乳腺癌輔助化療的規(guī)范與進(jìn)展

乳腺癌輔助化療的

規(guī)范與進(jìn)展福建省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科劉健20141121.廈門質(zhì)控會(huì)議劉

健

省政協(xié)常委、主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師、省保健委專家國家衛(wèi)生計(jì)生委合理用藥專家委員會(huì)乳腺腫瘤組秘書福建省紅十字會(huì)大病救助基金監(jiān)委會(huì)副主任福建省抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員中國醫(yī)師協(xié)會(huì)乳腺疾病專家培訓(xùn)委員會(huì)常務(wù)委員中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)執(zhí)行委員中國老年學(xué)會(huì)老年腫瘤專業(yè)委員會(huì)執(zhí)行委員CSCO抗腫瘤藥物安全管理專家委員會(huì)委員中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)委員中華醫(yī)學(xué)會(huì)乳腺學(xué)組委員中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)乳腺學(xué)組委員《醫(yī)學(xué)參考（乳腺癌頻道）》常務(wù)編委《歐洲腫瘤年鑒中文版（乳腺癌）》編委《中華外科內(nèi)分泌雜志》編委《中華腫瘤防治雜志》編委《臨床腫瘤學(xué)雜志》編委《腫瘤學(xué)雜志》編委福建省腫瘤醫(yī)院

乳腺內(nèi)科與臺(tái)灣乳房醫(yī)學(xué)會(huì)簽訂

《海峽兩岸乳腺癌防治合作協(xié)議》福建省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科是

全國乳腺癌八大培訓(xùn)基地之一乳腺癌患者康復(fù)指導(dǎo)

--粉紅絲帶俱樂部《乳腺腫瘤學(xué)》

中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)《中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》

2013年版編委名單

乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）中國抗癌協(xié)會(huì)2013年乳腺癌關(guān)注月啟動(dòng)儀式

10月26日在福州舉行乳腺癌曾經(jīng)是一種器官病，

現(xiàn)在是一組基因病簡(jiǎn)單的“乳腺癌”ER+,ER-ER+,HER2-；ER-,HER2+ER+,HER2+；ER-,HER2-如ER+，HER2-，則：高分級(jí)，低PR水平－或低分級(jí)，高PR水平多基因含量測(cè)定分子學(xué)(內(nèi)生型)亞組全基因/下一代基因測(cè)序過去現(xiàn)在AlbainKS,etal.Presentedat2013St.Gallen.乳腺癌藥物治療發(fā)展史1970s1980s1990s2000sCMF蒽環(huán)類紫杉類含蒽環(huán)類方案中增加紫杉類化療可顯著提高療效2011化療+靶向1940s蒽環(huán)類化療可顯著降低復(fù)發(fā)與死亡風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)評(píng)價(jià)123項(xiàng)隨機(jī)研究100000例早期乳腺癌婦女不同多藥化療方案間療效長期結(jié)果的薈萃分析EBCTCG.Lancet2012;379:432-444.分類治療氮芥乳腺癌是一種高度異質(zhì)性的腫瘤無效+無毒有效+有毒有效+無毒無效+有毒傳統(tǒng)治療傳統(tǒng)模式：主要依據(jù)腫瘤病理學(xué)類型、臨床分期等?，F(xiàn)代模式：分子分型結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，尋找治療靶點(diǎn)、預(yù)后判斷和療效預(yù)測(cè)，正在不斷發(fā)展和優(yōu)化。WalgrenRA,etal.JClinOncol.2005;10;23(29):7342-9.St.Gallen理念的轉(zhuǎn)變

:

