喹硫平與丙戊酸鈉對(duì)育齡期雙相障礙女性患者生殖內(nèi)分泌的影響研究進(jìn)展

喹硫平與丙戊酸鈉對(duì)育齡期雙相障礙女性患者生殖內(nèi)分泌的影響研南寧市第五人民醫(yī)院53000128[摘要]雙相障礙是一種嚴(yán)重精神疾病,病癥性質(zhì)復(fù)雜、難以預(yù)測(cè),診斷和治療都比較復(fù)雜,具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高死亡率、高共病率和低齡化的特點(diǎn)。其中女性患者又需要面對(duì)生殖內(nèi)分泌的影響,如何確保女性患者的治療效果以及滿足妊娠的需求成為臨床用藥的關(guān)鍵,因此育齡期雙相障礙女性患者用藥方案的選擇備受關(guān)注。為進(jìn)一步評(píng)價(jià)喹硫平與丙戊酸鈉對(duì)育齡期雙相障礙女性患者生殖內(nèi)分泌的影響以及為相關(guān)治療方案提供參考依據(jù),本研究特開展此次綜述。[關(guān)鍵詞]喹硫平；丙戊酸鈉；育齡期雙相障礙；生殖內(nèi)分泌影響；研究進(jìn)展近年來(lái)臨床關(guān)于雙相障礙(即雙向情況障礙）的診斷率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì),一方面與居民對(duì)自身健康關(guān)注度的提高,另一面則是現(xiàn)代生活、工作壓力和節(jié)奏的不斷增加,導(dǎo)致罹患精神疾病的患者數(shù)量和比例不斷增加[1]。雙相情感障礙患者不僅表現(xiàn)為既有躁狂發(fā)作或者輕躁狂發(fā)作,又有抑郁發(fā)作(典型特征）的癥狀,而且其中的躁狂急性發(fā)作患者還可能出現(xiàn)嚴(yán)重的精神運(yùn)動(dòng)興奮以及精神病性癥狀[2]。目前該疾病發(fā)病機(jī)制尚未明確,發(fā)病過(guò)程與生理、心理、社會(huì)環(huán)境因素有密切聯(lián)系[3]。該疾病尚未出現(xiàn)治愈手段,臨床上主要以個(gè)性化、綜合化為治療目的,利用藥物干預(yù)控制患者病情發(fā)展[4]。在以往,臨床上治療雙相情感障礙躁狂急性發(fā)作主要是采用心境穩(wěn)定劑以及抗精神藥物聯(lián)合治療[5]。隨著研究的不斷深入,丙戊酸鈉在治療雙相情感障礙躁狂急性發(fā)作中取得良好的治療效果,并成為臨床上公認(rèn)的治療藥物之一[6]。但是由于丙戊酸鈉存在一定的致畸風(fēng)險(xiǎn),臨床上對(duì)緩解期有生育需求的患者則給予喹硫平進(jìn)行治[7]。1育齡期雙相障礙的表現(xiàn)和診斷雙相抑郁患者的病因以及發(fā)病機(jī)制目前仍在探討之中,其因素較多較復(fù)雜,導(dǎo)致臨床在診斷上也容易出現(xiàn)誤診或漏診[8]。雙相障礙患者多存在極端的心境波動(dòng),即一方面能夠表現(xiàn)出躁狂,又能夠表現(xiàn)為重度抑郁,患者的心境在情緒和心態(tài)的兩個(gè)極端之間來(lái)回波動(dòng),相比之下,重度抑郁患者的心境只沿著單極(低落、抑郁）進(jìn)行發(fā)展[9]。因此,國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究認(rèn)為雙向障礙的診斷不僅需要滿足重性抑郁發(fā)作標(biāo)準(zhǔn),同時(shí)存在躁狂或輕躁狂發(fā)作史[10]。但其中的難點(diǎn)在于輕躁狂很難回顧性診斷,使得臨床完全確診的成功率較低[11]。故國(guó)內(nèi)外研究提出若患者存在以下特征,則應(yīng)懷疑“前雙相”(又稱“軟雙相”）抑郁可能,即：①患者具有雙相障礙或自殺家族史陽(yáng)性[12]；②起病相對(duì)年輕,既往迅速緩解或頻繁復(fù)發(fā)史；③當(dāng)前或既往產(chǎn)后精神病或嚴(yán)重心境紊亂史；④既往抗抑郁藥治療反應(yīng)不佳；⑤既往使用抗抑郁藥期間出現(xiàn)激越、易激惹或自殺傾向[13]。