免疫治療毒性管理 x

免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致irAEs的管理江蘇省腫瘤醫(yī)院陸建偉免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs)作用機(jī)制:免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)：通過以CTLA-4和PD-(L)1為靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)阻斷劑使用，產(chǎn)生了一系列因免疫細(xì)胞(尤其是T細(xì)胞)組織浸潤而導(dǎo)致的獨(dú)特的毒性反應(yīng)SosaA,etal.TherAdvMedOncol.2018Mar30;10:1758835918764628.PostowMA,etal.JClinOncol.2015Jun10;33(17):1974-82.腫瘤細(xì)胞表達(dá)免疫抑制分子逃離免疫監(jiān)視

免疫檢查點(diǎn)抑制劑重新激活T細(xì)胞殺傷腫瘤免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAE)活化的T細(xì)胞攻擊正常組織自身抗體增加炎癥性細(xì)胞因子增加CTLA-4異位表達(dá)致ADCCirAE發(fā)生率低：3/4級少見（＜5-10%）irAE類型相對常見：胃腸道，肝臟，內(nèi)分泌，肺，皮膚罕見：神經(jīng)系統(tǒng)，心臟，腎臟等irAE發(fā)生率：CTLA-4抑制劑+PD-1抑制劑＞CTLA-4抑制劑＞PD-1/PD-L1抑制劑irAE多為1/2級，3/4級發(fā)生率低AnnOncol.2017Jul1;28(suppl_4):iv119-iv142.；NatRevClinOncol.2016Aug;13(8):473-86.肺炎腎上腺機(jī)能不足心肌炎血管炎葡萄膜炎甲狀腺功能減退/亢進(jìn)肝炎皮疹和白癜風(fēng)胰腺炎自身免疫性糖尿病關(guān)節(jié)痛口干、黏膜炎腦炎、無菌性腦膜炎垂體炎血小板減少、貧血腎炎小腸、結(jié)腸炎irAE致死率：低112個研究，19217個患者的pool分析PD-1抑制劑：0.36%PD-L1抑制劑：0.38%CTLA-4抑制劑：1.08%CTLA-4+PD-1抑制劑：1.23%JAMAOncol.2018Sep13.研究對WHO的藥物安全監(jiān)視數(shù)據(jù)庫進(jìn)行回顧性分析，其中包含來自7個學(xué)術(shù)中心的記錄，共計超過1600萬個藥物不良反應(yīng)。通過對已發(fā)表的PD-1/PD-L1和CTLA-4試驗進(jìn)行薈萃分析，以評估irAEs發(fā)病率。預(yù)防評估檢查治療監(jiān)測了解irAEs的毒性譜識別免疫相關(guān)風(fēng)險因素告知患者及其治療醫(yī)生irAEs緩解曲線復(fù)發(fā)免疫抑制并發(fā)癥是否停止免疫治療？是否僅累及某一特定器官？是否使用激素？是否使用其他免疫抑制藥物？基線檢查治療中監(jiān)測治療后隨訪基線值=參考值控制進(jìn)展通常認(rèn)為是免疫異常的毒性反應(yīng)對癥處理ChampiatS.etal.AnnOncol.2016Apr;27(4):559-74irAEs管理：5大要點(diǎn)大多數(shù)irAEs；可通過暫停給藥±皮質(zhì)類固醇激素得以控制，且可逆轉(zhuǎn)*CTCAEs(commonterminologycriteriaforadverseevents):AEs常用標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語*如僅表現(xiàn)為皮膚或內(nèi)分泌癥狀，免疫治療可繼續(xù)CTCAEs*嚴(yán)重程度分級患者護(hù)理級別激素其他免疫抑制劑免疫治療及后續(xù)應(yīng)用1非臥床不推薦不推薦繼續(xù)2非臥床局部激素或全身激素治療口服0.5-1mg/kg/d不推薦暫時停用**3住院治療全身激素治療口服或靜脈使用1-2mg/kg/d在激素治療3-5天后癥狀未能緩解的患者可考慮在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下使用停用，基于患者的風(fēng)險/獲益比討論是否恢復(fù)免疫治療4住院治療考慮ICU全身激素治療靜脈使用甲基強(qiáng)的松龍1-2mg/kg/d，連續(xù)3天，后逐漸減量至1mg/kg/d在激素治療3-5天后癥狀未能緩解的患者可考慮在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下使用永久停用S.Champiat,etal.AnnalsofOncology.2016;27(4):559-574irAEs處理一般原則皮膚毒性肺毒性肝毒性甲狀腺相關(guān)毒性罕見毒性乏力毒性多伴隨于免疫導(dǎo)致的內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性出現(xiàn)腫瘤整個發(fā)生、進(jìn)展及免疫治療過程中，均會出現(xiàn)不同程度的疲乏。發(fā)生時間：疲乏的發(fā)生率在75%-80%[1]，免疫治療導(dǎo)致的Grade3to4疲乏發(fā)生率在1%--18%[2]。癌癥相關(guān)性疲乏發(fā)生率：irAEs–癌癥相關(guān)性疲乏癌癥相關(guān)性疲乏（Cancer-RelatedFatigue，CRF）認(rèn)可度較高的5種可能的發(fā)病機(jī)制：5-HT失調(diào)、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA軸）功能失調(diào)、能量代謝異常、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)異常、生理節(jié)律異常；免疫治療性疲乏最相關(guān)機(jī)制：下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA軸）功能失調(diào)、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)異常、5-HT失調(diào)有關(guān)；在免疫治療過程中，CRF很少單獨(dú)發(fā)生，常常與免疫治療導(dǎo)致的甲狀腺相關(guān)毒性、肝臟毒性合并出現(xiàn)。[1]AhlbergK,EkmanT,Gaston-JohanssonF,MockV.Assessmentandmanagementofcancer-relatedfatigueinadults.Lancet2003;362:640-650.[2]MatíasRodrigoChacón.IncidenceofPlaceboAdverseEventsinRandomizedClinicalTrialsofTargetedandImmunotherapyCancerDrugsintheAdjuvantSetting.JAMANetworkOpen.2018;1(8):e185617首先通過量表對患者的疲乏進(jìn)行評分。再結(jié)合其病史及引起疲乏的相關(guān)因素進(jìn)行對癥處理。針對接受免疫治療的患者，參照《免疫治療相關(guān)毒性管理指南》進(jìn)行“并發(fā)癥”處理。包括在癌癥治療中、癌癥治療后、以及生命終末期對CRF的不同處理方法。irAEs–疲乏評分為中度至重度患者的初步評估NCCN：2019.V1Cancer-RelatedFatigue參照《NCCN免疫治療相關(guān)毒性管理指南》乏力(Fatigue)也是癌癥免疫治療中常見的免疫相關(guān)不良事件免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不良事件MatíasRodrigoChacón.IncidenceofPlaceboAdverseEventsinRandomizedClinicalTrialsofTargetedandImmunotherapyCancerDrugsintheAdjuvantSetting.JAMANetworkOpen.2018;1(8):e185617針對積極治療患者的干預(yù)患者及患者家屬的教育與輔導(dǎo)；疲勞管理的一般策略；具體的干預(yù)措施非藥物干預(yù)體力活動、物理治療、心理干預(yù)、營養(yǎng)咨詢、改善睡眠、亮白燈療法。藥物干預(yù)1、在排除非癌因性因素前提下，中樞興奮藥物（如哌醋甲酯）；2、疼痛、精神性疾病和貧血的治療。3、完善睡眠障礙、營養(yǎng)缺乏或不平衡及合并癥的治療。

