少量蛋白。

蛋白尿的產(chǎn)生與腎小球毛細(xì)血管的組織結(jié)構(gòu)和腎小管的生理特性有關(guān)。另外，血流動(dòng)力也是必不可少的參與因素。

正常尿蛋白排泄腎小球毛細(xì)血管壁自?xún)?nèi)向外有3層：內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜和上皮細(xì)胞層，這3層結(jié)構(gòu)合稱(chēng)為腎小球的濾過(guò)屏障或?yàn)V過(guò)膜。腎小球毛細(xì)血管的組織結(jié)構(gòu)屬于有孔型內(nèi)皮細(xì)胞，胞體內(nèi)有大量環(huán)形小孔，孔徑約為75nm，稱(chēng)為窗孔。內(nèi)皮細(xì)胞膜表面及窗孔周?chē)幸粚雍窦s15nm的多聚陰離子硫酸糖蛋白被覆。腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞層

位于內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞之間，為一層連續(xù)的半透膜。成人基底膜厚約300nm，電鏡下可以分為3層：

內(nèi)疏松層(80nm)

致密層(120nm)

外疏松層(100nm)

兒童基底膜較薄，約110nm?；瘜W(xué)成分主要由下列3類(lèi)成分構(gòu)成：

①膠原：包括Ⅳ、V及Ⅵ型膠原；

②糖蛋白：包括層粘連蛋白、纖維粘連蛋白、內(nèi)動(dòng)蛋白和巢原蛋白(nidogen)；

③蛋白聚糖：硫酸類(lèi)肝素等。腎小球毛細(xì)血管基底膜硫酸類(lèi)肝素的硫酸根帶有負(fù)電荷，與帶有負(fù)電荷的血漿蛋白有相斥作用。

正常腎小球可阻止血漿蛋白的濾過(guò)，使血漿蛋白保持在恒定的水平。即使有少量小分子蛋白濾過(guò)，也在小管受吞飲作用而被重吸收。貼覆于腎小球毛細(xì)血管基底膜的外側(cè)及系膜區(qū)的周?chē)?/p>

上皮細(xì)胞有無(wú)數(shù)犬牙交錯(cuò)的足狀突起附著于基膜上，足突間有細(xì)小裂隙，稱(chēng)之為裂孔，寬約40nm。裂孔接近于基底膜處，有一層薄膜，稱(chēng)裂孔膜。腎小球毛細(xì)血管上皮細(xì)胞層硫酸類(lèi)肝素的硫酸根帶有負(fù)電荷，與帶有負(fù)電荷的血漿蛋白有相斥作用。

正常腎小球可阻止血漿蛋白的濾過(guò)，使血漿蛋白保持在恒定的水平。即使有少量小分子蛋白濾過(guò)，也在小管受胞飲作用而被重吸收。上皮細(xì)胞、足突及裂孔膜表面均有一層均質(zhì)的涎蛋白被覆，厚約20—60nm，使之具有負(fù)電荷。

腎小球上皮細(xì)胞除能機(jī)械地限制由血漿濾出的一些蛋白外，還對(duì)基底膜的更新以及覆蓋于足突上的裂孔膜有修補(bǔ)作用。腎小球?yàn)V過(guò)；

腎小管重吸收；

腎及尿路排泌。蛋白尿形成機(jī)制腎小球?yàn)V過(guò)膜損傷

尿蛋白以白蛋白等中、高分子蛋白為主

尿蛋白定量>2g/24hr

常見(jiàn)于各種原發(fā)性或繼發(fā)性腎小球疾病

可分為選擇性蛋白尿和非選擇性蛋白尿腎小球性蛋白尿近端腎小管病變，尿蛋白重吸收功能受損

尿蛋白以小分子蛋白為主

尿蛋白定量<1g/24hr

常見(jiàn)于各種間質(zhì)性腎炎、腎小管酸中毒、重金屬中毒、藥物及腎移植術(shù)后

腎小管性蛋白尿腎小球和腎小管均發(fā)生病變

各種分子量的尿蛋白均可出現(xiàn)，以中小分子量尿蛋白為主

混合性蛋白尿腎小球和腎小管功能正常

血漿中小分子量蛋白質(zhì)（血紅蛋白、肌紅蛋白、輕鏈）異常增多

多為小分子蛋白尿

尿蛋白定量一般不多溢出性蛋白尿腎組織破壞或腎小管分泌的蛋白所致

多為輕度蛋白尿

較少見(jiàn)