從關(guān)注風(fēng)險(xiǎn)度到重視敏感性1990-2003危險(xiǎn)度敏感性*GoldhirschA,etal.AnnOncol2005;16:1569-1583.ModifiedfromPiccart,M.PSABCS2005.2005-….*敏感性(尋找靶點(diǎn))評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)以平衡療效與安全性乳腺癌治療模式的轉(zhuǎn)變一種病，相同療法尋找靶點(diǎn)，分類治療腫瘤特征ER/PR狀態(tài)HER2狀態(tài)組織學(xué)Ki-67淋巴結(jié)狀態(tài)21基因70基因患者特點(diǎn)年齡身體狀況(ECOG評(píng)分)伴發(fā)癥(有無心血管疾病等)治療意愿GoldhirschA,etal.AnnOncol2013;24:2206-2223.SenkusE,etal.AnnOncol2013;24(Suppl6):vi7-vi23.國外乳腺癌指南美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)由21個(gè)美國知名癌癥中心所組成的非盈利聯(lián)盟目前全球臨床應(yīng)用最廣泛的指南圣加倫共識(shí)每2年在瑞士St.Gallen召開國際會(huì)議注重早期乳腺癌在治療中的個(gè)體化選擇與NCCN指南共同構(gòu)成了當(dāng)今乳腺癌治療的基本框架歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)成立于1975年致力于提高腫瘤內(nèi)科治療的專業(yè)性美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)成立于1964年目前已有近3萬名腫瘤科醫(yī)師加入國內(nèi)乳腺癌規(guī)范與指南《乳腺癌診療規(guī)范（2011年版）》《中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)診治指南與規(guī)范（2013）》百家爭(zhēng)鳴博采眾長您選擇的正確與否

或許是生與死的抉擇《乳腺癌診療規(guī)范（2011年版）》

術(shù)后輔助化療對(duì)患者基本情況（年齡、月經(jīng)狀況、血常規(guī)、重要器官功能、有無其它疾病等）、腫瘤特點(diǎn)（病理類型、分化程度、淋巴結(jié)狀態(tài)、HER-2及激素受體狀況、有無脈管瘤栓等）、治療手段（如化療、內(nèi)分泌治療、靶向藥物治療等）進(jìn)行綜合分析，若接受化療的患者受益有可能大于風(fēng)險(xiǎn)，可進(jìn)行術(shù)后輔助化療?！度橄侔┰\療規(guī)范（2011年版）》

輔助化療適應(yīng)證

1）腋窩淋巴結(jié)陽性；2）對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目較少（1－3個(gè)）的絕經(jīng)后患者，如果具有受體陽性、HER2陰性、腫瘤較小、腫瘤分級(jí)Ⅰ級(jí)等其它多項(xiàng)預(yù)后較好的因素，或者患者無法耐受或不適合化療，也可考慮單用內(nèi)分泌治療；3）對(duì)淋巴結(jié)陰性乳腺癌，術(shù)后輔助化療只適用于那些具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者（患者年齡＜35歲、腫瘤直徑≥2cm、分級(jí)Ⅱ－Ⅲ級(jí)、脈管瘤栓、HER2陽性、ER/PR陰性等）；《乳腺癌診療規(guī)范（2011年版）》

輔助化療方案1）首選含蒽環(huán)類藥物聯(lián)合化療方案，常用的有：CAF/CEF、AC；2）蒽環(huán)類與紫杉類藥物聯(lián)合化療方案，如TAC（T多西他賽）；3）蒽環(huán)類與紫杉類序貫方案，如AC

T/P（P紫杉醇）或FEC

T；4）老年、較低風(fēng)險(xiǎn)、蒽環(huán)類禁忌或不能耐受的患者可選用非蒽環(huán)類聯(lián)合化療方案，常用的有CMF；（C環(huán)磷酰胺、A阿霉素、E表阿霉素、F氟脲嘧啶）《乳腺癌診療規(guī)范（2011年版）》

輔助化療注意事項(xiàng)1）不同化療方案的周期數(shù)不同，一般為4、6和8個(gè)周期。若無特殊情況，不建議減少周期數(shù)和劑量，否則影響療效?；熎陂g嚴(yán)密的全程管理是最重要保證。2）輔助化療不與三苯氧胺或術(shù)后放射治療同時(shí)進(jìn)行；3）

70歲以上患者需個(gè)體化考慮輔助化療；育齡婦女進(jìn)行妊娠試驗(yàn)，確保不在妊娠期進(jìn)行化療?；熎陂g避孕；4）所有化療患者均需要先行簽署化療知情同意書。《中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)

診治指南與規(guī)范（2013）》

《中國癌癥雜志》2013年第23卷第8期乳腺篩查指南乳腺X線檢查和報(bào)告規(guī)范乳腺超聲檢查和報(bào)告規(guī)范乳腺M(fèi)RI檢查和報(bào)告規(guī)范影像引導(dǎo)下的乳腺組織學(xué)活檢臨床指南乳腺癌術(shù)后病理診斷報(bào)告規(guī)范浸潤性乳腺癌保乳治療臨床指南乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢臨床指南乳腺癌全乳切除術(shù)后放射治療臨床指南中國抗癌協(xié)會(huì)

《乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）》乳腺癌術(shù)后輔助全身治療臨床指南乳腺癌新輔助化療臨床指南晚期及復(fù)發(fā)乳腺癌解救性全身治療臨床指南終末期乳腺癌姑息性治療臨床指南乳腺癌患者康復(fù)治療共識(shí)乳房重建與整形臨床指南乳腺導(dǎo)管原位（內(nèi)）癌治療指南Her-2陽性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)乳腺癌局部和區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)臨床診治指南乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床診治指南《乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）》

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估《乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）》

低度風(fēng)險(xiǎn)淋巴結(jié)陰性，同時(shí)具備以下6條：病灶大?。╬T）≤2cm分級(jí)1級(jí)a

瘤周脈管未見腫瘤侵犯b

ER和/或PR表達(dá)Her-2/neu基因沒有過度表達(dá)或擴(kuò)增c

年齡≥35歲注解a：組織學(xué)分級(jí)/核分級(jí)b：瘤周脈管侵犯存在爭(zhēng)議，它只影響腋淋巴結(jié)陰性的患者的危險(xiǎn)度分級(jí)；但并不影響淋巴結(jié)陽性者的分級(jí)。c：Her-2的測(cè)定必須是經(jīng)由嚴(yán)格質(zhì)量把關(guān)的免疫組化或FISH法、CISH法。淋巴結(jié)陰性：至少具備以下6條之一：標(biāo)本中病灶大?。╬T）＞2cm，或分級(jí)2-3級(jí)或有瘤周脈管腫瘤侵犯或ER和PR缺失或Her-2基因過度表達(dá)或擴(kuò)增或年齡<35歲淋巴結(jié)1-3個(gè)陽性未見Her-2過度表達(dá)和擴(kuò)增且ER和/或PR表達(dá)《乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）》

中度風(fēng)險(xiǎn)《乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）》

高度風(fēng)險(xiǎn)淋巴結(jié)1-3個(gè)陽性Her-2過度表達(dá)或擴(kuò)增或ER和PR缺失≥4個(gè)陽性

《乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）》

分子分型《乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）》

分類治療原則《乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）》

輔助化療的適應(yīng)癥腫瘤>2cm淋巴結(jié)+HR-HER2+G3《乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）》

輔助化療的禁忌證妊娠早、中期女性患者，應(yīng)慎重選擇化療年老體弱且伴有嚴(yán)重內(nèi)臟器質(zhì)性病變患者。《乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）》輔助化療方案不含HTACddAC-PAC-P/TTCAC/ECFACCMFddA-T-CFEC-T/P含HAC-PHddAC-PHTCHTH-FECAC-THPH-FECH（新輔助）《乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）》治療前準(zhǔn)備首次化療前應(yīng)充分評(píng)估患者的臟器功能，檢測(cè)方法包括血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等。以后每次化療前應(yīng)常規(guī)檢測(cè)血常規(guī)和肝腎功能；使用心臟毒性藥物前應(yīng)常規(guī)做心電圖和(或)左室射血分?jǐn)?shù)(leftventricularejectionfraction，LVEF)測(cè)定；其他檢查應(yīng)根據(jù)患者的具體情況和所使用的化療方案等決定。育齡婦女應(yīng)妊娠試驗(yàn)陰性并囑避孕。簽署化療知情同意書?！度橄侔┰\治指南與規(guī)范（2013版）》

注意事項(xiàng)不建議減少化療的周期數(shù)。首次給藥劑量不得低于推薦劑量的85%，每個(gè)輔助化療方案僅允許劑量下調(diào)2次，每次可以下調(diào)20%～25%。化療結(jié)束后再開始內(nèi)分泌治療和/或放療。蒽環(huán)類藥物有心臟毒性，使用時(shí)須評(píng)估LVEF，至少每3個(gè)月1次。如果患者使用蒽環(huán)類藥物期間發(fā)生有臨床癥狀的心臟毒性、或無癥狀但LVEF<45%亦或較基線下降幅度超過15%，應(yīng)先停藥并充分評(píng)估患者的心臟功能，后續(xù)治療應(yīng)慎重。2014ASCO主題科學(xué)與社會(huì)2014年ASCO

