天皰瘡免疫發(fā)病機制

19/24天皰瘡免疫發(fā)病機制第一部分自身抗體的產(chǎn)生和作用 2第二部分天皰瘡致病抗原表征 4第三部分免疫復合物沉積與激活補體 6第四部分細胞毒性T淋巴細胞的參與 9第五部分B細胞過度激活和抗體產(chǎn)生 11第六部分炎性細胞浸潤和組織損傷 13第七部分樹突狀細胞在免疫反應中的作用 17第八部分免疫調節(jié)失衡與疾病發(fā)生 19

第一部分自身抗體的產(chǎn)生和作用II.自身抗體的產(chǎn)生和作用

天皰瘡中自身抗體的產(chǎn)生是一個多步驟、涉及多個細胞類型和免疫分子的復雜過程。

1.表皮抗原表位識別

天皰瘡中自身抗體識別表皮靶抗原上的特定表位，這些抗原通常是連接細胞的結構蛋白。已確定的主要靶抗原包括：

*尋常天皰瘡（ET）：脫moglein1(DSG1)和desmoglein3(DSG3)，它們是橋粒蛋白（DP）家族成員，介導角質形成細胞（KCs）之間的細胞間粘附。

*落葉性天皰瘡（LEP）：血漿膜蛋白1(BPAG1e)，它是丙種纖連蛋白（LN-5）的胞外結構域。

*粘膜天皰瘡（MP）：α6β4整合素，它是一種跨膜蛋白，介導基底細胞與基底膜之間的粘附。

2.抗原提呈和免疫細胞活化

表皮損傷釋放靶抗原，這些抗原被樹突狀細胞（DCs）攝取和加工。DCs成熟并遷移到淋巴結，在那里它們將抗原提呈給CD4+T細胞。激活的T細胞產(chǎn)生促炎細胞因子，如干擾素γ(IFN-γ)和白細胞介素2(IL-2)，刺激B細胞分化為自身抗體產(chǎn)生細胞。

3.自身抗體產(chǎn)生

自身抗體產(chǎn)生細胞產(chǎn)生針對靶抗原的自身抗體，主要是IgG類別。這些自身抗體循環(huán)在血清中，與表皮靶抗原結合，破壞細胞間粘附。

在尋常天皰瘡中，抗-DSG1和抗-DSG3自身抗體結合角質形成細胞上的DP，抑制DP的功能并導致表皮松解。

在落葉性天皰瘡中，抗-BPAG1e自身抗體破壞基底細胞和基底膜之間的粘附，導致表皮剝脫。

在粘膜天皰瘡中，抗-α6β4整合素自身抗體破壞基底細胞的基底膜粘附，導致侵蝕性病變。

4.抗體介導的補體激活

結合靶抗原的自身抗體可以激活補體系統(tǒng)，這是一個由多種蛋白組成的級聯(lián)反應，導致表皮細胞溶解和免疫細胞浸潤。

*經(jīng)典途徑：抗體尾部的Fc片段與補體C1q結合，觸發(fā)補體級聯(lián)反應，產(chǎn)生C3a和C5a等促炎介質。

*替代途徑：直接與靶抗原結合激活，不需要抗體。

激活的補體成分可以破壞表皮細胞膜并吸引嗜中性粒細胞和其他免疫細胞，進一步加劇炎癥反應。

5.自身抗體介導的細胞毒性

除了補體激活外，自身抗體還可以通過其他機制介導細胞毒性，包括：

*抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）：自然殺傷（NK）細胞和嗜中性粒細胞等效應細胞通過其Fc受體識別自身抗體包被的表皮細胞，并釋放細胞毒性顆粒。

*抗體依賴性細胞吞噬（ADCP）：巨噬細胞和樹突狀細胞通過其Fc受體識別自身抗體包被的表皮細胞，并將其吞噬破壞。

綜上所述，天皰瘡自身抗體的產(chǎn)生和作用是一個復雜的過程，涉及靶抗原識別、抗原提呈、細胞活化、抗體產(chǎn)生、補體激活和細胞毒性。這些自身抗體破壞表皮細胞間的粘附，導致表皮水皰、剝脫和炎癥。第二部分天皰瘡致病抗原表征關鍵詞關鍵要點天皰瘡致病抗原的表征