藥物干預(yù)尚處于研究階段，但已有報道可改善部分患者的疲勞癥狀。哌醋甲酯應(yīng)謹(jǐn)慎使用。老年人和癌癥患者使用中樞興奮藥物最佳劑量和使用時機(jī)尚未確定。針對臨終患者的干預(yù)患者及患者家屬的教育與輔導(dǎo)；疲勞管理的一般策略；具體的干預(yù)措施非藥物干預(yù)體力活動、心理干預(yù)藥物干預(yù)1、A、在排除非癌因性因素前提下，中樞興奮藥物（如哌醋甲酯）；

B、糖皮質(zhì)激素（潑尼松或地塞米松）。

2、疼痛、精神性疾病和貧血的治療。3、完善睡眠障礙及合并癥的治療。非藥物干預(yù)僅推薦體力活動和心理干預(yù)。增加糖皮質(zhì)激素的推薦。老年人和癌癥患者使用中樞興奮藥物最佳劑量和使用時機(jī)尚未確定。針癌癥治療后患者疲乏的干預(yù)患者及患者家屬的教育與輔導(dǎo)；疲勞管理的一般策略；具體的干預(yù)措施非藥物干預(yù)體力活動、心理干預(yù)、營養(yǎng)咨詢、改善睡眠藥物干預(yù)1、在排除非癌因性因素前提下，中樞興奮藥物（如哌醋甲酯）；2、疼痛、精神性疾病和貧血的治療。3、完善睡眠障礙及合并癥的治療。非藥物干預(yù)推薦減少。哌醋甲酯應(yīng)謹(jǐn)慎使用。老年人和癌癥患者使用中樞興奮藥物最佳劑量和使用時機(jī)尚未確定。irAEs–中度/重度疲乏患者的管理在藥物選擇相對匱乏的現(xiàn)狀下，西洋參、巴西可可等天然藥物及我國中醫(yī)藥有一定的臨床價值體現(xiàn)。由CRPC牽頭，正在制定中的《癌癥相關(guān)性疲乏專家共識》，其中便針對中醫(yī)藥的應(yīng)用有所闡述和推薦。irAEs-皮膚毒性CollinsLK,ChapmanMS,CarterJB,etal.Cutaneousadverseeffectsoftheimmunecheckpointinhibitors.CurrProblCancer[J],2017,41（2）:125-128皮膚毒性種類：常見的皮膚不良反應(yīng)有皮疹，瘙癢及白癜風(fēng)。較少見斑禿，口腔炎，皮膚干燥癥等。也有銀屑病加重及無皮膚病史患者發(fā)生銀屑病樣或苔蘚樣皮膚的報道。皮膚毒性分類：炎性皮膚?。ǜ鞣N急慢性皮膚炎癥）；免疫性大皰性皮膚病（類似皰疹皮炎或大皰性類天皰瘡）；角質(zhì)形成細(xì)胞改變（棘層松懈性皮病，棘層松解性角化不良）；黑素細(xì)胞改變引起的免疫反應(yīng)（痣的消退、結(jié)節(jié)性癢疹及白癜風(fēng)）發(fā)生時間：治療開始后數(shù)天/數(shù)周JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95瘙癢癥白癜風(fēng)斑丘疹分級臨床表現(xiàn)1斑丘疹/皮疹覆蓋<10%BSA，伴/不伴有癥狀(如瘙癢，發(fā)熱，緊縮感)2斑丘疹/皮疹覆蓋10-30%BSA，伴/不伴有癥狀(如瘙癢，發(fā)熱，緊縮感)；影響使用工具性日常生活活動3斑丘疹/皮疹覆蓋＞30%BSA，伴/不伴相關(guān)癥狀；個人自理能力受限可能危及生命的剝脫性皮膚反應(yīng)，包括：如Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥(SJS/TEN)、伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹(DRESS)患教：患者一出現(xiàn)癥狀就報告如果發(fā)生4級皮膚irAEs，SJS/TEN或DRESS綜合癥，應(yīng)永久中止使用免疫治療JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95irAEs-皮膚毒性管理建議（分級）免疫治療最常見的肺毒性是肺炎，肺炎是免疫治療相關(guān)死亡中重要原因之一影像學(xué)上肺炎可表現(xiàn)五大類：隱源性機(jī)化性肺炎(COP)，非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)，過敏性肺炎(HP)，或普通性間質(zhì)性肺炎(UIP)/肺纖維化(PF)非小細(xì)胞肺癌：中位2.1個月(0.2-27.4個月)惡性黑色素瘤：中位5.2個月(0.2–18.1月)發(fā)生時間：抗ICIs治療相關(guān)肺炎總體發(fā)生率＜5%，高級別(≥3級)肺炎發(fā)生率1-2%PD-1抑制劑：總體3.6%，高等級1.1%PD-L1抑制劑：總體1.3%，高等級0.4%抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1聯(lián)合治療、免疫聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物治療相對單藥免疫治療，肺炎的發(fā)生風(fēng)險增加相比于惡性黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌免疫治療相關(guān)肺炎的發(fā)生率更高發(fā)生率：irAEs–肺毒性分級CTCAE描述治療建議專家推薦1無癥狀：只需臨床或診斷性觀察酌情推遲ICIs考慮咨詢呼吸和感染科醫(yī)生在每周期ICIs治療前，復(fù)查影像學(xué)(至少每3周一次)如果顯示影像學(xué)進(jìn)展，將升級治療方案

