全球發(fā)展進(jìn)入快車道-會成為基因編輯療法元年

-1-全球發(fā)展進(jìn)入快車道-會成為基因編輯療法元年？基因編輯又稱基因組編輯（GenomeEditing）或基因組工程（GenomeEngineering），是指通過基因編輯技術(shù)對生物體基因組特定目標(biāo)進(jìn)行修飾的過程。基因編輯技術(shù)是一種革命性的生物技術(shù)，用于修改生物體的基因組，其基于多種工具，使科學(xué)家能夠針對特定的基因序列進(jìn)行精確的編輯和改變?；蚓庉嫾夹g(shù)主要分為基因敲除、基因插入、基因突變和基因重組等四種技術(shù)。其中基因敲除技術(shù)是最常用的，其原理是通過CRISPR/Cas9等基因切割工具，將某個基因的特定序列剪切掉，使其失去功能，從而達(dá)到改變物種特征的目的?；虿迦爰夹g(shù)則是將外源基因插入到特定位置，使其成為物種的一部分，從而改變物種的特征。基因突變技術(shù)是指通過基因編輯技術(shù)，引入一定的突變，使基因的功能發(fā)生改變，從而改變物種的特征?；蛑亟M技術(shù)則是通過對基因的重組，改變基因的結(jié)構(gòu)，從而達(dá)到改變物種特征的目的?；蚓庉嫷募夹g(shù)路線有ZFN、TALEN、CRISPR/Cas9等。其中CRISPR/Cas9憑借技術(shù)效率高，技術(shù)難度低，脫靶效應(yīng)低等優(yōu)勢，成為當(dāng)前基因編輯的主流技術(shù)?；蚓庉嫾夹g(shù)路線對比ZFN TALEN CRISPR/Cas9識別模式 蛋白質(zhì)-DNA 蛋白質(zhì)-DNA RNA-DNA識別長度 (3-6)X3x2bp (12-20)x2bp 20bp識別序列特點 以3bp為單位 5’前一位為丁 3’序列為NGG識別精度 一般 一般 高剪切效率 低 一般 高，為TALEN的100倍構(gòu)建易難 難度大 較容易 容易細(xì)胞毒性 大 較小 小技術(shù)難度 困難 較容易 非常容易脫靶效應(yīng) 高 低 低二、行業(yè)市場發(fā)展情況1、全球基因編輯療法進(jìn)入發(fā)展快車道2023年可能成為基因編輯療法元年基因編輯技術(shù)是人類科技進(jìn)步的重要里程碑之一，具有廣泛的應(yīng)用前景和深遠(yuǎn)的影響，未來將會成為人類社會發(fā)展的重要驅(qū)動力。據(jù)了解，基因是決定生物表征的重要因素。一般將基因?qū)挿豪斫鉃榇鎯ι镞z傳信息的載體?；虻拇嬖谑股锬軌虮Ａ魞?yōu)勢表征，是高級生物出現(xiàn)的基礎(chǔ)。但是基因的遺傳也伴隨著大量的不確定性，不確定性來自于生物活動的隨機(jī)性，不確定性帶來了進(jìn)化的可能性，同時也帶來了疾病風(fēng)險。對于大部分有性繁殖生物來說，基因一半來自父親一半來自母親，因此后代可能因為基因的純合或雜合導(dǎo)致父輩中未曾出現(xiàn)過的疾病。而基因編輯技術(shù)可以幫助我們治療遺傳性疾病、癌癥和傳染性疾病等。例如，科學(xué)家可以使用基因編輯技術(shù)來修復(fù)患者基因中的錯誤，以幫助他們恢復(fù)健康?；蚓庉嬤@一概念最早出現(xiàn)于1970年代初期。后隨著分子生物學(xué)和基因組學(xué)的發(fā)展，基因編輯技術(shù)也逐漸得到了改進(jìn)和發(fā)展。尤其是2012年，隨著基因編輯工具CRISPR-Cas9橫空出世，生物基因編輯得以實現(xiàn)更加高效和精準(zhǔn)。近年來隨著CRISPR技術(shù)的商業(yè)化和臨床應(yīng)用，基因編輯已經(jīng)滲透到了基因治療和農(nóng)業(yè)生物技術(shù)等多個領(lǐng)域。據(jù)了解，基因編輯技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有潛在的治療基因疾病的可能性，還可以改良農(nóng)作物、增強(qiáng)動植物抗病性能力等。例如在醫(yī)療領(lǐng)域，基因編輯技術(shù)可以直接干預(yù)病原基因，從根本上解決疾病問題。這種技術(shù)可以用于開發(fā)基因治療藥物、開發(fā)癌癥免疫療法、修補(bǔ)遺傳性疾病等。在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，基因編輯技術(shù)也可以提高作物的產(chǎn)量、耐旱性等，有望解決全球糧食供應(yīng)問題。在環(huán)保領(lǐng)域，基因編輯技術(shù)也可以減少污染，改善生態(tài)環(huán)境，通過改變生物體的基因來解決環(huán)保問題。隨著基因編輯工具的不斷進(jìn)步，全球基因編輯療法也進(jìn)入了發(fā)展的快車道。TALEN、ZFN以及幾乎革新了整個基因編輯領(lǐng)域的CRISPR-Cas系統(tǒng)使基因編輯療法變得觸手可及。2020年，來自加州大學(xué)伯克利分校的JenniferDoudna教授和普朗克研究所的EmmanuelleCharpentier因在CRISPR領(lǐng)域的突出貢獻(xiàn)獲得了諾貝爾化學(xué)獎。與此同時，J.Doudna教授作為共同創(chuàng)始人成立的IntelliaTherapeutics，E.Charpentier作為共同創(chuàng)始人成立的CRISPRTherapeutics已成長為基因編輯治療領(lǐng)域的領(lǐng)軍者，兩家公司均已有管線進(jìn)入臨床階段，有望在不久的未來，為困擾人類已久的基因疾病治療帶來曙光。2023年10月31日，基因編輯公司CRISPRTherapeutics與FDA顧問小組就其與VertexPharmaceuticals（VRTX.US）共同開發(fā)的基因編輯療法舉行了會議，并且獲得FDA小組積極回應(yīng)。這種名為exa-cel的CRISPR/Cas9基因編輯療法，為全世界首個CRISPR基因編輯療法，目前正在接受FDA對嚴(yán)重鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）的審查。如果獲得批準(zhǔn)，這將是全球第一個獲得美國監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的基因編輯療法，這也意味著2023年很有可能會成為基因編輯療法的元年。Exa-cel療法是福泰制藥與CRISPR共同研發(fā)的一款CRISPR基因編輯療法，用于治療嚴(yán)重鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）和輸血依賴性β-地中海貧血（TDT）。而這一治療法原理是其可以利用基因編輯工具剪斷骨髓干細(xì)胞中的一段DNA。這會釋放被阻斷的基因，以產(chǎn)生一種通常僅由胎兒產(chǎn)生的血紅蛋白（HbF），而HbF指導(dǎo)正常血紅蛋白的產(chǎn)生，從而治療SCD和TDT疾病。更重要的是，這種療法僅需要輸注一次即可起效，便能夠解決嚴(yán)重鐮狀細(xì)胞病患者需要終身輸血的問題。在臨床試驗中，這一點也得到了證實。在17例接受exa-cel治療并可評估療效的嚴(yán)重鐮刀型細(xì)胞貧血病患者中，94.1%的患者達(dá)到主要終點，100%的患者達(dá)到次要終點。但值得注意的是，盡管exa-cel的療效看起來沒問題，但是FDA卻對這一療法的安全性問題有所疑慮，尤其是在“脫靶”效應(yīng)上。要知道，自2012年CRISPR基因編輯技術(shù)誕生以來，脫靶就成為其發(fā)展制約的主要因素之一。另外回到現(xiàn)實來說，exa-cel的獲批上市只是個開始，后續(xù)的商業(yè)化會是更大的考驗。根據(jù)非營利組織臨床和經(jīng)濟(jì)評論研究所的一份報告，如果該療法獲得批準(zhǔn)，預(yù)計價格將極其昂貴，每位患者的費(fèi)用可能高達(dá)200萬美元。而高昂的治療費(fèi)用，很可能將患者阻擋在外。這一點，藍(lán)鳥生物上市基因療法因未能與當(dāng)?shù)卣_(dá)成報銷而從歐洲撤市，便是一個很好的例子。而從從這個角度來看，基因編輯療法的未來仍然任重而道遠(yuǎn)。2、中國基因編輯領(lǐng)域發(fā)展引人注目自2000年代初以來，我國開始大力投資基因編輯研究，并在2010年代取得了CRISPR技術(shù)方面的重要突破。2015年，中國科學(xué)家首次在人類胚胎上使用CRISPR技術(shù)，引發(fā)了全球范圍內(nèi)的討論。2018年，賀建奎科學(xué)家的人類雙胞胎基因編輯實驗更是引發(fā)了廣泛關(guān)注和爭議。近年來我國基因編輯行業(yè)專利申請量不斷增多，其中邦耀生物、百奧賽圖、博雅輯因、諾唯贊、姚康生物是專利申請量靠前的企業(yè)。邦耀生物專利申請量最多，截至2023年9月，達(dá)到了144項，其次為百奧賽圖，專利申請數(shù)量為134項。近年來我國基因編輯行業(yè)專利申請量不斷增多，其中邦耀生物、百奧賽圖、博雅輯因、諾唯贊、姚康生物是專利申請量靠前的企業(yè)。邦耀生物專利申請量最多，截至2023年9月，達(dá)到了144項，其次為百奧賽圖，專利申請數(shù)量為134項。當(dāng)前我國基因編輯技術(shù)發(fā)展痛點主要集中在核心技術(shù)專利較少、產(chǎn)業(yè)鏈不夠完整、商業(yè)轉(zhuǎn)化能力較弱，以及監(jiān)管措施和倫理規(guī)范不夠全面三大方面。當(dāng)前我國基因編輯技術(shù)發(fā)展痛點主要集中在核心技術(shù)專利較少、產(chǎn)業(yè)鏈不夠完整、商業(yè)轉(zhuǎn)化能力較弱，以及監(jiān)管措施和倫理規(guī)范不夠全面三大方面。3、基因編輯技術(shù)面臨許多爭議和挑戰(zhàn)，相關(guān)的政策法規(guī)有待完善近年隨著基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)和應(yīng)用，國際社會對其立場和政策也逐漸形成。在一些國家，如中國和美國，已經(jīng)開始開展基因編輯技術(shù)的應(yīng)用和研究。此外世界衛(wèi)生組織也在積極推動全球基因編輯技術(shù)的共同研究和政策制定。但是目前基因編輯技術(shù)也面臨許多爭議和挑戰(zhàn)。一方面，國際社會普遍認(rèn)為基因編輯技術(shù)是具有前途和潛力的技術(shù)，在醫(yī)療、農(nóng)業(yè)及環(huán)保領(lǐng)域都具有重要的應(yīng)用前景。因此很多國家和國際組織都對基因編輯技術(shù)表示認(rèn)可和支持。另一方面，一些國家和組織也對基因編輯技術(shù)的風(fēng)險和道德問題提出了質(zhì)疑和擔(dān)憂。就風(fēng)險而言，基因編輯技術(shù)帶來的安全風(fēng)險和不可預(yù)見的后果是人們關(guān)注的焦點。一些專家和學(xué)者指出，目前對于基因編輯技術(shù)的了解還不夠廣泛和深入，有可能導(dǎo)致不可預(yù)料的風(fēng)險和后果。此外，基因編輯技術(shù)的應(yīng)用還需要考慮其對環(huán)境的影響和風(fēng)險。因此，國際社會對基因編輯技術(shù)的監(jiān)管和限制也成為了必要的議題。就道德問題而言，關(guān)注的主要是基因編輯技術(shù)是否符合倫理學(xué)和道德標(biāo)準(zhǔn)。一些人認(rèn)為通過基因編輯技術(shù)來改變?nèi)祟惢虿环先祟惿鐣膬r值觀和道德規(guī)范。另外，也有對基因編輯技術(shù)的不平等分配和利用問題提出了擔(dān)憂。綜上所述，基因編輯技術(shù)是一個既有前景和希望，又有挑戰(zhàn)和風(fēng)險的領(lǐng)域。國際社會需要盡快制定相關(guān)的政策和規(guī)范，以確?；蚓庉嫾夹g(shù)的合理應(yīng)用和安全發(fā)展。在中國，加快基因編輯的立法進(jìn)程并制定科學(xué)全面的監(jiān)管機(jī)制將是確保該領(lǐng)域健康、有序發(fā)展的關(guān)鍵。在上述背景下，近年來全球范圍內(nèi)的政府和國際組織也正在努力制定和完善相關(guān)的政策和監(jiān)管框架。例如中國積極探討基因編輯的倫理問題，并努力制定相關(guān)法規(guī)。2021年3月，中國國家衛(wèi)健委發(fā)布了《涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法（征求意見稿）》。該辦法明確了所有涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究活動均應(yīng)當(dāng)接受倫理審查。除醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)外，高等學(xué)校、科研院所等也納入倫理審查范圍。這一政策強(qiáng)調(diào)了人類基因編輯研究的倫理責(zé)任和法規(guī)遵從，為中國的基因編輯行業(yè)提供了更明確的道德和法律指導(dǎo)。全球范圍內(nèi)主要國家政策和監(jiān)管國家/地區(qū) 政策 相關(guān)情況中國 《涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法（征求意見稿）》 該辦法明確了所有涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究活動均應(yīng)當(dāng)接受倫理審查。除醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)外，高等學(xué)校、科研院所等也納入倫理審查范圍。這一政策強(qiáng)調(diào)了人類基因編輯研究的倫理責(zé)任和法規(guī)遵從，為中國的基因編輯行業(yè)提供了更明確的道德和法律指導(dǎo)。世衛(wèi)組織 《人類基因組編輯治理框架》 旨在確保人類基因組編輯技術(shù)安全、有效、符合倫理。該框架為人類基因組編輯的注冊、國際研究、醫(yī)療旅行等九種不同情況提出建議，并提供了全新的管理框架。這一國際性的指導(dǎo)框架有助于推動全球范圍內(nèi)的合作和標(biāo)準(zhǔn)化，促進(jìn)基因編輯技術(shù)的健康發(fā)展。美國 《關(guān)于人類基因組編輯的人類基因治療產(chǎn)品的指導(dǎo)文件草案》 該草案詳細(xì)列出了研究型新藥（IND）申請時應(yīng)提供的信息，包括產(chǎn)品設(shè)計、制造、測試等，以評估基因治療產(chǎn)品的安全性和質(zhì)量。此外，F(xiàn)DA還建議對基因編輯治療后的患者進(jìn)行長達(dá)15年的長期跟蹤隨訪。這一指導(dǎo)文件進(jìn)一步明確了美國在基因編輯領(lǐng)域的監(jiān)管要求和標(biāo)準(zhǔn)。三、行業(yè)競爭情況目前我國基因編輯行業(yè)還處于萌芽期，企業(yè)所在細(xì)分賽道、業(yè)務(wù)模式有較大的差距，同質(zhì)化程度較低，同時，相關(guān)上市公司數(shù)量較少。從營業(yè)收入來看，我國基因編輯行業(yè)競爭梯隊主要可以分為三大梯隊。第一梯隊是為諾唯贊等，這類企業(yè)營業(yè)收入為5億元以上；第二梯隊是藥康生物、南