1.天皰瘡致病抗原主要為角質形成細胞表面蛋白，包括橋粒蛋白1（BP180）和橋粒蛋白2（BP230）。

2.BP180和BP230蛋白在表皮層和粘膜中廣泛分布，參與角質形成細胞的粘著和分化。

3.天皰瘡患者自身抗體主要針對BP180和BP230蛋白的胞外結構域，導致角質形成細胞間的橋粒結構破壞，引起表皮層溶解和水皰形成。

抗體介導的角質形成細胞溶解

1.天皰瘡患者自身抗體結合BP180和BP230蛋白后，激活補體系統(tǒng)，產(chǎn)生膜攻擊復合物（MAC）。

2.MAC穿插角質形成細胞膜，導致細胞膜破裂和細胞溶解。

3.角質形成細胞溶解后，表皮層失去屏障功能，液體滲出形成水皰，并伴有疼痛、瘙癢等癥狀。

免疫調節(jié)異常在發(fā)病中的作用

1.天皰瘡的發(fā)病與免疫系統(tǒng)調節(jié)失衡有關，包括細胞免疫和體液免疫的異常。

2.患者T細胞功能受損，無法清除致病B細胞，導致自身抗體產(chǎn)生過剩。

3.B細胞異常增殖和分化，產(chǎn)生大量針對BP180和BP230蛋白的自身抗體。

外源性誘發(fā)因素

1.某些藥物（如青霉胺、卡托普利）、感染（如皰疹病毒感染）和物理因素（如紫外線照射）等外源性因素可誘發(fā)天皰瘡。

2.這些誘發(fā)因素可能導致角質形成細胞抗原暴露或免疫系統(tǒng)失調，促進了自身抗體的產(chǎn)生。

3.外源性誘發(fā)因素的識別對于天皰瘡的早期診斷和治療至關重要。

遺傳易感性

1.天皰瘡具有遺傳易感性，與某些人類白細胞抗原（HLA）等位基因有關。

2.HLA分子參與免疫反應的調控，特定HLA等位基因的攜帶者更容易產(chǎn)生針對天皰瘡抗原的自身抗體。

3.遺傳易感性因素可影響天皰瘡的發(fā)病風險和疾病的嚴重程度。

進展和前沿

1.天皰瘡的分子發(fā)病機制研究不斷深入，新的抗原表位和自免反應途徑被發(fā)現(xiàn)。

2.生物制劑、免疫抑制劑和靶向治療等新療法在提高天皰瘡患者生存率和預后方面取得了顯著進展。

3.免疫耐受療法和基因編輯技術作為潛在的治愈性治療方案正在積極探索中。天皰瘡致病抗原表征

天皰瘡是一種嚴重的自身免疫性皮膚病，其特征是皮膚和粘膜上出現(xiàn)水泡和糜爛。致病抗原是抗體識別并與其結合的分子，在天皰瘡的發(fā)病機制中起著至關重要的作用。

天皰瘡中已確定的主要致病抗原有以下幾種：

1.角質形成細胞黏著蛋白(Dsg)

*Dsg1和Dsg3是天皰瘡最常見的靶抗原，分別位于表皮基底層的半橋粒和棘層細胞之間。

*抗Dsg1抗體會導致表皮內(nèi)聚素病，而抗Dsg3抗體會導致基膜區(qū)天皰瘡。

2.天皰瘡類鈣黏蛋白(DSP)

*DSP1和DSP2是半橋粒的成分，與Dsg形成復合物。

*抗DSP抗體會導致橋粒下天皰瘡。

3.錨定纖蛋白(AF)

*AF是基膜區(qū)的一種成分，將表皮細胞固定在基底膜上。

*抗AF抗體會導致基膜區(qū)天皰瘡。

4.整合素α6β4

*整合素α6β4是一種半橋粒黏著分子，介導表皮細胞與基底膜的連接。

*抗α6β4抗體會導致基膜區(qū)天皰瘡。

5.類角蛋白蛋白酶(KLK)

*KLK1和KLK5是一種絲氨酸蛋白酶，參與表皮細胞的分化和脫落。

*抗KLK抗體可引起天皰瘡樣疾病。

6.膠原蛋白XVII型

*膠原蛋白XVII型是一種基底膜成分，將表皮細胞錨定至基底膜。

*抗膠原蛋白XVII型抗體會導致基底膜區(qū)天皰瘡。

7.其他抗原

*以外にも、天皰瘡患者的血清中還檢測到針對其他抗原的抗體，如絲聚蛋白、彈性蛋白和α-烯醇化酶。

*這些抗原在疾病發(fā)病中的作用尚不清楚。

致病抗原的表征對于理解天皰瘡的發(fā)病機制至關重要，并有助于診斷和制定治療策略。通過靶向這些抗原，可以開發(fā)出新的治療方法，改善天皰瘡患者的預后。第三部分免疫復合物沉積與激活補體關鍵詞關鍵要點【免疫復合物沉積與激活補體】