因此相關(guān)文獻(xiàn)指出若臨床患者存在典型的抑郁癥狀,則需要重點(diǎn)關(guān)注是否存在抑郁患者的“非典型特征”,如睡眠過(guò)多、食欲亢進(jìn)伴體重增加、灌鉛樣麻痹、對(duì)拒絕高度敏感,特別是需要加強(qiáng)對(duì)患者的動(dòng)態(tài)觀察,評(píng)價(jià)有無(wú)出現(xiàn)輕躁狂或躁狂跡象,一旦確認(rèn)則需要考慮為障礙[14]。2雙相障礙的治療現(xiàn)狀以及育齡期女性面臨的問(wèn)題由于在雙相障礙病程中患者表現(xiàn)抑郁的時(shí)間和程度更為明顯,但同時(shí)存在的躁狂癥狀又可能會(huì)導(dǎo)致患者及親屬對(duì)疾病的重視程度減弱,但病情的反復(fù)會(huì)導(dǎo)致患者在社會(huì)心理功能和生活質(zhì)量上備受摧殘[15]。目前臨床對(duì)于雙相障礙相關(guān)抑郁發(fā)作時(shí),主要是依賴藥物治療,但總體效果仍差強(qiáng)人意,存在各種各樣的不良反應(yīng)或毒性結(jié)果,尤其表現(xiàn)在育齡期女性服藥后可能導(dǎo)致胎兒畸形[16]。國(guó)外相關(guān)研究指出美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局(FDA）批準(zhǔn)的用于雙相抑郁發(fā)作急性期藥物僅包括：奧氟合劑(2003年）、喹硫平(2006年）、魯拉西酮(2013年）及卡利拉嗪(2019年）；雖然也有國(guó)外研究在預(yù)防雙相障礙復(fù)發(fā)時(shí)選擇了拉莫三嗪和鋰鹽,但上述藥物在雙相抑郁的治療中仍缺乏可靠、確鑿的文獻(xiàn)支持和證據(jù)[17]。雙相情感障礙與母親和胎兒不良事件相關(guān),例如胎盤侵蝕/異常、先兆子癇、早產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育受限、低體重、低Apgar評(píng)分、重大發(fā)育缺陷、神經(jīng)發(fā)育異常,甚至死胎等。然而對(duì)于育齡期雙相障礙女性患者而言,在圍產(chǎn)期內(nèi)尤其是產(chǎn)后,驟然停藥或拒絕治療而停用抗抑郁藥物可能引發(fā)更加嚴(yán)重后果；但選用抗精神病藥須考慮其對(duì)生育力的影響,以及引發(fā)妊娠期糖尿病和體重增加的風(fēng)險(xiǎn)[18]。3喹硫平與丙戊酸鈉對(duì)育齡期雙相障礙女性患者生殖內(nèi)分泌的應(yīng)用現(xiàn)狀雖然國(guó)內(nèi)外近年來(lái)的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)告中均指出雙相障礙可以通過(guò)諸如鋰鹽、雙丙戊酸鈉、卡馬西平、拉莫三嗪之類的心境穩(wěn)定藥物來(lái)達(dá)到改善抑郁狀態(tài)(典型癥狀）,有研究對(duì)68例雙相情感障礙抑郁發(fā)作患者分別進(jìn)行8周的單純喹硫平治療(研究組）和單純丙戊酸鈉治療(對(duì)照組）,結(jié)果顯示治療第1周、2周、4周、6周末的兩組漢密頓抑郁量表評(píng)分均較治療前顯著下降、生活質(zhì)量問(wèn)卷除物質(zhì)生活維度分外的總分及其他維度分均顯著高于治療前,其中研究組漢密頓抑郁量表評(píng)分下降更為顯著、生活質(zhì)量問(wèn)卷評(píng)分升高更為顯著；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率未見明顯差異(研究組36.82%vs對(duì)照組33.66%）。由此可見,喹硫平與丙戊酸鈉相比,在治療雙相情感障礙抑郁發(fā)作癥狀時(shí)效果更佳,能夠顯著提高患者的生活質(zhì)量[19]。但雙相障礙是一種被定義為心境不穩(wěn)的疾病,包括躁狂發(fā)作期和抑郁發(fā)作期。雙向障礙患者不僅會(huì)出現(xiàn)抑郁,而且還會(huì)出現(xiàn)更為非典型的躁動(dòng)情緒,該異常情緒不僅會(huì)加重患者的臨床癥狀,而且躁動(dòng)后的情緒回落會(huì)讓患者陷入更深的抑郁狀態(tài),從而加重了病情[20]。故現(xiàn)代臨床對(duì)于障礙的患者多推薦聯(lián)合用藥,即心境穩(wěn)定藥物(如丙戊酸鈉）聯(lián)合抗精神病藥(喹硫平）。其中心境穩(wěn)定劑如丙戊酸鹽、卡馬西平及拉莫三嗪可有效預(yù)防非妊娠人群的復(fù)發(fā)[21]。二代抗精神病藥物喹硫平不僅具有抗精神病癥狀的效果,而且還具有心境穩(wěn)定劑作用,相關(guān)研究也證實(shí)喹硫平不僅用于治療精神分裂癥陽(yáng)性和陰性癥狀,還可用于重度抑郁癥、I型雙相情感障礙等情感障礙中輔助抗抑郁治療[22]。然而在NICE指南中明確提出心境穩(wěn)定劑具有較高的致畸風(fēng)險(xiǎn)以及會(huì)對(duì)嬰兒發(fā)育造成不利影響。接受任何抗癲癇藥物治療的母親的子代中,畸形的發(fā)生率比一般人群中(大約3%）報(bào)道的高2-3倍,最常見的畸形為唇裂和心血管畸形。此外有多項(xiàng)研究及報(bào)道關(guān)注到丙戊酸鈉可能引起女性多囊卵巢綜合征的風(fēng)險(xiǎn)[23]。由此可見,在育齡期雙相障礙女性患者的用藥上需要更加的謹(jǐn)慎。其中關(guān)于喹硫平的安全性,國(guó)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中尚未發(fā)現(xiàn)致畸性,但在人類懷孕期間和哺乳期的用藥安全性由于數(shù)據(jù)不完整或?qū)嶒?yàn)缺乏針對(duì)性,僅一項(xiàng)研究中提出在近300例孕婦中發(fā)現(xiàn)14例胎兒畸形。但是大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)在喹硫平是抗精神病藥物中胎盤穿透率最低的,因此多數(shù)研究均提出若患者妊娠前服用喹硫平反應(yīng)良好,可以在動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的基礎(chǔ)上,妊娠期間繼續(xù)服用[24]。國(guó)內(nèi)一份文獻(xiàn)報(bào)告中對(duì)97例首發(fā)精神分裂癥孕婦分別按照給藥類型不同分為利培酮組(27例)、喹硫平組(36例)、齊拉西酮組(34例),結(jié)果治療8周后發(fā)現(xiàn)利培酮、喹硫平、齊拉西酮對(duì)首發(fā)女性精神分裂癥孕婦的精神分裂癥狀改善療效一致,但易致糖脂代謝紊亂,存在一定風(fēng)險(xiǎn)[25]。此外本研究綜合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)告后對(duì)育齡期女性使用丙戊酸鹽的遵循原則總結(jié)如下：①患者必須接受嚴(yán)格的個(gè)案管理、評(píng)估和監(jiān)測(cè)；②妊娠期務(wù)必停用丙戊酸鹽；③若患者病情穩(wěn)定,可考慮換用鋰鹽、拉莫三嗪、喹硫平或奧氮平；④若計(jì)劃妊娠的女性患者存在病情不穩(wěn)定的表現(xiàn),必要時(shí)需要終止妊娠,以確保病情穩(wěn)定作為首要目標(biāo)；⑤對(duì)于產(chǎn)后障礙女性患者,仍可考慮丙戊酸鹽作為治療藥物[26]。4小結(jié)障礙目前仍無(wú)根治之法,合理的個(gè)體化藥物治療方案的制定是確保治療效果和改善患者臨床癥狀的重要手段和措施。對(duì)于育齡期障礙女性,無(wú)論是喹硫平與丙戊酸鈉均會(huì)對(duì)患者的生殖內(nèi)分泌產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)不一的影響,臨床在此類患者的治療和評(píng)估中要嚴(yán)格遵循個(gè)體化的治療原則,確?；颊吲R床癥狀得到改善的同時(shí),也能夠達(dá)成妊娠的目的。[參靠文獻(xiàn)][1]戴敏,姜紅燕.奧氮平聯(lián)合喹硫平治療伴精神行為癥狀阿爾茨海默病臨床評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥業(yè),2020,29(10):115-117.[2]王承敏,張坤,劉文平,等.精神分裂癥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