《激素受體陽性乳腺癌女性輔助內(nèi)分泌治療臨床指南》

絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期確診為激素受體陽性乳腺癌的女性，應(yīng)該接受他莫西芬5年的輔助內(nèi)分泌治療，而后根據(jù)絕經(jīng)狀態(tài)給予額外治療。如果是絕經(jīng)前，應(yīng)該接受持續(xù)他莫西芬一共10年的治療。如果是絕經(jīng)后，應(yīng)該提供持續(xù)他莫西芬一共10年治療，或者芳香酶抑制劑（AI），輔助內(nèi)分泌治療周期共長達(dá)10年絕經(jīng)后確診為激素受體陽性乳腺癌女性應(yīng)該接受以下方案中的一種輔助內(nèi)分泌治療：他莫西芬10年治療；芳香酶抑制劑5年治療；他莫西芬5年后轉(zhuǎn)向芳香酶抑制劑5年；或者他莫西芬2～3年并轉(zhuǎn)向芳香酶抑制劑長達(dá)5年。絕經(jīng)后和對(duì)他莫西芬或者芳香酶抑制劑不能耐受的女性，應(yīng)提供一種替代型的輔助內(nèi)分泌治療。如果已經(jīng)接受芳香酶抑制劑，但是在不滿5年中途停止治療，也許可以給予他莫西芬總共5年的治療。如果已經(jīng)接受2～3年的他莫西芬治療，應(yīng)該接受芳香酶抑制劑長達(dá)5年的治療，即輔助內(nèi)分泌治療總共維持時(shí)間長達(dá)7～8年。2014ASCO

《晚期HER2陽性乳腺癌系統(tǒng)治療臨床實(shí)踐指南》一般推薦除了高度選擇性雌激素受體陽性和孕激素受體陽性和HER2陽性患者，臨床醫(yī)生應(yīng)該推薦以HER2靶向治療為基礎(chǔ)的聯(lián)合一線治療；對(duì)于此類患者，內(nèi)分泌治療也可單純使用。（type=基于證據(jù)；證據(jù)質(zhì)量高；推薦力度強(qiáng)）對(duì)于一線HER2靶向治療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)該推薦以HER2靶向治療為基礎(chǔ)的二線治療。（type=基于證據(jù)；證據(jù)質(zhì)量=高；推薦強(qiáng)調(diào)=強(qiáng)）對(duì)于二線治療或更大的HER2靶向治療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)該推薦三線治療或以更大的HER2靶向治療為基礎(chǔ)的治療。（type=基于證據(jù)；證據(jù)質(zhì)量=中等；推薦強(qiáng)度=中等。）具體方案臨床醫(yī)生應(yīng)該推薦曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗和紫杉烷進(jìn)行一線治療，除非患者有紫杉烷類化合物禁忌癥。（type=基于證據(jù)；證據(jù)質(zhì)量=高；推薦強(qiáng)度=強(qiáng)）對(duì)于一線HER2靶向治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)該推薦

ado-trastuzumabemtansine(Kadcyla)進(jìn)行二線治療。（type=基于證據(jù)；證據(jù)質(zhì)量=高；推薦強(qiáng)度=強(qiáng)）

對(duì)于二線治療或更大的HER2靶向治療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且并未接受ado-trastuzumabemtansine治療的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)提供ado-trastuzumabemtansine治療。（type=基于證據(jù)；證據(jù)質(zhì)量=高；推薦強(qiáng)度=強(qiáng)）

對(duì)于二線治療或更大的HER2靶向治療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且并未接受帕妥珠單抗治療的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)提供帕妥珠單抗治療。（type=非正式的共識(shí)；證據(jù)質(zhì)量=不充分；推薦力度=弱）二線治療或更大的HER2靶向治療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且已接受帕妥珠單抗和ado-trastuzumabemtansine治療的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)推薦三線或以更大的HER2靶向治療為基礎(chǔ)的治療。治療選項(xiàng)包括拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱以及其他化療，曲妥珠單抗，拉帕替尼（Tykerb），和曲妥珠單抗，或激素治療（雌激素受體陽性和/或孕激素受體陽性患者）。沒有足夠的證據(jù)推薦一個(gè)方案取代另一個(gè)。（type=非正式的共識(shí)，證據(jù)質(zhì)量=不充分，推薦強(qiáng)度=弱）化療時(shí)間：對(duì)于接受HER2靶向治療聯(lián)合化療的患者，在毒性表現(xiàn)和未出現(xiàn)進(jìn)展的前提下，化療應(yīng)該持續(xù)大約4到6個(gè)月（或更長）和/或持續(xù)至出現(xiàn)最大緩解時(shí)。當(dāng)化療終止時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)該繼續(xù)提供HER2靶向治療；在出現(xiàn)進(jìn)展或不可接受的毒性事件之前，不應(yīng)該更改化療方案。（type=基于證據(jù)；證據(jù)質(zhì)量=中等；推薦強(qiáng)度=中等）