1.天皰瘡患者體內(nèi)產(chǎn)生針對自身表皮抗原的自身抗體，這些抗體與表皮抗原結合形成免疫復合物。

2.免疫復合物沉積于表皮基底膜，激活補體系統(tǒng)，釋放趨化因子和促炎因子，招募中性粒細胞和巨噬細胞。

3.補體活化釋放的膜攻擊復合物可直接損傷表皮基底膜，導致表皮細胞松解分離，形成大皰。

【趨化因子和促炎因子釋放】

天皰瘡免疫發(fā)病機制中的免疫復合物沉積與激活補體

天皰瘡是一種自身免疫性疾病，其特征是皮膚和粘膜水皰。免疫復合物沉積與補體激活在該疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮著至關重要的作用。

免疫復合物

天皰瘡患者血液和病灶組織中存在大量免疫復合物。這些復合物由抗體（主要是IgG4）和自身抗原組成，這些自身抗原被稱為天皰瘡抗原（BPAG1和BPAG2）。BPAG1和BPAG2是細胞粘附蛋白，在表皮基底細胞中表達。

免疫復合物沉積

免疫復合物沉積在表皮基底膜區(qū)，即粘附板。這是表皮和真皮之間的連接區(qū)域，由表皮基底細胞和真皮側基底膜組成。免疫復合物的沉積是由于抗體與BPAG1和BPAG2抗原結合形成抗原抗體復合物，這些復合物隨后沉積在基底膜區(qū)。

補體激活

免疫復合物的沉積觸發(fā)了補體級聯(lián)的激活。補體是一個由多種蛋白質組成的復雜系統(tǒng)，在免疫應答中起著關鍵作用。免疫復合物結合補體蛋白C3b，激活補體經(jīng)典途徑。

經(jīng)典途徑的激活導致形成膜攻擊復合物（MAC），MAC是一種多蛋白孔隙形成復合物，插入細胞膜并導致細胞裂解。在天皰瘡中，MAC的插入會導致表皮基底細胞損傷和水皰形成。

其他免疫反應

免疫復合物的沉積和補體激活還會引發(fā)其他免疫反應，包括：

*中性粒細胞浸潤：補體激活產(chǎn)生的趨化因子吸引中性粒細胞浸潤到病變部位。

*巨噬細胞激活：免疫復合物被巨噬細胞吞噬，導致巨噬細胞活化和釋放促炎細胞因子。

*B細胞活化：補體激活產(chǎn)生的片段C3a和C5a可以激活B細胞，促進抗體產(chǎn)生。

影響天皰瘡嚴重程度的因素

影響天皰瘡嚴重程度的因素包括：

*免疫復合物數(shù)量：免疫復合物數(shù)量越多，引起補體激活和表皮基底細胞損傷的程度就越大。

*抗體的親和力：抗體與BPAG1和BPAG2抗原的親和力越高，免疫復合物就越穩(wěn)定，補體激活就越強烈。

*補體的活性：補體級聯(lián)的活性決定了MAC形成和表皮基底細胞損傷的程度。

治療策略

免疫復合物沉積和補體激活是天皰瘡發(fā)病機制的關鍵步驟。因此，治療策略旨在阻斷或減少這些過程，包括：

*免疫抑制劑：免疫抑制劑，如環(huán)孢菌素和霉酚酸酯，可抑制免疫細胞的活性和抗體產(chǎn)生，減少免疫復合物的形成。

*補體抑制劑：補體抑制劑，如依庫珠單抗，可抑制補體級聯(lián)的激活，減少MAC的形成和表皮基底細胞損傷。

*血漿置換術：血漿置換術可清除血液中的免疫復合物，減少免疫復合物沉積和補體激活。第四部分細胞毒性T淋巴細胞的參與細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的參與

天胞樣天泡型天胞?。˙P）是一種自身免疫性大泡性疾病，其發(fā)病機制涉及多種免疫細胞和途徑，其中細胞毒性T淋巴細胞（CTL）在抗原特異性免疫反應中發(fā)揮著至關重要的作用。

