遺傳病的診斷治療預(yù)防

關(guān)于遺傳病的診斷治療預(yù)防遺傳病的診斷

第一節(jié)第2頁,共49頁，星期六，2024年，5月341病史、癥狀和體征細(xì)胞遺傳學(xué)檢查系譜分析生物化學(xué)檢查2Chapter01遺傳病的常規(guī)診斷第3頁,共49頁，星期六，2024年，5月1.病史采集遺傳病的個人病史和家族史的采集與常規(guī)疾病相似，但需問清一些重要的細(xì)節(jié)：助孕情況(接受供卵或供精)，流產(chǎn)史，死胎，終止妊娠，兒童的收養(yǎng)或過繼，近親婚配和非婚生情況；對于先天畸形，還需采集懷孕時父母身體健康情況和年齡、妊娠早期歷史、暴露致畸物的情況、胎兒生長和活動情況、詳細(xì)的出生記錄，家庭其他成員的異常、發(fā)病年齡、病程特點，未受累者現(xiàn)在的年齡、種族等有關(guān)資料。第4頁,共49頁，星期六，2024年，5月2.癥狀和體征因為遺傳病的患者及其家屬常常具有較大的心理壓力，所以檢查病人的時間要充裕，環(huán)境要安靜。遺傳性疾病可能影響許多器官、系統(tǒng)，因此體格檢查必須全面，既要注意明顯的體征、也要注意細(xì)微的異常跡象。第5頁,共49頁，星期六，2024年，5月智力低下黃疸白內(nèi)障肝脾腫大智力發(fā)育不全毛發(fā)黃腐臭味苯丙酮尿征？半乳糖血癥？第6頁,共49頁，星期六，2024年，5月面似滿月生長緩慢哭聲象貓叫貓叫綜合征？副性征發(fā)育不良繼發(fā)/原發(fā)性閉經(jīng)身體矮小肘外翻45，XO?第7頁,共49頁，星期六，2024年，5月34病史、癥狀和體征細(xì)胞遺傳學(xué)檢查系譜分析生物化學(xué)檢查2遺傳病的常規(guī)診斷21第8頁,共49頁，星期六，2024年，5月系譜分析的原則系統(tǒng)全面祥盡去偽存真注意新的基因突變注意臨床假象第9頁,共49頁，星期六，2024年，5月1.孟德爾遺傳病（1）常染色體顯性遺傳病(AD)（2）常染色體隱性遺傳病(AR)（3）X連鎖隱性遺傳病(XR)（4）X連鎖顯性遺傳病(XD)（5）Y連鎖遺傳病第10頁,共49頁，星期六，2024年，5月2.非孟德爾遺傳病（1）線粒體遺傳病

(2)多基因病第11頁,共49頁，星期六，2024年，5月母系遺傳，女性患者的子女都可能發(fā)病。晚發(fā)，進(jìn)行性。2.1線粒體遺傳病2.2多基因病許多出生缺陷和慢性晚發(fā)型疾病，家族性聚集性類似于孟德爾遺傳，但不嚴(yán)格遵循孟德爾分離率。第12頁,共49頁，星期六，2024年，5月4細(xì)胞遺傳學(xué)檢查系譜分析生物化學(xué)檢查2

遺傳病的常規(guī)診斷31病史、癥狀和體征第13頁,共49頁，星期六，2024年，5月1.核型分析骨髓,胸腹水,活檢組織(如絨毛膜,手術(shù)取材的腫瘤組織等),組織培養(yǎng)物(如原代培養(yǎng)的細(xì)胞)羊水等都可以作為檢查材料.人外周血淋巴細(xì)胞培養(yǎng)PHA淋巴母細(xì)胞秋水仙素分裂中期的細(xì)胞第14頁,共49頁，星期六，2024年，5月染色體檢查的指征1.明顯的生長發(fā)育異常,多發(fā)畸形,智力低下者;2.多發(fā)性流產(chǎn)和不育的夫婦;3.性腺以及外生殖器發(fā)育異常者;4.原發(fā)性閉經(jīng);5.35歲以上的高齡孕婦;6.已經(jīng)生有染色體異常患兒的夫婦;7.身材高大,性情粗暴的男性;8.惡性血液病患者9.長期接受X線,電離輻射的人員.第15頁,共49頁，星期六，2024年，5月2.性染色質(zhì)檢查Y染色質(zhì)檢查X染色質(zhì)檢查第16頁,共49頁，星期六，2024年，5月X染色體Y染色體13號染色體18號染色體21號染色體3.熒光原位雜交技術(shù)檢查第17頁,共49頁，星期六，2024年，5月3細(xì)胞遺傳學(xué)檢查系譜分析生物化學(xué)檢查2Chapter01遺傳病的常規(guī)診斷41病史、癥狀和體征第18頁,共49頁，星期六，2024年，5月生化檢查主要是對蛋白質(zhì)和酶結(jié)構(gòu)或功能的檢測;特別適用于分子病,先天性代謝病,免疫缺陷等遺傳病的檢查；材料主要有血液/活檢組織/糞便/脫落細(xì)胞/尿/陰道分泌物等。第19頁,共49頁，星期六，2024年，5月