組織性蛋白尿蛋白尿的診斷

24h尿蛋白持續(xù)＞150mg/d即可診斷，但應(yīng)注意：

一過(guò)性蛋白尿

一過(guò)性蛋白尿是指尿蛋白呈暫時(shí)性增加，數(shù)天內(nèi)可消失，這種情況多見(jiàn)于兒童或青年。生理性蛋白尿

其特征是尿蛋白的排泄量增多而無(wú)腎臟疾病。生理性蛋白尿可能伴有發(fā)熱性疾病，劇烈運(yùn)動(dòng)，寒冷或情緒緊張，充血性心衰，腹部手術(shù)，服用類(lèi)交感神經(jīng)作用的藥物。

去除引起蛋白尿的因素，尿蛋白消失。

生理性性蛋白尿的發(fā)生與腎小球內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)。

直立性蛋白尿

尿內(nèi)蛋白僅在直立或脊柱前凸位時(shí)出現(xiàn)，平臥后消失。確切的機(jī)制還不清楚。這可能與直立位時(shí)腎靜脈或腎淋巴液或兩者的壓力增加有關(guān)。上述情況一般認(rèn)為是良性的，但是某些直立性蛋白尿應(yīng)該定期檢查。因?yàn)樵休p度蛋白尿的腎臟病患者如輕型腎炎或腎炎恢復(fù)期也能因直立位而加重。

持續(xù)性蛋白尿

是指尿蛋白不受體位影響，多次檢查尿蛋白均陽(yáng)性，一般都是病理性；

應(yīng)作尿蛋白定量及組成成份分析，并結(jié)合臨床進(jìn)一步分析原因，是腎前性的，腎性的，還是腎后性的；

注意是否存在全身性疾病如：糖尿病、高血壓、肥胖、淀粉樣變性等。電荷屏障；

分子屏障；

蛋白質(zhì)分子大小；

空間可變形性；

帶正電荷還是負(fù)電荷。

腎小球?yàn)V過(guò)

腎小球?yàn)V出的原尿含有少量蛋白質(zhì)，當(dāng)其流經(jīng)近曲小管時(shí)，由近端腎小管以胞飲形式重吸收；

腎小管腔面帶負(fù)電荷，對(duì)帶正電荷蛋白易重吸收；

腎小管重吸收功能障礙時(shí)，尿蛋白增加，主要是小分子蛋白。

腎小管的重吸收

鑒別是真性蛋白尿還是假性蛋白尿

區(qū)分是功能性蛋白尿、體位性蛋白尿、病理性蛋白尿

對(duì)病理性蛋白尿進(jìn)行定位分析，是腎小球性蛋白尿還是腎小管性蛋白尿

通過(guò)蛋白尿分子量分析，結(jié)合臨床表現(xiàn)及腎穿刺活檢對(duì)病理性蛋白尿進(jìn)行病因確定

蛋白尿的臨床診斷程序

要確定蛋白尿的臨床意義，應(yīng)結(jié)合病史，體檢及有關(guān)蛋白尿的類(lèi)型、成分和數(shù)量等全面分析，加以綜合判斷；

注意是否存在以下情況：假陽(yáng)性蛋白尿、假陰性蛋白尿、功能性蛋白尿、直立性蛋白尿。

蛋白尿的臨床意義

假陽(yáng)性蛋白尿

健康人重度失水時(shí)，尿濃縮到一定程度可使正常含量的蛋白在測(cè)試時(shí)呈陽(yáng)性反應(yīng)。血尿也可使尿出現(xiàn)陽(yáng)性蛋白反應(yīng)。其他如，行X線造影劑檢查后，高濃度頭孢菌素或者腎毒性物質(zhì)，磺胺藥等使用后均可出現(xiàn)一過(guò)性短暫性蛋白尿。