CTL的活化和擴增

CTL的活化主要由抗原呈遞分子（如人類白細胞抗原，HLA）呈遞的天胞粘附分子（BPAG1和BPAG2）抗原片段介導。在抗原刺激下，CTL表達CD8分子，與HLA-A2或HLA-B44等BP抗原表位的復合物結合，從而激活CTL。

激活的CTL隨后增殖擴增，形成克隆，產(chǎn)生大量效應CTL。這些效應CTL表達穿孔素和顆粒溶解素等細胞溶解因子，可以直接殺死表達BP抗原的角質形成細胞（KCs）。

CTL介導的表皮細胞死亡途徑

CTL通過以下途徑介導表皮細胞的死亡：

*穿孔素介導的細胞溶解：穿孔素是一種由CTL分泌的蛋白，可以形成多聚體，插入目標細胞膜中并形成孔隙，導致細胞內(nèi)離子失衡和細胞溶解。

*顆粒溶解素介導的細胞毒性：顆粒溶解素是CTL釋放的一種顆粒，含有穿孔素和其他細胞溶解因子。顆粒溶解素與目標細胞結合后，顆粒中的穿孔素穿透細胞膜，介導細胞溶解。

*細胞因子釋放：CTL可以釋放細胞因子，如腫瘤壞死因子（TNF）-α和干擾素（IFN）-γ，這些細胞因子可以誘導表皮細胞的細胞死亡。

CTL與其他免疫細胞的相互作用

CTL與其他免疫細胞相互作用，形成一個免疫應答網(wǎng)絡：

*樹突狀細胞（DCs）：DCs負責處理和呈遞BP抗原，激活CTL。

*自然殺傷（NK）細胞：NK細胞可以殺死表達BP抗原的KCs，補充CTL的抗表皮細胞活性。

*輔助性T淋巴細胞（Th細胞）：Th細胞，特別是Th1細胞，通過產(chǎn)生促炎細胞因子，如IFN-γ，支持CTL的活化和擴增。

*調節(jié)性T淋巴細胞（Tregs）：Tregs可以抑制CTL的免疫應答，調節(jié)免疫平衡。

CTL的抑制

CTL的活化和增殖需要受到嚴格的調節(jié)，以防止組織損傷和自身免疫疾病的發(fā)生。抑制CTL活性的機制包括：

*細胞周期調節(jié)：CTL的增殖受到細胞周期蛋白和抑制劑的調控，確保增殖的及時終止。

*細胞死亡：激活的CTL可以通過細胞死亡途徑清除，如細胞焦亡和細胞衰亡。

*Tregs介導的抑制：Tregs通過分泌抑制性細胞因子，如白細胞介素（IL）-10，抑制CTL的活化和增殖。

在BP中，CTL過度激活和免疫失調，導致表皮細胞的廣泛損傷和水泡形成。因此，針對CTL活化的治療策略可能是BP潛在的治療手段。第五部分B細胞過度激活和抗體產(chǎn)生關鍵詞關鍵要點天皰瘡中B細胞過度激活的機制

1.自身抗原的異常呈遞：天皰瘡患者的樹突狀細胞存在缺陷，導致自身抗原（如牛皮癬丙種球蛋白抗原1（BPAG1）和橋粒間層膠蛋白（BP180））過度呈遞給B細胞。

2.輔助性T細胞的異常刺激：天皰瘡患者的輔助性T細胞（Th2細胞）過度激活，釋放細胞因子如白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-5（IL-5）和白細胞介素-13（IL-13），促進B細胞的生長、分化和抗體產(chǎn)生。

3.調節(jié)性T細胞功能障礙：天皰瘡患者的調節(jié)性T細胞（Treg細胞）功能受損，不能有效抑制B細胞的激活和增殖，從而導致B細胞過度激活。

天皰瘡中抗體產(chǎn)生的機制

1.針對自身抗原的多克隆性抗體產(chǎn)生：天皰瘡患者產(chǎn)生針對BPAG1和BP180等自身抗原的多克隆性抗體，其中IgG4被認為是重要的致病性抗體。

2.抗體的Fc段與Fc受體的相互作用：IgG4抗體的Fc段與皮膚基質中的Fc受體相互作用，激活中性粒細胞和巨噬細胞，釋放促炎因子并破壞皮膚細胞。

3.抗體的沉積和補體激活：IgG4抗體在表皮基底膜區(qū)域沉積，激活補體系統(tǒng)，進一步導致中性粒細胞的浸潤和組織損傷。B細胞過度激活和抗體產(chǎn)生在天皰瘡免疫發(fā)病機制中的作用