如果顯示影像學(xué)無改變，考慮繼續(xù)治療并密切隨訪直至出現(xiàn)新的癥狀；如果癥狀加重，治療方案升級每2-3天進(jìn)行自我癥狀監(jiān)控，復(fù)查血氧飽和度(可使用個人脈搏血氧計)；每周至醫(yī)院復(fù)診如果胸部影像學(xué)異常消失，考慮繼續(xù)治療并密切隨訪√2有癥狀；影響日?；顒?；需要使用藥物干預(yù)治療推遲ICIs考慮住院治療評價肺部情況，行支氣管鏡和支氣管肺泡灌洗，不典型病變部位考慮活檢甲基強(qiáng)的松龍1mg/Kg/天(靜滴或口服等效劑量)2-3天糖皮質(zhì)激素/支持治療：如果癥狀改善≤2級，使用小劑量類固醇激素1月內(nèi)逐步減量。如果癥狀沒有改善，甚至加重，按照3-4級反應(yīng)治療如果癥狀和影像學(xué)緩建，藥物評估后使用√(肺和感染性疾病)3癥狀嚴(yán)重；個人自理能力受限；需要吸氧停用ICIs住院治療：考慮ICU治療√4呼衰危及生命；需要緊急干預(yù)措施(例如，插管)評價肺部情況，行支氣管鏡和支氣管肺泡盥洗。不典型病變部位考慮行活檢靜滴甲基強(qiáng)的松龍2mg/Kg/天2-3天糖皮質(zhì)激素/支持治療如果臨床癥狀沒有改善，加用英夫利昔單抗或環(huán)磷酰胺，麥考酚酯或丙種球蛋白如果臨床癥狀改善：糖皮質(zhì)激素減量至1mg/kg/天并2月內(nèi)逐漸停藥藥物再評價：3級：討論權(quán)衡患者的風(fēng)險/獲益，以此斟酌患者用藥方案，直至癥狀和影像學(xué)緩解4級：停用ICIsirAEs–肺毒性管理免疫治療引起的肝炎是廣泛認(rèn)知的毒副反應(yīng)，通常為無癥狀免疫相關(guān)性肝炎，表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高，合并或不合并膽紅素升高，大部分患者會伴有發(fā)熱肝出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的中位時間為免疫治療后6-14周發(fā)生時間：CTLA-4抑制劑:可引起任何級別的轉(zhuǎn)氨酶升高，<4%(ipilimumab3mg/kg)；15%(ipilimumab10mg/kg)PD-1/L1抑制劑:5%抗CTLA-4/抗PD-1聯(lián)合治療：30%發(fā)生率：irAEs–肝毒性分級CTCAE描述治療建議1AST,ALT>ULN-3xULN;總膽紅素>ULN-1.5xULN繼續(xù)ICIs檢測每周一次如果肝酶和肝功能穩(wěn)定，可減少血檢頻率2AST,ALT>3-≤5xULN;總膽紅素>1.5-≤3xULN推遲

ICIs排除病毒性肝炎、自身免疫性疾病、膽道梗阻、新轉(zhuǎn)移或血栓形成使用強(qiáng)的松0.5-1mg/kg/天(或等效劑量的甲基強(qiáng)的松龍)并在4周逐漸停藥每周檢測兩次CMP肝臟活檢可選當(dāng)激素減量至10mg/天(毒性分級≤1)可重新使用ICIs3/4AST,ALT>5xULN;總膽紅素>3xULN停止ICIs每1-2天檢測CMP使用強(qiáng)的松1-2mg/kg/天如果3天后耐藥，考慮使用麥考酚酯如果肝酶好轉(zhuǎn)，4周或以上時間逐漸減量激素考慮肝臟活檢注釋：1.肝酶水平并不是CTCAE中的定義，而是來自此參考文獻(xiàn)。2.如果患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，ICIs使用的肝臟指標(biāo)基線相當(dāng)于2級反應(yīng)。如果AST/ALT升高≥50%，持續(xù)一周，永久停止ICIsCurrOpinUrol.2016;26(6):548–55irAEs–肝毒性管理內(nèi)分泌系統(tǒng)常見免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病急性垂體炎，導(dǎo)致垂體功能減低（中樞性甲狀腺功能減退，中樞性腎上腺功能不足，促性腺激素性減少致性腺功能減退癥）甲狀腺疾病或甲狀腺功能異常（甲狀腺功能減退和甲狀腺炎）其他免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病也有報道，但罕見發(fā)生，包括原發(fā)性腎上腺功能減退、1型糖尿病、高鈣血癥和甲狀旁腺功能減退中位在用藥后12周時發(fā)生發(fā)生時間：甲狀腺功能減低，甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺炎總體發(fā)生率6-20%，甲減比甲亢多見；甲亢可能轉(zhuǎn)為甲減甲狀腺功能異常發(fā)生率：irAEs–甲狀腺功能異常甲狀腺功能減退

分級CTCAE表現(xiàn)治療方案

專家推薦1無癥狀；只需臨床或診斷性觀察；暫無需治療irAEs≥3級時暫停ICI 癥狀緩解至2級或更好時，繼續(xù)使用ICI使用標(biāo)準(zhǔn)甲狀腺激素替代治療：年輕，平素體健的患者起始劑量可達(dá)到足量（1.6mcg/kg），但對老年或有心血管疾病史的患者，劑量減量至25-50mcg每6-8周檢測血TSH和游離T4，根據(jù)結(jié)果調(diào)整用藥。如果TSH高于參考值范圍，增加12.5-25mcg甲狀腺激素當(dāng)使用維持劑量治療時，應(yīng)每年或患者不適時進(jìn)行一次評估?2有癥狀；需要行甲狀腺激素替代療法；影響使用工具性日常生活活動3嚴(yán)重癥狀；個人自理能力受限；需要住院治療4危及生命；需要緊急干預(yù)處理甲狀腺功能亢進(jìn)

分級CTCAE表現(xiàn)治療方案

專家推薦1無癥狀；只需臨床或診斷性觀察；暫無需治療irAEs≥3級時推遲ICI 行甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案甲狀腺炎為自限性疾病，包括2個階段：在甲狀腺功能亢進(jìn)階段：如果有癥狀，可使用β受體阻滯劑（如阿替洛爾25–50mg每天，血壓可，心率<90時可滴定調(diào)整用量）。每2周密切評估癥狀和檢測血T4情況如果患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退（游離T4/T3下降，即使TSH沒有升高），使用甲狀腺激素治療Graves’病需要根據(jù)指南來進(jìn)行治療?2有癥狀；需要行甲狀腺激素抑制治療；影響使用工具性日常生活活動3嚴(yán)重癥狀；個人自理能力受限；需要住院治療4危及生命；需要緊急干預(yù)處理注釋：大劑量糖皮質(zhì)激素（1mg/kg/天）并非常規(guī)需要