對(duì)于接受曲妥珠單抗輔助治療的患者

對(duì)于基于曲妥珠單抗的輔助治療完成后不足12個(gè)月即復(fù)發(fā)的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)遵循推薦提供以HER2靶向治療為基礎(chǔ)的二線治療。（type=基于證據(jù)；證據(jù)質(zhì)量=中等；推薦強(qiáng)度=中等）

對(duì)于基于曲妥珠單抗輔助治療完成后超過12個(gè)月發(fā)生復(fù)發(fā)的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)遵循基于HER2靶向治療的一線治療。type=基于證據(jù)；證據(jù)質(zhì)量=高；推薦強(qiáng)度=強(qiáng)內(nèi)分泌治療對(duì)于激素受體陽性和HER2陽性患者，醫(yī)生可建議：HER2靶向治療加化療。（type=基于證據(jù)；證據(jù)質(zhì)量=高；推薦強(qiáng)度=強(qiáng)）內(nèi)分泌治療聯(lián)合曲妥珠單抗或拉帕替尼（對(duì)于選擇性患者）。（type=基于證據(jù)；證據(jù)質(zhì)量=高；推薦強(qiáng)度=中等）

單純內(nèi)分泌治療（對(duì)于選擇性患者）。（type=基于證據(jù)；證據(jù)質(zhì)量=中等；推薦強(qiáng)度=弱）

對(duì)于那些已經(jīng)開始接受HER2陽性靶向治療聯(lián)合化療的患者，當(dāng)化療結(jié)束和/或腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)臨床醫(yī)生可以在HER2靶向治療的基礎(chǔ)上添加內(nèi)分泌治療。（type=非正式的共識(shí)；證據(jù)質(zhì)量=不充分；推薦力度=弱）在特殊情況下，如低疾病負(fù)擔(dān)，存在合并癥（如充血性心力衰竭者不適用HER2靶向治療等），和/或存在長期無病間隔時(shí)間，臨床醫(yī)生可以提供單純一線內(nèi)分泌治療。（非正式共識(shí)；證據(jù)質(zhì)量=中等；推薦強(qiáng)度=弱）2014ASCO

《HER2陽性晚期乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者管理建議指南》對(duì)于預(yù)后良好的患者，根據(jù)腫瘤的大小、轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量、能否手術(shù)切除和癥狀的不同，推薦應(yīng)用手術(shù)治療和/或放療。對(duì)于預(yù)后較差的患者，可以選擇的治療方法包括：手術(shù)、全顱腦放療和對(duì)腦轉(zhuǎn)移的治療有一定活性的系統(tǒng)治療（例如拉帕替尼和卡培他濱）?？梢赃x擇對(duì)癥支持治療、參與臨床試驗(yàn)和/或姑息治療。對(duì)于生存預(yù)后良好和單側(cè)腦轉(zhuǎn)移患者，根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的大小，可切除性和癥狀，可供選擇的治療選項(xiàng)包括手術(shù)與術(shù)后放療、立體定向放射外科治療、全腦放療（加或不加立體定向放射外科治療）、分次立體定向放射治療、立體定向放射外科治療（加或不加全腦放療）。治療后，可每2到4個(gè)月進(jìn)行一次成像檢查以監(jiān)測(cè)局部和遠(yuǎn)端腦衰竭。對(duì)于生存預(yù)后良好和有限轉(zhuǎn)移（2到4粒轉(zhuǎn)移灶）患者，治療選項(xiàng)包括對(duì)有癥狀病灶予以切除（S）加術(shù)后放療，其他較小的病變可使用立體定向放射外科治療，全腦放療（加或不加立體定向放射外科治療），立體定向放射外科治療（加或不加全腦放療）；對(duì)于直徑大于3到4厘米的病灶可采用分次立體定向放射治療。而對(duì)于直徑小于3到4厘米的轉(zhuǎn)移灶，可采用切除加術(shù)后放療。對(duì)于其他病變，則根據(jù)可切除性和癥狀進(jìn)行選擇。對(duì)于彌漫性疾病/廣泛轉(zhuǎn)移性患者，預(yù)后更為有利的患者及有軟腦膜腦轉(zhuǎn)移癥狀的患者，可提供全腦放療。對(duì)于預(yù)后不良的患者，治療選項(xiàng)包括全腦放療、最佳支持治療和姑息治療等。對(duì)于初始放療后顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者，根據(jù)初始治療的結(jié)果可選擇的治療方案包括立體定向放射治療、外科手術(shù)、全腦放療、全身治療試驗(yàn)、入組臨床試驗(yàn)等。對(duì)于彌漫性復(fù)發(fā)患者，還可以選擇最佳支持治療。對(duì)于診斷為腦轉(zhuǎn)移時(shí)全身性疾病并無進(jìn)展的患者，不應(yīng)變更系統(tǒng)治療方案。對(duì)于診斷為腦轉(zhuǎn)移時(shí)全身性疾病出現(xiàn)進(jìn)展的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療規(guī)則可提供HER2靶向治療。如果患者并無已知腦轉(zhuǎn)移病史或癥狀，則不應(yīng)常規(guī)使用腦磁共振成像（MRI）監(jiān)測(cè)。如果患者出現(xiàn)任何神經(jīng)癥狀提示疾病可能累及腦，則采用腦MRI檢查進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移診斷的閾值應(yīng)較低NCCN2014.v3NCCN2014.v3：