在尋常型天皰瘡（PV）中，B細胞過度激活是免疫發(fā)病機制的關鍵步驟之一，導致自身抗體產(chǎn)生并靶向皮膚內(nèi)的結構蛋白。

B細胞過度激活的機制

PV中B細胞過度激活的機制尚不完全清晰，但涉及多個因素：

*抗原特異性：外因（如病毒感染）或內(nèi)因（如基因易感性）可能觸發(fā)對脫角酶-1（DSG-1）或脫角酶-3（DSG-3）等皮膚基底層的靶抗原的免疫反應。

*輔助性T細胞：輔助性T細胞，尤其是Th2細胞，通過分泌細胞因子（如白細胞介素-4（IL-4）、IL-5和IL-10）激活B細胞，促進其增殖和分化。

*抗原遞呈：抗原呈遞細胞（如樹突狀細胞）將靶抗原遞呈給B細胞，觸發(fā)B細胞受體（BCR）信號傳導。

*巨噬細胞：巨噬細胞通過產(chǎn)生IL-6和IL-10等細胞因子，進一步促進B細胞激活和抗體產(chǎn)生。

抗體產(chǎn)生

激活的B細胞分化為漿細胞，大量產(chǎn)生針對DSG-1和DSG-3的IgG抗體。這些抗體與表皮中的靶抗原結合，形成抗原-抗體復合物，啟動補體級聯(lián)反應，導致表皮細胞的損傷和水皰形成。

具體機制

在PV患者中，抗體主要通過以下機制介導損傷：

*補體激活：抗原-抗體復合物激活補體級聯(lián)反應，產(chǎn)生膜攻擊復合物（MAC），插入表皮細胞膜，導致細胞溶解和水皰形成。

*細胞毒性：抗體與靶抗原結合后，可直接通過激活細胞凋亡途徑或抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）機制殺死表皮細胞。

*半橋粒形成：抗體與表皮細胞表面的靶抗原結合后，形成半橋粒結構，導致細胞與細胞之間的連接破壞，從而引起表皮松解和水皰形成。

抗體亞型的作用

在PV中，產(chǎn)生多種IgG亞型，包括IgG1、IgG3和IgG4。IgG1是補體激活的主要抗體亞型，IgG3參與ADCC，IgG4可能通過形成非功能性抗體-抗原復合物調節(jié)免疫反應。

總結

B細胞過度激活和抗體產(chǎn)生是PV免疫發(fā)病機制的關鍵步驟。對這些過程的深入了解對于開發(fā)針對PV的新型治療策略至關重要。第六部分炎性細胞浸潤和組織損傷關鍵詞關鍵要點嗜中性粒細胞和巨噬細胞浸潤

1.嗜中性粒細胞是天皰瘡炎癥反應中最早浸潤皮膚的細胞，它們釋放促炎細胞因子和釋放多種蛋白酶，導致組織損傷。

2.巨噬細胞在清除壞死組織和調節(jié)炎癥反應方面發(fā)揮重要作用，它們產(chǎn)生促炎和抗炎細胞因子，并表達多種趨化因子，招募其他炎癥細胞。

3.炎癥細胞的浸潤破壞正常的皮膚結構，導致大皰形成和其他癥狀。

淋巴細胞浸潤

1.T細胞和B細胞在天皰瘡病理中發(fā)揮重要作用，它們識別和靶向表達天皰瘡自身抗原的角質形成細胞。

2.T細胞釋放促炎細胞因子，激活其他炎癥細胞并直接殺傷角質形成細胞。

3.B細胞產(chǎn)生針對天皰瘡自身抗原的自身抗體，這些抗體會與自身抗原結合，形成抗體-抗原復合物，激活補體級聯(lián)反應，導致角質形成細胞損傷。

細胞因子和趨化因子

1.炎癥細胞釋放多種細胞因子和趨化因子，這些信號分子促進炎癥反應的級聯(lián)反應。

2.促炎細胞因子如白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α和干擾素-γ，激活炎癥細胞并增加血管通透性，促進炎癥細胞浸潤。