irAEs–甲狀腺功能異常管理心血管治療前監(jiān)測及記錄：肌鈣蛋白I或T，腦鈉肽[BNP]，總CK，空腹血脂，心電圖腎臟在治療初始以及療程間隔期間應(yīng)對血清肌酐進(jìn)行監(jiān)測血液免疫治療開始時，治療期的間隔應(yīng)對全血細(xì)胞計數(shù)進(jìn)行監(jiān)測神經(jīng)既往史詢問及全套神經(jīng)系統(tǒng)體檢眼對所有出現(xiàn)眼部不適的患者進(jìn)行及時的眼科轉(zhuǎn)診罕見irAEs53歲男性，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，替莫唑胺+索拉非尼治療6周期進(jìn)展，紫杉醇+卡鉑化療11周期Ipilimumab治療，9周后出現(xiàn)頭痛，MRI提示：腦垂體炎，垂體水腫，激素替代治療后癥狀緩解繼續(xù)治療4月，突然出現(xiàn)呼吸短促、急性視力喪失，眼科診斷：肺栓塞和眼動脈閉塞，肝素治療1月后出現(xiàn)右眼視力模糊和體位性黑朦腦MRI、磁共振靜脈造影(MRV)，2次腰穿：顯示腦脊液(CSF)白細(xì)胞(WBC)(淋巴細(xì)胞優(yōu)勢)、蛋白升高，考慮為炎癥性視神經(jīng)病變和無菌性腦膜炎激素治療3天癥狀惡化；MRI顯示右眶內(nèi)視神經(jīng)炎。大劑量激素治療后癥狀穩(wěn)定，后給予嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素治療15個月時疾病進(jìn)展，隨后癥狀逐步加重，IPI治療17個月后，患者死亡Wilsonetal.JournalforImmunoTherapyofCancer(2016)4:66罕見irAE–急性視力喪失LungCancer99(2016)117–119建議：呼吸困難、心絞痛相關(guān)癥狀、心律不齊、充血性心衰癥狀，一定倍加謹(jǐn)慎罕見irAE–心肌損傷治療前治療中治療后醫(yī)生護(hù)士患者/看護(hù)者對irAE發(fā)生率有一定預(yù)判，注意高危人群發(fā)生irAE，準(zhǔn)確診斷和評估嚴(yán)重程度，把握激素使用時機(jī)和減量周期ICIs再使用的安全性和必要性問題優(yōu)化管理–irAEs需要多維度管理胡潔教授優(yōu)化管理–irAEs需要多維度管理1314P,2017ESMOE15088,2018ASCO出現(xiàn)irAEs后，激素干預(yù)對ICIs療效的影響157例ICIs治療，42例發(fā)生irAEs，irAEs的患者以及irAEs接受糖皮質(zhì)激素治療患者PFS都有顯著改善;激素處理irAEs可能對ICIs療效影響不大NCCN2019使用糖皮質(zhì)激素治療irAEs并未顯示會降低抗腫瘤的療效鑒于潛在降低免疫治療有效性的可能，在沒有特定適應(yīng)癥的情況下(如先前有過輸注反應(yīng)或與化療同步)，不推薦常規(guī)使用皮質(zhì)類固醇進(jìn)行預(yù)處理OAK研究中未接受糖皮質(zhì)激素治療患者和少量接受糖皮質(zhì)激素治療患者的PFS,OS相似優(yōu)化管理–激素干預(yù)激素使用劑量問題和減量方法3~4級肺炎NCCN指南ESMO指南劑量1～2mg/(kg?d)甲潑尼龍或潑尼松2～4mg/(kg?d)甲潑尼龍或潑尼松減量起始肺炎恢復(fù)至1級時肺炎恢復(fù)至基線水平減量時間6周以上8周以上MDAnderson腫瘤中心做的202例irAEs患者回顧分析，激素使用超過30天相比短期使用增加感染發(fā)生率NCCN2019：關(guān)于長期使用激素干預(yù)irAEs的建議對于接受“潑尼松20mg或以上qd”等效劑量的類固醇，持續(xù)治療4周或以上的患者，可考慮采取預(yù)防卡氏肺囊蟲肺炎的措施對于接受“潑尼松20mg或以上qd”等效劑量的類固醇，持續(xù)治療6-8周或以上的患者，可考慮采取預(yù)防真菌感染的措施可考慮采取預(yù)防帶狀皰疹再激活的措施在持續(xù)糖皮質(zhì)激素治療期間，對于存在較高胃炎風(fēng)險（如使用非甾體類抗炎藥、抗凝藥）的患者，可考慮使用質(zhì)子泵抑制劑或H2阻滯劑如患者需要長期使用類固醇，存在發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險;應(yīng)提供維生素D和鈣補(bǔ)充劑以預(yù)防發(fā)生骨質(zhì)疏松癥長期激素干預(yù)irAEs帶來的副作用10063，2018ASCO;NCCN2019V1優(yōu)化管理–激素干預(yù)總體原則因為irAEs而停藥，建議在咨詢相關(guān)器官疾病專家后再重新開始治療在出現(xiàn)較重irAEs后再次使用免疫治療需謹(jǐn)慎，密切監(jiān)測相關(guān)器官irAEs的再次發(fā)生如果再次發(fā)生irAEs，需永久停藥再次使用前評估患者腫瘤狀態(tài)，如對首次ICIs治療有緩解(完全或部分)，考慮毒性復(fù)發(fā)的風(fēng)險，不建議恢復(fù)免疫治療；