早期乳腺癌治療決策依據(jù)+HER2--ER+N-且腫瘤>1cm或N+輔助內(nèi)分泌+含曲妥珠單抗輔助化療腫瘤>0.5cm且21基因RS復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)(≥31)或N+輔助內(nèi)分泌+輔助化療N-且腫瘤>1cm或N+含曲妥珠單抗輔助化療N-且腫瘤>1cm或N+輔助化療NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?),BreastCancer,Version1.2014.HR+HER2+HR+HER2-HR-HER2+HR-HER2-NCCN指南對(duì)輔助化療選擇的依據(jù)為：ER/PR狀態(tài)、HER2狀態(tài)、組織學(xué)類型、淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小NCCN2014.v3：

早期乳腺癌輔助化療方案NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?),BreastCancer,Version3.2014.APT研究（2013SABCS）HER-2陽性方案中增加了TH方案小腫瘤HER-2陽性復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，但是目前無治療推薦，可能存在毒性較小的治療方式DFS不同腫瘤大小DFS不同HR狀態(tài)DFS2013ESMO2013ESMO（EBC）

總體評(píng)估2013ESMO（EBC）

分子亞型2013ESMO（EBC）

治療策略2013ESMO（EBC）

預(yù)后、預(yù)測(cè)因素2014ESO-ESMO（ABC2）2014ESO-ESMO（ABC2）2014ESO-ESMO（ABC2）2014ESO-ESMO（ABC2）2014ESO-ESMO（ABC2）2014ESO-ESMO（ABC2）2014ESO-ESMO（ABC2）2014ESO-ESMO（ABC2）2014ESO-ESMO（ABC2）2014ESO-ESMO（ABC2）StGallen專家共識(shí)StGallen專家共識(shí)：理念的轉(zhuǎn)變2005120072200932011420135內(nèi)分泌敏感性分為：敏感型、敏感程度不確定型、不敏感型將乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)分為高、中、低三類對(duì)于內(nèi)分泌不敏感型高?；颊?，采取以含紫杉和蒽環(huán)類藥物聯(lián)合化療為主的綜合治療高度或不完全內(nèi)分泌敏感型患者，化療的選擇取決于HR表達(dá)程度與危險(xiǎn)程度明確了各輔助治療的適應(yīng)癥，首次提出TNBC首次提出對(duì)于ER+/HER2-疾病的內(nèi)分泌治療化療的相對(duì)適應(yīng)癥乳腺癌首次被分為不同的亞型根據(jù)不同亞型制定不同的輔助治療方案更新乳腺癌分子分型定義