苯

丙

酮

尿

癥

酶活性檢查

苯丙氨酸羥化酶

肝

臟

血液濾片法

枯草桿菌抑制試驗

FeCl3顯色反應(yīng)

苯丙酮酸

綠

色

上海：1981～1987年對284,396名新生兒進(jìn)行PKU篩查，查出PKU患兒15名，高苯丙氨酸血癥4名。苯丙酮尿癥的生化檢查第20頁,共49頁，星期六，2024年，5月(一)概念

基因診斷是指利用DNA重組技術(shù)在分子水平上對人類遺傳病的基因缺陷進(jìn)行檢測以診斷遺傳病的一種方法，又稱DNA分析法。（二）特點和優(yōu)點

1.以探測基因為目標(biāo)，屬于“病因診斷”，針對性強(qiáng)。2.基因診斷取材來源廣泛。可以是機(jī)體各種組織的有核細(xì)胞，因此基因診斷不受取材細(xì)胞類型和個體發(fā)育階段的限制，可以做出現(xiàn)癥病人的診斷及產(chǎn)前、發(fā)病前的早期診斷。

3.利用基因探針進(jìn)行檢測，靈敏度高、特異性強(qiáng)。五.基因診斷第21頁,共49頁，星期六，2024年，5月（三）原理

用已知的核苷酸序列測定未知的核苷酸序列。（四）方法

主要包括分子雜交、DNA體外擴(kuò)增（PCR）、DNA單鏈構(gòu)象多態(tài)分析法等，其中最基本的技術(shù)是核酸分子雜交技術(shù)。

1.核酸分子雜交概念及過程示意圖

2.核酸分子雜交的應(yīng)用（五）應(yīng)用

1978年簡悅威（YWKan）首次用DNA重組技術(shù)進(jìn)行鐮刀型貧血病的產(chǎn)前診斷，到1982年普遍開始試用基因診斷技術(shù)。迄今已對數(shù)百種遺傳性疾病進(jìn)行基因診斷和產(chǎn)前基因診斷。隨著檢測人類基因探針的分離和克隆化，以及基因DNA序列的闡明，將有更多的單基因遺傳病能進(jìn)行基因診斷。第22頁,共49頁，星期六，2024年，5月分子雜交：不同來源的核酸經(jīng)變性和復(fù)性的過程，其中一些不同的核苷酸單鏈由于存在局部堿基互補(bǔ)片段，而在復(fù)性時形成雜化雙鏈，此過程稱分子雜交。加熱退火第23頁,共49頁，星期六，2024年，5月

分子探針:帶有某種標(biāo)記物的分子，如核苷酸鏈片段；分子雜交和探針技術(shù)是許多分子生物學(xué)技術(shù)的基礎(chǔ)，有廣泛的應(yīng)用價值。

加熱退火第24頁,共49頁，星期六，2024年，5月鐮形紅細(xì)胞貧血癥的分子診斷1.35Kb1.15KbＣＣＴＧＴＧＧＡＧ脯纈谷ＣＣＴＧＡＧＧＡＧ脯谷谷第１１號染色體ββＳMstII識別順序ββＳMstIIMstIICCTNAGG第25頁,共49頁，星期六，2024年，5月1.35Kb1.15Kb凝膠電泳圖HbAHbAHbAHbSHbSHbS第26頁,共49頁，星期六，2024年，5月1989年，Orita等建立的PCR產(chǎn)物單鏈DNA凝膠電泳技術(shù)。12345a

b1：正常人2,4,5：純合體患者3：雜合體(2的弟弟)左為泳動變位模式：a正常人；b純合體患者第27頁,共49頁，星期六，2024年，5月B.PCR-RFLP應(yīng)用PCR-RFLP法檢測軟骨發(fā)育不全第28頁,共49頁，星期六，2024年，5月1，6，11：待診胎兒外祖父；2，7，12：孕婦；3，8，13：待診胎兒4，9，14：待診胎兒外祖母；5，10，15：先證者（待診胎兒舅舅）家系A(chǔ)產(chǎn)前診斷電泳分析圖譜第29頁,共49頁，星期六，2024年，5月六、皮紋分析

（一）皮膚紋理(簡稱皮紋)

1.皮膚紋理(簡稱皮紋)概念

每個人都有特殊的皮膚紋理，在胚胎的第14周就已形成，出生后定形且終生不變，說明皮紋具有重要的遺傳基礎(chǔ)。

2.皮紋類型及其特點

皮紋主要包括指紋、掌紋、足底紋和掌褶紋。

第30頁,共49頁，星期六，2024年，5月（1）指紋：指手指末端腹面的皮紋。

①指紋類型：主要分弓形紋、箕形紋和斗形紋三種類型。

指紋類型特點分類弓形紋由平行排列的弓形嵴紋從一側(cè)走向另一側(cè)，中間隆起呈弓形；無三叉點簡弓帳弓箕形紋嵴紋從一側(cè)起始發(fā)出后，斜向上彎曲后又回到原側(cè)，形似簸箕狀；一般在箕頭下側(cè)有一個三叉點。正箕（尺箕）反箕（橈箕）斗形紋其紋理大多呈環(huán)形、螺形、囊形；一般有兩個三叉點。環(huán)形斗螺旋斗雙箕斗第31頁,共49頁，星期六，2024年，5月

②嵴紋計數(shù)的基本方法：從箕形紋或斗形紋的中心點至三叉點畫一直線，統(tǒng)計跨過這根直線的紋線數(shù)。弓形紋無中心和三叉點，故計數(shù)為0。斗形紋有兩個三叉點，計數(shù)時以較大的數(shù)為準(zhǔn)。而將雙手10指的嵴紋數(shù)目相加即得到總嵴紋數(shù)(TFRC)。染色體病患者的指紋TFRC與正常人的相比有明顯的差異。對于性染色體數(shù)目異常的患者而言，有隨X染色體數(shù)目的增多而TFRC降低的趨勢。例如，據(jù)統(tǒng)計XY個體TFRC為145，XX個體的為127；XXX個體的為109，XXXXY個體的為49.4等，故統(tǒng)計TFRC可以作為診斷某些染色體異常疾病的輔助指標(biāo)。第32頁,共49頁，星期六，2024年，5月（2）掌紋：是手掌中的皮紋。掌紋觀察分析時一般應(yīng)包括5個方面。

①大魚際區(qū)，位于拇指的下方。

②小魚際區(qū)，位于小指的下方。

③指間區(qū)，從拇指到小指的指根部間區(qū)域。依次分為四個小區(qū)(Ι1、Ι2、Ι3、Ι4)。

④指基三叉點（a、b、c、d），分別位于第2、3、4、5指基部。四條主線（A、B、C、D），分別由指基三叉點向手心端引出的線。

第33頁,共49頁，星期六，2024年，5月

⑤軸三叉點（t）：在大小魚際交聯(lián)的底端，掌面基部正中，大約在無名指直下。對于成年人而言，t三叉點距離腕線約1.4cm處。

atd角，指基三叉點a、d與t三叉點連線所成的夾角，可用量角器測定。我國正常人群的atd角均值為41°。

三叉點t的位置對某些染色體病的診斷有重要意義。atd角的大小也可以反映t三叉點的位置，atd角越大，則軸三叉點位置越高、越遠(yuǎn)離腕線，向掌心方向移動。若atd角小于45°，軸三叉點以t表示；atd角在45°～56°之間，軸三叉點以t′表示，多見于先天愚型患者；若atd角大于56°，軸三叉點以t"表示，多見于13三體綜合征患者。第34頁,共49頁，星期六，2024年，5月