假陰性蛋白尿

尿量增多也可使原為異常量蛋白因受稀釋而呈陰性反應(yīng)。功能性蛋白尿

以往無(wú)腎臟病史，尿蛋白陰性腎功能正常。

蛋白尿的出現(xiàn)都伴有一定誘因，如發(fā)熱、運(yùn)動(dòng)、高溫作業(yè)和某些藥物注射等，誘因去除，蛋白尿在短期內(nèi)消失。

蛋白尿程度一般＜1g/d，需與隱匿性腎炎鑒別。

直立性蛋白尿

直立試驗(yàn)：令患者排空膀胱、留尿。然后取直立位，后枕及足跟靠墻，后腰部墊一小枕使腰部前挺，直立15～20分鐘后再留尿，檢測(cè)直立前后尿蛋白量。

試驗(yàn)陽(yáng)性者：直立前尿蛋白陰性，直立后尿蛋白顯著增加。

蛋白尿不僅是腎臟疾病最常見(jiàn)的病理生理改變，而且作為一個(gè)獨(dú)立因素參與腎臟病變過(guò)程。

持續(xù)性蛋白尿會(huì)造成慢性腎臟?。–KD）的進(jìn)展，蛋白尿水平與慢性腎衰竭（CRF）進(jìn)展速度密切相關(guān)，在腎臟慢性病變的進(jìn)展中起重要作用。

蛋白尿與腎臟疾病的關(guān)系

對(duì)腎小球固有細(xì)胞的損害

①尿蛋白對(duì)腎小球系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞的直接毒性。這種腎毒性主要表現(xiàn)在以下兩個(gè)方面：

由于系膜對(duì)異常濾過(guò)的高分子質(zhì)量蛋白質(zhì)負(fù)荷過(guò)度引起系膜中毒。

由于異常數(shù)量或種類(lèi)的蛋白質(zhì)存在于近曲小管刷狀緣，引起近球小管細(xì)胞功能異常。

②尿蛋白通過(guò)多種機(jī)制造成足細(xì)胞損傷

由于足細(xì)胞是一高度分化的細(xì)胞，成熟細(xì)胞增生能力喪失，損傷的足細(xì)胞不能通過(guò)殘存細(xì)胞增殖彌補(bǔ)，從而使足細(xì)胞脫落位點(diǎn)腎小球基底膜裸露，與包曼囊接觸粘連，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管袢結(jié)構(gòu)毀損。

蛋白尿致腎臟病進(jìn)展的機(jī)制

對(duì)腎小管間質(zhì)的損害

誘導(dǎo)間質(zhì)炎癥反應(yīng)

尿蛋白本身直接或通過(guò)其誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生趨化物質(zhì)，使炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)間質(zhì)，造成腎組織繼發(fā)損傷。

實(shí)驗(yàn)初步觀察到的結(jié)果提示，蛋白尿時(shí)，腎內(nèi)巨噬細(xì)胞特異性的化學(xué)趨化蛋白質(zhì)(MCP-1)明顯增加。

腎小管細(xì)胞有對(duì)白介素-6(1L-6)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞克隆刺激因子(GM-CSF)和血小板源性生長(zhǎng)因子-β(PDGF-β)的mRNA表達(dá)；

且發(fā)現(xiàn)病變腎臟的腎小管上皮細(xì)胞較正常腎臟腎小管上皮細(xì)胞對(duì)GM-CSF和PDGF-β的mRNA表達(dá)數(shù)量增加。

蛋白尿致腎臟病進(jìn)展的機(jī)制

過(guò)氧化物酶增殖物激活受體（PPARγ）可介導(dǎo)近端小管細(xì)胞凋亡。

小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，促使腎小管上皮細(xì)胞合成和分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，導(dǎo)致基質(zhì)蛋白的大量沉積和腎間質(zhì)纖維化。

已有研究顯示人近曲小管上皮細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生一系列炎性因子及化學(xué)激動(dòng)劑MCP-1誘導(dǎo)纖維化過(guò)程。

激活補(bǔ)體

尿蛋白可刺激腎小管補(bǔ)體合成與活化，通過(guò)膜攻擊復(fù)合物（MAC）的沉積損傷腎小管和間質(zhì)。

蛋白尿致腎臟病進(jìn)展的機(jī)制

誘導(dǎo)小管上皮細(xì)胞促纖維化的信號(hào)

持續(xù)性蛋白尿和間質(zhì)浸潤(rùn)時(shí)，局灶性小管間質(zhì)纖維化、導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成的mRNA、金屬蛋白酶抑制劑和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)均增加。