3.趨化因子如IL-8和MCP-1，吸引炎癥細胞到受影響的皮膚區(qū)域，加劇炎癥反應。

補體級聯(lián)反應

1.補體級聯(lián)反應在天皰瘡的病理中起重要作用，它介導角質形成細胞的損傷和死亡。

2.天皰瘡自身抗體與自身抗原結合形成抗體-抗原復合物，激活補體級聯(lián)反應，導致補體成分沉積在角質形成細胞表面。

3.補體攻擊復合物的形成導致角質形成細胞膜通透性增加和細胞死亡，加重大皰形成。

角質形成細胞凋亡

1.角質形成細胞凋亡是天皰瘡病理中的關鍵事件，它導致大皰形成和皮膚糜爛。

2.炎癥細胞釋放的促凋亡細胞因子和補體攻擊復合物的形成誘導角質形成細胞凋亡。

3.角質形成細胞凋亡破壞了正常的細胞間連接，導致表皮剝離和大皰形成。

表皮細胞間的連接破壞

1.天皰瘡自身抗體靶向表皮細胞間的連接蛋白，導致這些連接的破壞。

2.連環(huán)蛋白的破壞導致角質形成細胞松散和分離，破壞表皮屏障功能，促進大皰形成。

3.表皮細胞間連接的破壞也影響皮膚的免疫防御能力，使其更容易受到進一步的感染和損傷。炎性細胞浸潤和炎癥相關性損傷

炎癥過程的特征在于炎性細胞浸潤和受累的宿主細胞或基質的損傷。炎性細胞浸潤主要是中性粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞。這些細胞釋放炎性細胞因子、趨化因子和趨化因子，招募更多的炎性細胞并放大炎癥級聯(lián)反應。

中性粒細胞

中性粒細胞是炎癥反應的第一個應答者，迅速從血管中滲出到炎癥灶。通過趨化因子和補體激活片段的指導，中性粒細胞遷移到受累的區(qū)域。

中性粒細胞釋放大量的反應氧（ROS）和活性氮（RNS）自由基、蛋白酶和細胞因子，殺死病原體并損傷宿主細胞。ROS和RNS通過脂質過氧化、DNA損傷和蛋白質變性引起細胞損傷。蛋白酶，如彈性蛋白酶和膠原酶，降解基質蛋白，進一步惡化損傷。

巨噬細胞

巨噬細胞是從單核細胞分化的，存在于所有固有器官中。駐留巨噬細胞充當抗原提呈細胞并參與炎癥反應的穩(wěn)態(tài)。單核細胞在炎癥反應中被募集到受累的區(qū)域，分化為炎性巨噬細胞。

炎性巨噬細胞釋放促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子（TNF）-α和白細胞介素（IL）-1β，放大炎癥反應。此外，巨噬細胞可以吞噬病原體、細胞碎片和損傷的宿主細胞。巨噬細胞產(chǎn)生的ROS和RNS也可能對宿主細胞和基質產(chǎn)生毒性作用。

淋巴細胞

淋巴細胞，包括T細胞和B細胞，在慢性炎癥反應中發(fā)揮作用。T細胞釋放細胞因子，如γ-干擾素（IFN-γ）和TNF-α，激活巨噬細胞和其他炎性細胞。B細胞產(chǎn)生抗體，中和病原體和調控炎癥反應。