(Prat2013)原LuminalA型中如PgR<20%被歸為LuminalB型LuminalA型乳腺癌的治療化療推薦更為明確1.GoldhirschA,etal.AnnOncol2005;16:1569-1583.2.GoldhirschA,etal.AnnOncol2007;18:1133-1144.3.GoldhirschA,etal.AnnOncol2009;20:1319-1329.4.GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.5.GoldhirschA,etal.AnnOncol2013;24:2206-2223.2005StGallen共識(shí)：復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度危險(xiǎn)度判別要點(diǎn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)其他低度陰性同時(shí)具備以下5條：標(biāo)本中病灶大小(pT)2cm；分級(jí)1級(jí)a；瘤周脈管未見腫瘤侵犯b；Her-2/neu基因沒有過度表達(dá)或擴(kuò)增c；年齡35歲中度以下5條中有1條：標(biāo)本中病灶大小(pT)>2cm；分級(jí)2-3級(jí)；有瘤周脈管腫瘤侵犯；Her-2基因過度表達(dá)或擴(kuò)增；年齡<35歲1-3個(gè)陽性未見Her-2過度表達(dá)和擴(kuò)增且ER和(或)PR表達(dá)高度Her-2過度表達(dá)或擴(kuò)增4個(gè)陽性a:組織學(xué)分級(jí)/核分級(jí)b:瘤周脈管侵犯存在爭(zhēng)議，它只影響腋淋巴結(jié)陰性的患者的危險(xiǎn)度分級(jí)；但并不影響淋巴結(jié)陽性者的分級(jí)c:Her-2的測(cè)定必須是經(jīng)由嚴(yán)格質(zhì)量把關(guān)的免疫組化或FISH法、CISH法。GoldhirschA,etal.AnnOncol2005;16:1569-1583.該推薦備中國CACA指南沿用至今(ChinaOncology2013;23(8):637-684.)2007St.Gallen共識(shí)：治療敏感性內(nèi)分泌治療高度敏感內(nèi)分泌治療敏感性不確定內(nèi)分泌治療不敏感HER2陰性內(nèi)分泌治療(根據(jù)危險(xiǎn)度考慮增加化療)內(nèi)分泌治療(根據(jù)危險(xiǎn)度考慮增加化療)化療HER2陽性內(nèi)分泌治療+曲妥珠單抗+化療內(nèi)分泌治療+曲妥珠單抗+化療內(nèi)分泌治療+曲妥珠單抗+化療GoldhirschA,etal.AnnOncol2007;18:1133-1144.2009

St.Gallen共識(shí)：HR+HER-2-化療指證相對(duì)適合化療中立相對(duì)不適合化療ER和PR低水平高水平組織學(xué)分級(jí)321增殖高中低淋巴結(jié)（陽性）

41-30腫瘤大小>5cm2.1-5cm

2cmPVI有-無多基因測(cè)定高評(píng)分中評(píng)分低評(píng)分“腫瘤<1cm且無腋窩淋巴結(jié)侵犯及其他有增加轉(zhuǎn)移可能性的特征(如血管侵犯)的患者可能無需輔助全身治療”，然而，如果腫瘤為內(nèi)分泌敏感型，則應(yīng)考慮內(nèi)分泌治療GoldhirschA,etal.AnnOncol2009;20(8):1319-1329.OncotypeDX21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分開發(fā)并驗(yàn)證用于估算ER+他莫昔芬治療的淋巴結(jié)陰性腫瘤的殘余風(fēng)險(xiǎn)REFERENCE?肌動(dòng)蛋白GAPDHRPLPOGUSTFRCBAG1CD68GSTM1侵犯Stromelysin3組織蛋白酶L2雌激素ERPGRBcl2SCUBE2HER2GRB7HER2增殖Ki-67STK15SurvivinCyclinB1MYBL2PaikS,etal.NEnglJMed2004;351:2817-2826.乳腺癌基因檢測(cè)—70基因乳腺癌70基因檢測(cè)——2002年Nature70個(gè)基因與既往未接受輔助治療的淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者的不良預(yù)后密切相關(guān)利用基因檢測(cè)指導(dǎo)輔助化療似乎更精確有效2009年(BreastcancerResTreat)241例T1-3,1-3個(gè)淋巴結(jié)陽性,中位隨訪7.8年.10年DMFS和BBSS91%和96%(預(yù)后好組)81Nature.2002;415:530-536.2000年，Perou提出了乳腺癌固有分型2000年，Perou等首先報(bào)道了人類乳腺癌的固有分型，對(duì)65例乳腺癌手術(shù)標(biāo)本和17株乳腺細(xì)胞株進(jìn)行基因測(cè)定，發(fā)現(xiàn)乳腺癌可以分為4種固有分型：基底細(xì)胞樣型（Basal-like）腔內(nèi)細(xì)胞樣型（Luminal-like）HER2陽性型正常乳腺型（Normalbreast-like）PerouCM,S?rlieT,EisenMB,etal.Nature,2000,406(6797):747-752.基于IHC的

LuminalA定義為ER+和/或PR+(PR>20%)HER2-Ki67<14%挑戰(zhàn)

:Ki-67和PgRCUTOFF值，ER比例2013StGallen：LuminalA型的新定義GoldhirschA,etal.AnnOncol2013;24:2206-2223.LuminalAvs.LuminalB

基因表達(dá)譜的差異觀察到1,539個(gè)基因(LuminalA腫瘤中348個(gè)上調(diào)和1,191個(gè)下調(diào))的差異化表達(dá)

(發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤率<1%)PratA,etal.JClinOncol2013;31:203-209.1.00.80.60.40.2051015IHC-LumA腫瘤生存分析時(shí)間(年)疾病特異性生存(比率)P=0.0053PR≤20%PR>20%免疫組化：PRPR可增強(qiáng)雌激素對(duì)ER的反應(yīng)，可作為乳腺癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因子；美國北卡羅來納州大學(xué)AleixPrat等人收集了5個(gè)獨(dú)立隊(duì)列的原發(fā)腫瘤基因表達(dá)和病理學(xué)特征，探討區(qū)分LuminalA及B型的PR陽性腫瘤細(xì)胞最佳臨界比例，并通過該值對(duì)患者存活率進(jìn)行預(yù)測(cè)。PratA,CheangMCU,MartínM,etal.JournalofClinicalOncology,2013,31(2):203-209.5個(gè)獨(dú)立隊(duì)列：不列顛哥倫比亞癌癥研究中心(BCCA)進(jìn)行的單用它莫西芬治療隊(duì)列，西班牙乳腺癌研究組（GEICAM）9906研究，BCCA非輔助治療隊(duì)列，PAM50微陣列訓(xùn)練數(shù)據(jù)集以及綜合性公開微陣列數(shù)據(jù)集。無病生存概率疾病相關(guān)存活概率PR≤20%PR＞20%P=0.0057PR≤20%PR＞20%P=0.0053BCCA研究非輔助治療隊(duì)列GEICAM9906研究時(shí)間（年）時(shí)間（年）對(duì)GEICAM9906研究和BCCA研究中非輔助治療隊(duì)列(BCCA-noAST)進(jìn)行預(yù)測(cè)，結(jié)果顯示：PR分界值為20%時(shí)，兩種分型顯示出顯著的預(yù)后差異。免疫組化：Ki-67Ki-67指數(shù)與細(xì)胞的增殖特性相關(guān)，該指數(shù)高，表明細(xì)胞增殖速度快。CheangMCU等對(duì)357例基于基因表達(dá)分型的浸潤性乳腺癌患者進(jìn)行回顧分析，篩選144例IHC確定的LuminalA型和B型腫瘤樣本，使用受者操作特征曲線（ROC曲線）測(cè)定區(qū)分LuminalA及LuminalB型的Ki-67的最佳分界值。結(jié)果顯示：區(qū)分LuminalA型及B型的Ki-67最佳臨界值為13.25%。CheangMCU,ChiaSK,VoducD,etal.JournaloftheNationalCancerInstitute,2009,101(10):736-750.對(duì)144個(gè)LuminalA和LuminalB腫瘤樣本的Ki-67免疫組化數(shù)據(jù)進(jìn)行ROC分析，以識(shí)別出已經(jīng)50-基因分型法確診的LuminalB分型對(duì)127個(gè)排除交界性腫瘤后的確定LuminalA和LuminalB分型的腫瘤樣本進(jìn)行ROC分析StGallen共識(shí)專家組決定將14%作為區(qū)分兩種亞型的Ki-67臨界值2011StGallen2013StGallen：

LuminalA型乳腺癌的治療化療推薦GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.GoldhirschA,etal.AnnOncol2013;24:2206-2223.2011St.Gallen2013St.Gallen高21基因RS評(píng)分70基因高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組織學(xué)3級(jí)3個(gè)以上（至少1個(gè)）N+<35歲主張化療LuminalB型骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率顯著高于其他亞型Metzger-FilhoO,SunZ,VialeG,etalJournalofclinicaloncology,2013,31(25):3083-3090.骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率（%）時(shí)間（年）P=0.005LuminalA2.06