蛋白質(zhì)的致病作用導(dǎo)致巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞聚集、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成增加及基質(zhì)蛋白降解和重建的異常，從而最終引起間質(zhì)纖維化。

細(xì)胞凋亡

體外研究發(fā)現(xiàn)白蛋白可誘導(dǎo)近端小管細(xì)胞凋亡，凋亡程度與白蛋白劑量和誘導(dǎo)時(shí)間相關(guān)。

與激活近端及遠(yuǎn)端小管細(xì)胞Fas通路有關(guān)。

蛋白尿致腎臟病進(jìn)展的機(jī)制

目前研究已經(jīng)證明不少蛋白質(zhì)對(duì)小管間質(zhì)均有毒性作用，且造成毒性的機(jī)制不同；

這些蛋白質(zhì)包括白蛋白、脂蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、補(bǔ)體、本周蛋白等。

蛋白尿致腎臟病進(jìn)展的機(jī)制

一般治療；

飲食治療；

抗凝抗血小板聚集；

ACEI及ARB；

糖皮質(zhì)激素；

烷化劑；

環(huán)孢素A；

霉酚酸酯。

蛋白尿的治療

一般治療；

飲食治療；

抗凝抗血小板聚集；

ACEI及ARB；

糖皮質(zhì)激素；

烷化劑；

環(huán)孢素A；

霉酚酸酯。

ARB獨(dú)特的腎保護(hù)作用源自其最高的AT1選擇性入球動(dòng)脈出球動(dòng)脈AT2受體興奮

入球動(dòng)脈舒張AT1受體被阻斷出球動(dòng)脈舒張

血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)

改善腎小球內(nèi)“三高”（高壓、高灌注、高濾過(guò)）

從血管阻力、血容量?jī)煞矫嬗行Ы档拖到y(tǒng)高血壓，系統(tǒng)血壓降低即能間接改善腎小球內(nèi)的“三高”

擴(kuò)張腎小球出、入小球動(dòng)脈，且擴(kuò)出>擴(kuò)入，能直接使腎小球內(nèi)的“三高”降低；

非血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)

改善腎小球?yàn)V過(guò)膜選擇通透性及減少腎小球內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)蓄積

血管緊張素II能使腎小球?yàn)V過(guò)膜上的小孔變大

血管緊張素II能刺激腎小球細(xì)胞增加細(xì)胞外基質(zhì)并減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解

RAS抑制劑的腎臟保護(hù)機(jī)制

出現(xiàn)尿蛋白應(yīng)首先判斷是否為生理性蛋白尿；

若為非生理性蛋白尿則考慮是否存在腎臟疾病，多數(shù)情況下腎臟病患者尿內(nèi)常有數(shù)量不等的蛋白；

腎性蛋白尿又可分為腎小球性、腎小管性或混合性。

小結(jié)

腎小球病變、腎病綜合征及免疫復(fù)合物病等，尿中蛋白成分多為白蛋白、球蛋白，且尿蛋白量可由微量到大量，多為中分子和高分子蛋白尿。

間質(zhì)性腎炎、腎移植排異、金屬中毒等尿中蛋白組成成分多為激素、酶、免疫球蛋白、肽類(lèi)等。尿蛋白量一般每日<1g，為低分子量蛋白。

無(wú)癥狀蛋白尿多在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，健康人群普查時(shí)，蛋白尿的檢出率在0.4％～4.9％。根據(jù)蛋白尿的臨床特征可分為間斷性或持續(xù)性、直立性或非直立性、腎病性或非腎病性、孤立性或蛋白尿伴血尿等。無(wú)癥狀蛋白尿患者的預(yù)后差異大，一般功能性、一過(guò)性的大多預(yù)后良好，進(jìn)展至腎功能不全的少見(jiàn)；持續(xù)性、進(jìn)展性蛋白尿可發(fā)展至終末期腎衰。因此，應(yīng)對(duì)無(wú)癥狀蛋白尿患者仔細(xì)檢查蛋白尿原因，進(jìn)行長(zhǎng)期跟蹤隨訪，掌握腎活檢時(shí)機(jī)，制訂合理有效的治療方案，評(píng)估預(yù)后。

應(yīng)采取以下措施：①對(duì)患者應(yīng)定期