炎癥相關性損傷

炎癥細胞浸潤和釋放的炎性因子和酶會導致炎癥相關性損傷。這種損傷可以是局部的，局限于炎癥灶，或全身的，稱為系統(tǒng)性炎癥反應綜合征（SIRS）。

局部損傷

局部損傷包括：

-細胞損傷：炎性細胞釋放的毒性產(chǎn)物，如ROS、RNS和蛋白酶，可以損傷宿主細胞，包括上皮細胞、內(nèi)皮細胞和基質細胞。

-基質降解：炎性細胞釋放的蛋白酶，如基質金屬蛋白酶（MMP），降解基質蛋白，如膠原蛋白和彈性蛋白，損害基質完整性。

-微血管通透性增加：炎性細胞釋放的血管活性胺，如組胺，增加血管通透性，導致液體和蛋白質滲漏到間質中，引起水腫和組織水腫。

全身損傷

嚴重的炎癥反應可引發(fā)全身損傷，稱為SIRS。SIRS的特征在于：

-低血壓：血管擴張和通透性增加會導致低血壓。

-低氧血癥：肺泡毛細血管通透性增加會導致液體滲漏到肺泡，引起低氧血癥。

-凝血功能障礙：炎癥細胞釋放的促凝血因子和抗凝血因子失衡會導致凝血功能障礙，增加血栓和出血風險。

-器官功能障礙：SIRS可損害多個器官系統(tǒng)，包括肺、肝、腎和心血管系統(tǒng)，引起多器官功能障礙綜合征（MODS）。

炎癥分辨率

炎癥過程是自限的，由一系列機制終止，稱為炎癥分辨率。分辨率機制包括：

-趨化因子供應關閉：炎癥細胞釋放的趨化因子應答性下降，減少新的炎性細胞募集。

-抗炎細胞因子產(chǎn)生：炎性反應後期，釋放出抗炎細胞因子，如白細胞介素-10（IL-10）和轉化生長因子-β（TGF-β），抑制炎癥細胞活性和促進組織癒合。

-清除炎性細胞：凋亡和巨噬細胞吞噬作用清除炎癥細胞，減少炎癥灶的炎癥細胞浸潤。

炎癥分辨率失敗會導致慢性炎癥，其特點是持續(xù)的炎癥細胞浸潤和損傷。慢性炎癥與一系列疾病有關，包括關節(jié)炎、炎性腸病和動脈粥樣硬化。第七部分樹突狀細胞在免疫反應中的作用關鍵詞關鍵要點【樹突狀細胞的識別和攝取抗原】

1.樹突狀細胞表達多種模式識別受體（PRR），可識別病原體相關的分子模式（PAMPs）和危險信號分子。

2.當抗原進入皮膚時，樹突狀細胞通過吞噬、胞飲和網(wǎng)格樣偽足形成的觸手捕獲抗原。

3.攝取的抗原在樹突狀細胞內(nèi)被加工并呈遞在類MHC和MHCI/II類分子上。

【樹突狀細胞的抗原加工和呈遞】

樹突狀細胞在免疫反應中的作用

樹突狀細胞（DC）是免疫系統(tǒng)中的專業(yè)抗原呈遞細胞，在免疫反應中發(fā)揮著至關重要的作用，尤其是在天皰瘡的發(fā)病機制中。

1.抗原攝取和加工

DC是強大的抗原攝取細胞。它們通過吞噬、胞飲和受體介導的攝取途徑捕獲抗原。捕獲的抗原被降解為肽片段，與主要組織相容性復合物（MHC）分子結合。

2.抗原呈遞

DC是MHCI類和MHCII類抗原的有效呈遞者。MHCI類分子呈遞抗原給CD8+細胞毒性T細胞，MHCII類分子呈遞抗原給CD4+輔助性T細胞。DC與T細胞的相互作用是免疫應答啟動的關鍵步驟。

3.T細胞分化和極化

DC通過釋放細胞因子和共刺激分子，影響T細胞的分化和極化。成熟的DC釋放促炎細胞因子（如IL-12、TNF-α）和共刺激分子（如CD80、CD86），驅動Th1細胞分化。未成熟的DC釋放抗炎細胞因子（如IL-10），促進Treg細胞分化。

4.耐受的誘導

DC在維持免疫耐受中也起著重要作用。未成熟的DC表達低水平的共刺激分子，并在吞噬抗原后誘導T細胞耐受。成熟的DC表達高水平的共刺激分子，促進免疫反應。

在天皰瘡中的作用

在天皰瘡中，DC在疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮著關鍵作用：

*抗原呈遞：DC捕獲和降解皮膚基底層中的天皰瘡抗原（BPAg），并將其呈遞給T細胞。

*T細胞激活：DC與呈遞BPAg的T細胞相互作用，激活T細胞，導致促炎細胞因子的釋放和表皮損傷。

*耐受破壞：在慢性天皰瘡中，DC的耐受誘導功能受損，導致對自身抗原的反應性和疾病進展。

靶向治療

由于DC在免疫反應和天皰瘡發(fā)病機制中的作用，靶向DC的療法正在探索中。這些療法包括：

*DC疫苗：將BPAg加載到DC并將其注射回患者，以誘導耐受。

*DC抑制劑：阻斷DC與T細胞的相互作用或抑制DC細胞因子釋放，以減輕炎癥。

靶向DC的治療有望為天皰瘡患者提供新的治療選擇。第八部分免疫調節(jié)失衡與疾病發(fā)生關鍵詞關鍵要點自身抗體產(chǎn)生異常

1.天皰瘡患者體液中存在大量針對自身表皮基底膜抗原的自身抗體，包括IgG、IgA、IgM和IgE。

2.這些自身抗體主要針對基底膜復合體的膠原蛋白XVII型（BP180）、膠原蛋白XVII型（BP230）、橋粒狀蛋白3（LG3）和透明層蛋白1（LAMA332）。

