臨床給藥方案的計(jì)算

臨床給藥方案的計(jì)算

研究藥物代謝動(dòng)力學(xué)的目的之一是根據(jù)藥物的動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其方程式估算給藥的適當(dāng)劑量（D或X）、恰當(dāng)?shù)慕o藥間隔時(shí)間（t）以及在體內(nèi)及早達(dá)成和維持穩(wěn)態(tài)平衡血藥濃度(Css），用以制訂一般的給藥方案；對(duì)具體的病人（個(gè)體化）制訂給藥方案時(shí)，則需考慮到該病人的具體情況（如肝、腎、心功能、有無(wú)酸、堿中毒，尿液PH值等）加以調(diào)整。給藥方案的設(shè)計(jì)是根據(jù)所需達(dá)成的有效濃度制訂劑量和給藥間隔時(shí)間（或靜滴速度），如可以固定劑量而調(diào)整給藥間隔時(shí)間；也可固定給藥間隔而調(diào)整劑量。以下所列舉的一些計(jì)算公式可用于一室模型藥物，但也合用于二室模型者。(1)靜脈滴注給藥一室模型靜滴公式：或

式中為滴注速度；K為消除速率常數(shù)；Vd為表觀分布容積；為分布容積系數(shù)（Vd／體重）；BW為體重（kg）。例1以利多卡因靜滴治療心律失常患者，盼望能達(dá)成的穩(wěn)態(tài)血藥濃度為3μg／ml，該患者，體重60kg，應(yīng)當(dāng)以什么滴注速度恒速滴注？利多卡因的k＝0.46/小時(shí)；Vd＝100L(=1.7L/kg)。計(jì)算：=3μg/ml×100L×0.46/小時(shí)=3mg/L×100L×0.46/小時(shí)=138mg/小時(shí)=2.3mg/分例2上述病人，為了及早地使血藥濃度達(dá)成穩(wěn)態(tài)血藥濃度，應(yīng)靜脈注射多少？靜脈注射負(fù)荷量(D0*)=CSS?VC式中VC為中央室分布容積，利多卡因的VC=30L計(jì)算：D0*=3μg／ml?30L=3mg/L?30L=90mg例3上述病人，如以160mg／小時(shí)速度滴注，規(guī)定達(dá)成血藥濃度3μg／ml，需連續(xù)滴注多少時(shí)間？利多卡因的t1/2為1.5小時(shí)。

按計(jì)算通過(guò)幾個(gè)半衰期的滴注可達(dá)成穩(wěn)態(tài)血藥濃度。

即通過(guò)2.86個(gè)半衰期。利多卡因的半衰期為1.5小時(shí)，所以需要通過(guò)1.5小時(shí)×2.86＝4.3小時(shí)可達(dá)成穩(wěn)態(tài)血藥濃度。例4給病人靜滴羧青霉素，醫(yī)生希望維持病人的血藥濃度15mg%達(dá)10小時(shí)，需用藥多少？該藥的Vd＝9L,t1/2=1小時(shí)。滴速為每小時(shí)，維持10小時(shí)則需用（不涉及從滴注開始到達(dá)成穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)所用的藥量）。（2）口服給藥一室模型口服給藥計(jì)算公式：式中C=血藥濃度；F=吸取率；V=β相分布容積；X0=劑量；t=給藥間隔時(shí)間；t1/2=消除速率常數(shù)。例1給心律失常患者口服普魯卡因胺，每6小時(shí)服藥一次，盼望其血濃度達(dá)成4μg／ml，問(wèn)每次需服用多少？普魯卡因酰胺的F=0.95；V=2L/kg；t1/2=3.5小時(shí)；k=0.198小時(shí)例2該患者體重60kg，給予普魯卡因胺片，每片0.5g，每次1片，給藥間隔應(yīng)是多少？初次負(fù)荷劑量應(yīng)給多少？

初次負(fù)荷劑量一般為維持量的一倍，故負(fù)荷量應(yīng)用2片。（3）腎功能低下者（r。f。）按正常人的治療方案進(jìn)行調(diào)整劑量或給藥間隔時(shí)間。例1如上述患者腎功能低下，在該病人普魯卡因胺的t1/2為6小時(shí)，如給藥間隔時(shí)間變，則應(yīng)給予劑量多少？例2對(duì)上述腎功能低下的患者應(yīng)用普魯卡因胺，假如給藥劑量不變，則應(yīng)將給藥間隔時(shí)間改為多少？例3正常人應(yīng)用慶大霉素為每8小時(shí)用80mg?，F(xiàn)有一腎功能低下患者，其肌酐清除率（CIcr）為40ml/分/1.73m2，如給藥間隔時(shí)間不變，則劑量應(yīng)調(diào)整為多少？k（r,f.）=a+b×CIcr，其a,b值及本計(jì)算中的k值可查表（表1-3，a為腎外消除常數(shù)，b為比例常數(shù)），如慶大霉素的a=2，b=0.28，k=30,為了便于制訂給藥方案，現(xiàn)將某些藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)列于附錄十三，以供參考。表1-3一些藥物在腎功能衰退時(shí)的k（r,f.）計(jì)算及k值

藥名k（r,f.）=a+b×CIcrK小時(shí)-1正常t1/2(小時(shí)）

ab

α-乙酰地高辛10.02323氨芐西林110.59701羧芐西林60.54601.2頭孢噻吩（先鋒霉素）61.341400.5頭孢噻啶（先鋒霉素30.37401.7氯霉素200.1302.3洋地黃毒甙0.30.0010.4173地高辛0.80.0091.741多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素）30323紅霉素130.37501.4慶大霉素20.28302.3卡那霉素10.24252.75林可霉素60.09154.6甲氧西林171.231400.5苯唑西林351.051400.5青霉素G31.371400.5鏈霉素10.26272.6四環(huán)素0.80.07288.7*摘自WagnerJG:GundamentalsofClinicalPharmacokinetics,lsted.,1975,p.161Δ本計(jì)算中的k值較實(shí)際的k值大100倍，例如氨芐西林的實(shí)際值為0.7小時(shí)-1。

2、體內(nèi)藥量的估計(jì)(1)恒速恒量給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度后，不同時(shí)間的體存量或排泄量的估計(jì)，可以從表1－4查找，其中的n為達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度后的時(shí)間。

例1

給心功能不全患者（體重60kg）應(yīng)用洋地黃毒甙，給飽和量后，每日口服維持量呈現(xiàn)較佳療效，經(jīng)血藥濃度測(cè)定，其穩(wěn)態(tài)血濃度為20ng/ml。此時(shí)，在每日給藥前的體存量及排泄量各多少？如每日繼續(xù)一次服用維持量0.1是否合適？洋地黃毒甙的t1/2為120小時(shí)；Vd為0.5L/kg；F=0.9。

達(dá)成穩(wěn)態(tài)血濃度時(shí)，體內(nèi)的藥物總量為（CSS˙Vd˙體重）200ng/ml×0.5L/kg×60kg。從表1-4的n/t1/2為（24小時(shí)/120小時(shí)）1/5的欄下查得體存量為87%或排出量為13%。故在第二次服藥前（24小時(shí)）的排出量為0.6mg×13%=0.078mg。如按每日僅排出0.078，但每日服用0.1mg，可吸取入血0.1mg×0.9=0.09mg，似乎稍大。例2

心功能不全患者按常規(guī)服用地高辛，到達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度后，每日服用一次地高辛，通過(guò)6小時(shí)、12小時(shí)及24小時(shí)后，體存量各多少？地高辛的t1/2為36小時(shí)。

6小時(shí)后的體存量，從表1-4中的n/t1/2為（6小時(shí)/36小時(shí)）1/6欄下查得為89%。同樣，12小時(shí)后的體存量為（n/t1/2=12小時(shí)/36小時(shí)=1/3）為79%；24小時(shí)后則為63%。

（2）估計(jì)穩(wěn)態(tài)血濃度的峰值（Cssmax）和谷值（Cssmin）在口服給藥后，雖可達(dá)成穩(wěn)態(tài)血濃度，但事實(shí)上兩次用藥期間的濃度有波動(dòng)的：最高的為峰值，最低的為谷值。對(duì)于安全范圍較小的藥物，這兩個(gè)值的距離與療效和毒性反映的關(guān)系較大；峰值如高于有效濃度而接近毒性濃度或谷值低于有效濃度均屬欠妥，因此需要作出估計(jì)。其估計(jì)方法如下：

穩(wěn)態(tài)血濃度的峰值（Cssmax）=˙累積系數(shù)

式中累積系數(shù)可從表1-5查找，表中t為給藥間隔時(shí)間。穩(wěn)態(tài)血濃度的谷值（Cssmin）=（Cssmax）˙n/t1/2時(shí)的體存量式中的n/t1/2可從表1-4中查找，其中n=t。例給心功能不全患者口服地高辛，每日一次。為獲得安全、有效的血藥濃度0.0005~0.002μg/ml，應(yīng)服藥量多少？按這一給藥方法，其Cssmin和Cssmax各多少？地高辛的t1/2為36小時(shí)；k=0.019/小時(shí)；Vd=350L；F=0.8。

從表1-4中n(t)/t1/2為（24小時(shí)/36小時(shí)）2/3欄下查到該時(shí)的體存量為63%Cssmin=0.0016μg/ml×0.63=0.001μg/ml

因此，每日口服地高辛0.254mg，Cssmax未超過(guò)安全有效血濃度的高限，Cssmin低于其低限?？诜?fù)荷劑量（DL）的計(jì)算為了迅速達(dá)成穩(wěn)態(tài)血濃度，可在初次劑量給予負(fù)荷劑量。一般情況下，如服藥間隔時(shí)間（t）與藥物的t1/2相近，則初次劑量可按常量加倍；如相差稍大，