（3）褶紋：是手指和手掌的關(guān)節(jié)彎曲活動處明顯可見的褶線。①指褶紋：正常人除拇指有一條指褶紋外，其余各指都有兩條指褶紋。先天愚型患者和18三體綜合征患者的第五指可只有一條指褶紋。②掌褶紋：普通人手掌中一般有三條大褶紋：遠(yuǎn)端橫褶紋、近端橫褶紋和大魚際縱褶紋。遠(yuǎn)端橫褶紋和近端橫褶紋不相連接。(見右圖)第35頁,共49頁，星期六，2024年，5月掌褶紋還常見四種變異類型。（見下圖）

第36頁,共49頁，星期六，2024年，5月（4）足紋：在腳趾、腳掌的皮紋中，研究得最多且有臨床意義的主要是拇趾球部的紋理，其中基本的紋理型也分為弓、箕、斗三種，并按皮紋的脛側(cè)、腓側(cè)、近遠(yuǎn)側(cè)的走向分為七個類型，其中脛弓型多見于先天愚型患者中。第37頁,共49頁，星期六，2024年，5月（二）皮膚紋理分析

從目前對皮紋與染色體病的關(guān)聯(lián)的研究資料中可以發(fā)現(xiàn)，染色體病病人的皮膚紋理具有值得注意的特征性變化，在遺傳病診斷中具有一定的診斷價值，皮紋分析時要注意取樣的方法，以獲得準(zhǔn)確、清晰的資料。另外，正常人也可出現(xiàn)“異常”皮紋，故皮紋分析僅可作為某些遺傳病診斷的初篩手段。第38頁,共49頁，星期六，2024年，5月常見染色體病患者的皮紋特征病例指紋掌紋拇趾球部紋理5p-斗形紋比例大TFRC高t′雙側(cè)或單側(cè)通貫手正常13三體弓形紋較多TFRC低t"2/3通貫手42％腓弓18三體弓形紋比例極高TFRC極低甚至為025％為t"40％第5指1條指褶正常21三體尺側(cè)比例高>60％TFRC低

第4或第5指橈箕t′50％通貫手第5指1條指褶脛弓45，X大箕或小斗TFRC高t′異常大的斗或箕形紋47，XXY弓形紋較多正常正常

第39頁,共49頁，星期六，2024年，5月七、產(chǎn)前診斷

（一）產(chǎn)前診斷概念

產(chǎn)前診斷又稱為宮內(nèi)診斷，是利用直接或間接方法對胎兒進(jìn)行疾病診斷的過程，從而有效地預(yù)防具有嚴(yán)重遺傳病、智力障礙及先天畸形的患兒出生。

（二）目前能進(jìn)行產(chǎn)前診斷的遺傳病①染色體?。?/p>

②一些特定的酶缺陷所致的先天性代謝?。?/p>

③可利用基因診斷方法診斷的遺傳?。?/p>

④多基因遺傳的神經(jīng)管缺陷；

⑤有明顯形態(tài)改變的先天畸形。

產(chǎn)前診斷可以有效地預(yù)防遺傳病患兒的出生，降低遺傳病的發(fā)病率，因為產(chǎn)前診斷結(jié)果出來后，醫(yī)生可據(jù)此建議孕婦繼續(xù)妊娠或進(jìn)行選擇性流產(chǎn)。

第40頁,共49頁，星期六，2024年，5月

（三）產(chǎn)前診斷的指征①夫婦一方有染色體異常或生育過染色體異?；純旱脑袐D；

②夫婦一方為單基因病患者或生育過單基因病患兒的孕婦；

③35歲以上的高齡孕婦；

④有不明原因習(xí)慣性流產(chǎn)史、畸胎史、死產(chǎn)史或新生兒死亡史的孕婦；

⑤夫婦一方為染色體平衡易位攜帶者；⑥有脆性X綜合征家系的夫婦或同胞中有嚴(yán)重X連鎖隱性遺傳病的孕婦；

⑦夫婦一方有神經(jīng)管畸形者或生育過先天性神經(jīng)管畸形的孕婦；

⑧羊水過多的孕婦；

⑨夫婦一方有明顯致畸因素接觸史；

⑩具有遺傳病家族史或近親婚配的孕婦。第41頁,共49頁，星期六，2024年，5月（四）產(chǎn)前診斷的取材技術(shù)

①絨毛吸取術(shù)：早期妊娠（5～11周）時進(jìn)行；