3.自身抗體的產(chǎn)生可能由遺傳易感性、環(huán)境因素（如感染、藥物）和免疫失調共同作用誘發(fā)。

補體系統(tǒng)激活

1.自身抗體與表皮基底膜抗原結合后，激活補體系統(tǒng)，從而招募炎癥細胞，如中性粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞。

2.補體成分C3a和C5a具有趨化作用，吸引炎癥細胞至病變部位并促使其釋放炎性介質，如TNF-α、IL-1β和IL-6。

3.補體攻擊復合物（MAC）可在基底膜形成透性孔道，導致表皮細胞壞死和水皰形成。

表皮細胞凋亡

1.自身抗體與基底膜抗原結合后，可通過多種機制誘導表皮細胞凋亡，包括直接激活死亡受體途徑、激活線粒體途徑或抑制抗凋亡蛋白的表達。

2.表皮細胞凋亡可能導致基底膜與表皮細胞間的連接減弱，從而加劇表皮分離和水皰形成。

3.天皰瘡患者表皮細胞凋亡程度與疾病嚴重程度呈正相關。

Th1/Th2細胞失衡

1.天皰瘡中存在Th1/Th2細胞失衡，Th2細胞活性增強，而Th1細胞活性減弱。

2.Th2細胞釋放IL-4、IL-5和IL-10等細胞因子，促進免疫球蛋白E（IgE）產(chǎn)生、嗜酸性粒細胞活化和免疫抑制。

3.Th1細胞釋放IFN-γ和IL-12等細胞因子，促進細胞毒性T細胞應答和免疫激活。

Treg細胞調節(jié)異常

1.Treg細胞是一種負責免疫耐受的免疫細胞，在天皰瘡中其功能異常。

2.Treg細胞數(shù)量減少或活性受損，導致免疫系統(tǒng)無法有效控制自身抗體產(chǎn)生和免疫反應。

3.Treg細胞功能缺陷可能與遺傳易感性、環(huán)境因素或其他免疫失調有關。

HLA基因多態(tài)性

1.人類白細胞抗原（HLA）基因多態(tài)性與天皰瘡易感性密切相關。

2.特定HLA等位基因，如HLA-DRB1*0402、HLA-DRB1*0404和HLA-DRB1*1101，與天皰瘡的發(fā)病風險增加有關。

3.HLA等位基因影響免疫系統(tǒng)的抗原呈遞能力，可能導致針對基底膜抗原的免疫反應失衡。免疫調節(jié)失衡與天皰瘡發(fā)生

天皰瘡是一種自身免疫性疾病，其特征是皮膚和黏膜起泡。免疫調節(jié)失衡在疾病發(fā)生中起著至關重要的作用。

自反應性T細胞的激活

天皰瘡患者的自反應性T細胞錯誤地識別皮膚基底膜的結構蛋白，如膠原蛋白XVII型（COL17）和橋粒蛋白。這些自反應性T細胞被抗原提呈細胞（APC）激活，釋放促炎細胞因子，如干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。

B細胞激活和自身抗體的產(chǎn)生

激活的T細胞可以通過細胞因子信號傳導和共刺激分子激活B細胞，導致產(chǎn)生針對基底膜抗原的自身抗體。這些自身抗體，如抗-COL17抗體和抗-橋粒蛋白抗體，與基底膜結合，形成免疫復合物。

中性粒細胞介導的表皮剝離

免疫復合物的形成激活補體系統(tǒng)，導致中性粒細胞聚集到表皮-真皮交界處。這些中性粒細胞釋放髓過氧化物酶、超氧化物和彈性蛋白酶，破壞基底膜的結構完整性，導致角質形成細胞之間的解離。這導致表皮剝離，形成characteristic水泡。

免疫抑制性調節(jié)失衡

天皰瘡患者的免疫系統(tǒng)中免疫抑制性調節(jié)劑存在失衡。調節(jié)性T細胞（Treg）和輔助性T細胞（Th2）的減少或功能障礙導致促炎細胞因子水平升高，而抗炎細胞因子水平下降。這進一步加劇了免疫失衡，促進疾病活動。

免疫檢查點分子的失調

免疫檢查點分子對于調節(jié)T細胞的活性至關重要。在天皰瘡中，免疫檢查點分子，如程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTL