(高清版)GBT 15000.3-2023 標(biāo)準(zhǔn)樣品工作導(dǎo)則 第3部分：標(biāo)準(zhǔn)樣品 定值和均勻性與穩(wěn)定性評估

代替GB/T15000.3—2008定值和均勻性與穩(wěn)定性評估Directivesfortheworkofreferencematerials—Part3:Referencematerials—Characterizationand國家市場監(jiān)督管理總局國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會IGB/T15000.3—2023/ISOGuide35: V 1 1 1 3 4 46.1概述 46.2項(xiàng)目設(shè)計(jì)概要 46.3原材料的獲取 56.4可行性研究 66.5標(biāo)準(zhǔn)樣品加工 66.6均勻性評估 66.7穩(wěn)定性評估 66.8測量程序的選擇 66.9計(jì)量溯源性 66.10定值和不確定度評定 66.11互換性評估 76.12運(yùn)輸事宜 7 76.14穩(wěn)定性監(jiān)測 76.15重復(fù)批生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)樣品 7 77.1概述 77.2均勻性試驗(yàn)研究的需求 87.3擬研究的特性 97.4統(tǒng)計(jì)有效的抽樣計(jì)劃 97.5均勻性研究的測量程序選擇和實(shí)施 7.6均勻性研究設(shè)計(jì) 7.7評定均勻性研究 7.8測量程序重復(fù)性欠佳的情況 7.9單元內(nèi)均勻性 Ⅱ7.10均勻性的確認(rèn) 207.11均勻性研究的不確定度評定 208穩(wěn)定性評估與監(jiān)測 8.1概述 218.2穩(wěn)定性評估 228.3穩(wěn)定性研究的分類 248.4有效穩(wěn)定性研究的一般要求 258.5評定穩(wěn)定性研究結(jié)果 268.6穩(wěn)定性研究中發(fā)現(xiàn)顯著趨勢后的措施 8.7穩(wěn)定性研究的不確定度評定 8.9有關(guān)穩(wěn)定性管理的使用說明 8.10穩(wěn)定性監(jiān)測 9材料定值 9.1概述 9.2建立計(jì)量溯源性 399.4在一個(gè)或多個(gè)有能力的實(shí)驗(yàn)室采用兩種或兩種以上可證明準(zhǔn)確度的方法對非操作定義的被測量進(jìn)行定值 419.5采用有能力的實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)對操作定義的被測量進(jìn)行定值 439.6純度 44 459.8存在/不存在 479.9定序尺度 47 47 47 10.1評定CRM特性值不確定度的基礎(chǔ) 4810.2批定值的基本模型 48 49附錄A(資料性)定值研究的設(shè)計(jì)與評價(jià) 附錄B(資料性)統(tǒng)計(jì)方法 附錄C(資料性)實(shí)例 附錄D(資料性)測量不確定度評定 Ⅲ 本文件代替GB/T15000.3—2008《7章，2008年版的第7章); V標(biāo)準(zhǔn)樣品(RM)的生產(chǎn)是改善和維持全球測量一致性體系的關(guān)鍵活動(dòng)。正如ISO指南330所用的基礎(chǔ)性國家標(biāo)準(zhǔn)體系，以確保其生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)樣品質(zhì)量符合最終使 1標(biāo)準(zhǔn)樣品工作導(dǎo)則定值和均勻性與穩(wěn)定性評估ISO3534-2統(tǒng)計(jì)學(xué)詞匯及符號第2部分：應(yīng)用統(tǒng)計(jì)(Statistics—Vocabularyandsymbols—PartISO3534-3統(tǒng)計(jì)學(xué)詞匯及符號第3部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)(Statistics—Vocabularyandsymbols—Part3:Designofexperiments)ISOGuide30標(biāo)準(zhǔn)樣品常用術(shù)語及定義(Referencematerials—Selectedtermsanddefinitions)ISO/IECGuide99國際計(jì)量學(xué)詞匯基本laryofmetrology—Basicand2采用計(jì)量學(xué)上有效程序測定的一種或多種規(guī)定特性的標(biāo)準(zhǔn)樣品，并附有證書提供規(guī)定特性值及其3d測量偏倚Ld按照ISO11843-1[48]方法計(jì)算的檢出限(凈狀態(tài)變量的最小可檢出值)Nmin批量高于100個(gè)單元的均勻性研究中RM的最小單元數(shù)Nprod在單一批中生產(chǎn)的RM單元數(shù)nr區(qū)組或嵌套均勻性研究設(shè)p實(shí)驗(yàn)室間認(rèn)定演練中實(shí)驗(yàn)室均值數(shù)5r重復(fù)性標(biāo)準(zhǔn)差SR再現(xiàn)性標(biāo)準(zhǔn)差ts長期穩(wěn)定性研究的持續(xù)時(shí)間UcRMCRM特性值的擴(kuò)展不確定度ubb與單元間變異性相uIts與長期穩(wěn)定性相umon監(jiān)測時(shí)與測量RM所得值相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)不確定度utm與材料運(yùn)輸穩(wěn)定性相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)不確定度uwb與單元內(nèi)非均勻性相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)TCRMCRM的特性值在特定條款中使用的其他符號在本文件第一次出現(xiàn)時(shí)4的指導(dǎo)詳見第7章、第8章和第9章。5定義定義注2:圖中“包裝”包括分裝至單個(gè)單元(用于分發(fā)的合適容器)中。在RM生產(chǎn)項(xiàng)目中，第一項(xiàng)任務(wù)是要獲取足夠數(shù)量具有所需特性的原材料。具有特定特性材料的生產(chǎn)在9.3.4中簡要說明。所需材料的數(shù)量取決于以下因素：——候選RM定值所需單元數(shù)；——在RM預(yù)期壽命中穩(wěn)定性監(jiān)測所需單元數(shù)；需要分發(fā)的候選RM單元數(shù)通常至少在某種程度上是一個(gè)商業(yè)問題，在委托采集和加工前宜仔細(xì)6——穩(wěn)定劑的添加 勻性對于確保每個(gè)RM單元的每個(gè)特性具有相同值至關(guān)重要，單元內(nèi)均勻性在標(biāo)準(zhǔn)樣品用樣測量時(shí)很重要。第7章給出了均勻性評估的詳細(xì)指導(dǎo)。RM要足夠穩(wěn)定，以滿足其預(yù)期用途，使最終用戶可以在證書有效期內(nèi)任何時(shí)間點(diǎn)信賴賦值。通允許重復(fù)使用時(shí)，還要考慮單元開啟后的穩(wěn)定性。第8章給出究通常要求測量程序在同一實(shí)驗(yàn)室內(nèi)不同時(shí)間具有良好的精密度。關(guān)于均勻性研究、穩(wěn)定性研究和定值所用測量程序的選擇將分別在第7章、第8章和9章討論。計(jì)量溯源性是確保測量結(jié)果(包括用于標(biāo)準(zhǔn)樣品定值的測量結(jié)果)在不同時(shí)空上具有可比性的關(guān)將在9.2詳細(xì)討論。定值是指作為生產(chǎn)過程的一部分，測定RM相關(guān)特性的特性值。RM的定值將在第9章闡述。對于CRM,標(biāo)準(zhǔn)值附有測量不確定度陳述，不確定度的評定將在第10章討論。7RM的互換性與RM的性能有關(guān)，是指由某一測量程序(通常為參考程序)定值的RM可作為另一測量或檢測程序(適用于常規(guī)樣品檢測)的校準(zhǔn)樣品或質(zhì)量控制樣品(QCM)。當(dāng)不同的測量程序?qū)Σ煌愋偷臋z測材料有非常不同的響應(yīng)時(shí)，這尤為重要。并非所有的RM都需要評估互換性，但對一些重要類別的RM卻是必須的。幾乎所有RM都必須運(yùn)輸?shù)绞褂玫攸c(diǎn)。生產(chǎn)后RM的運(yùn)輸?shù)姆绞胶蜅l件與穩(wěn)定性研究(見第8賦值是指將均勻性和穩(wěn)定性評估結(jié)果與定值研究的結(jié)果進(jìn)行合成，確定特性值及其不確定度的過大多數(shù)標(biāo)準(zhǔn)樣品將會在RM生產(chǎn)者或經(jīng)銷商處長期儲存。由于穩(wěn)定性評估通常不能預(yù)測所有可監(jiān)測的要求在一定程度上取決于穩(wěn)定性評估中獲得的知識。有關(guān)穩(wěn)定性監(jiān)測的指導(dǎo)將在8.10中討論。a)RM的批生產(chǎn)過程未發(fā)生任何可能b)RM生產(chǎn)所用原料未發(fā)生任何不利于最終使用的變更；c)前期使用同一工藝生產(chǎn)的RM,無論在日常監(jiān)測還是在用戶使用中，均未發(fā)現(xiàn)可歸咎于生產(chǎn)工8確定度范圍內(nèi)均相同非常重要，除非以單次使用單元銷售，否則每個(gè)單元內(nèi)的材料都是均勻的。因均勻性可以指標(biāo)準(zhǔn)樣品各單元間特性值的變異，也可以指每個(gè)單元內(nèi)的區(qū)域，評估材料單元內(nèi)變異(單元內(nèi)不均勻性均勻性評估可包括使用該材料均勻性的之前證據(jù)(包括之前的試驗(yàn)證據(jù))均勻性試驗(yàn)研究結(jié)果通常也用于定值模型中(見第10章)均勻性不確定度為了進(jìn)行均勻性研究，使用一個(gè)合適的抽樣方案從批中選取一組單元，通適當(dāng)?shù)臏y量程序測量每個(gè)單元的特性值，并用合適的統(tǒng)計(jì)方法對結(jié)果進(jìn)行評估勻。本文件沒有采納該方法，而是把重點(diǎn)放在判定單元間標(biāo)準(zhǔn)差對于預(yù)期最終用途是否足夠小。不過，統(tǒng)計(jì)顯著性檢驗(yàn)可以在RM生產(chǎn)中使用，如將不均勻性減小到與常規(guī)測量精密度比較不具有顯著過來又需要對測量程序的精密度、RM單元數(shù)及每個(gè)單元重復(fù)次數(shù)進(jìn)行充分結(jié)合。統(tǒng)計(jì)功效計(jì)算 9GB/T15000.3—2023/ISO如果均勻性的保證依賴于經(jīng)過確認(rèn)的生產(chǎn)過程，則宜使用質(zhì)量控制程序來證實(shí)生產(chǎn)過程的一致運(yùn)——此類材料中特定特性值之間有足夠高的統(tǒng)計(jì)相關(guān)性，可以由一個(gè)或多個(gè)其他特性值對另一個(gè)——能夠證明特定的一組特性是充分密切相關(guān)的(例如，由于它們多以混合物的某個(gè)特定組分存通常定量特性的均勻性研究旨在提供因不均勻性引起的方差和加工過程產(chǎn)生的任何(可能是非線究的簡單方案設(shè)計(jì)或隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)(見下文),這相當(dāng)于至少選取10個(gè)單元。如果采用嵌套設(shè)計(jì)進(jìn)行多加工過程產(chǎn)生的趨勢經(jīng)常表現(xiàn)為初期產(chǎn)生趨勢后期穩(wěn)定輸出的模式，或者初期穩(wěn)定輸出后期產(chǎn)生供均勻的材料。然而，只檢查10個(gè)單元可能無法提供足夠的信息說明在漫長加工過程快結(jié)束時(shí)出現(xiàn)的要以高置信度檢驗(yàn)批不合格率是否為1%,需要檢驗(yàn)大約300個(gè)隨機(jī)抽取的單元，根據(jù)檢出的不合格單元數(shù)進(jìn)行判定(假定批量遠(yuǎn)大于300,樣本量由批不合格率為1%,置信水平為95%時(shí)的統(tǒng)計(jì)功效計(jì)算能僅限于檢驗(yàn)非預(yù)期的總不均勻性(如不合格率大于10%),并綜合有關(guān)材料來源、加工過程等其他信一些標(biāo)準(zhǔn)樣品以50個(gè)或更少的單元進(jìn)行小批量生產(chǎn)，例如，次級氣體校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)。對于此類小生產(chǎn)中隨機(jī)選取三個(gè)或批大小10%之間的較大的單元數(shù)進(jìn)行均勻性評估。重復(fù)測定數(shù)宜在實(shí)際條件允許所需的重復(fù)測定水平。例如，選用3個(gè)單元，對每個(gè)單元進(jìn)行4次觀測與使用10行2次觀測在檢出單元間正態(tài)分布偏差時(shí)具有大致相同的檢出功效，但在其他均勻批中檢出偶然缺陷統(tǒng)計(jì)功效分析可用于協(xié)助選擇合適的單元數(shù)和重復(fù)次數(shù)進(jìn)行均勻性研究。功效分析用于控制統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)無法檢出某個(gè)不均勻特性顯著不均勻的概率。功效分析是一項(xiàng)需要專門研 分層隨機(jī)抽樣，通常將批分成大小相同的若干部分(通常按照生產(chǎn)或包裝順序，有時(shí)按照位機(jī)起始點(diǎn)n?,然后在n?、n?+nyu、n?+2nya等處選取單元，所選n?和ny完全覆蓋生產(chǎn)批和7.5均勻性研究的測量程序選擇和實(shí)施用于進(jìn)行均勻性研究的測量程序宜主要選擇在每輪測量預(yù)期的時(shí)間內(nèi)具有良好精密度(即良好的量標(biāo)準(zhǔn)差宜小于每個(gè)被測特性值預(yù)期的不確定度。理想情況下，均勻性研究測宜小于所要求的標(biāo)準(zhǔn)不確定度的三分之一，即如果特性值的目標(biāo)測量不確定度是umg(以標(biāo)準(zhǔn)不確定度超過目標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)不確定度um,并且宜考慮增加單元數(shù)。如果可能，將不同RM單元結(jié)果的離散性與重復(fù)性條件下(7.6.1)的離散性進(jìn)行比較非常重要。于從每個(gè)單元取得的每個(gè)子樣或試樣(見圖2)是非常重要的。否則，重復(fù)觀測之前樣品制備的任何變異都將會增加單元間不均勻性(見圖3),導(dǎo)致過高估計(jì)與不均勻性相關(guān)的不確定度。DDA2n2nBE2Cx,1x1,2..x1,mX2,1x2,2..x2,nD——用于觀測到單元間變異；E——用于觀測到單元內(nèi)變異的操作。的單元間方差有貢獻(xiàn)。定單元間標(biāo)準(zhǔn)差，然后用于計(jì)算與不均勻性相關(guān)的不確定度。這通常需要對每個(gè)RM單元進(jìn)行相同次述。數(shù)據(jù)分析分別包含在7.7.3至7.7.5中。GB/T15000.3—2023/ISOGu22A1B1C圖3單元間均勻性研究的備選設(shè)計(jì)圖b)第1輪：aejbidhcflgk第2輪：gdjfeik1hbac圖4均勻性研究設(shè)計(jì)圖7.6.2基本的均勻性研究設(shè)計(jì)——單輪測量如果測量系統(tǒng)在所需觀測的持續(xù)時(shí)間內(nèi)是穩(wěn)定的，所有觀測值均可以在單個(gè)測量輪中獲得，則可以使用單因子方差分析設(shè)計(jì)(見7.7.3、B.1和C.1)評估單元內(nèi)和單元間標(biāo)準(zhǔn)差。測量宜以這樣的方式i)測量系統(tǒng)的趨勢不會被誤解為RM單元間的差異；和ii)如果需要，測量趨勢可以與樣品的批趨勢分離。最佳實(shí)現(xiàn)方式是對用于均勻性研究的樣品以完全隨機(jī)順序進(jìn)行重復(fù)測量。圖4a)是這種設(shè)計(jì)的說明性示例。GB/T15000.3—2023/ISOGuideRM生產(chǎn)者也可以使用系統(tǒng)重復(fù)觀測安排，從中可以看出：a)測量誤差的合理期望模式，包括與輪內(nèi)趨勢和步驟的響應(yīng)變化，不會引起對單元間方差估計(jì)的明顯偏差；b)后續(xù)檢查和數(shù)據(jù)分析程序能從均勻性研究期間測量趨勢中區(qū)分出加工過程(包括包裝)趨勢。隨機(jī)選擇的順序可能會偶然導(dǎo)致單元幾乎按照加工順序排列或者同一RM單元的幾乎所有重復(fù)測量在測量序列中緊密地連在一起。若所建議的隨機(jī)排序與加工序列產(chǎn)生明顯強(qiáng)相關(guān)性，或使得大多數(shù)或所有單元的重復(fù)測量緊密成群，則該隨機(jī)排序宜被拒絕，并選擇新的隨機(jī)排序。在a個(gè)標(biāo)準(zhǔn)樣品單元、每個(gè)單元進(jìn)行no次重復(fù)測量的隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)中，最簡單的隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)包含no輪測量，并且每輪中每個(gè)單元按隨機(jī)順序各測量一次。各輪測量宜單獨(dú)隨機(jī)化。圖4b)是這種設(shè)計(jì)的說明性示例。無重復(fù)試驗(yàn)的雙因子方差分析或其他方法(見7.7.4和7.7.6),可不受輪次影響，估計(jì)單元內(nèi)和單元間標(biāo)準(zhǔn)差。如果在單個(gè)測量輪中因時(shí)間限制或儀器限制所有單元不能包含所需重復(fù)測量次數(shù)，隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)是合適的。當(dāng)測量過程易在較長輪末端漂移時(shí)，它也是有用的。在這種情況下，用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)的幾個(gè)短輪比單一輪可獲得更好的精密度(作為單元內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差來測量)。在a個(gè)單元的平衡嵌套設(shè)計(jì)中，進(jìn)行了n,輪測量，每個(gè)測量輪包括相同的單元數(shù)aw,每個(gè)單元都重復(fù)測量no次，所有的重復(fù)測量均在相同的測量輪中進(jìn)行，每個(gè)測量輪是單獨(dú)隨機(jī)的。圖4c)是一個(gè)說明性的例子。嵌套設(shè)計(jì)減少了與單元間標(biāo)準(zhǔn)差相關(guān)的自由度。對于這些設(shè)計(jì)，要增加測量的單元數(shù)以保持足夠的自由度。這通常需要在嵌套設(shè)計(jì)中，對每個(gè)附加的測量輪添加至少一個(gè)額外的單元。此外，如果要使用的統(tǒng)計(jì)方法依賴于平衡設(shè)計(jì)，則宜進(jìn)一步增加足夠的RM單元，以確保每個(gè)測量輪都包含相同數(shù)量GB/T15000.3—2023/ISO因?yàn)樗峁┑臉悠妨績H夠用于單次測量(因?yàn)閱卧坏┐蜷_后就不夠穩(wěn)定了),或是因?yàn)閱卧遣豢煞指畹?如單個(gè)的夏比試片)。其他情形包括非常短的測量輪(例如，每次儀器運(yùn)行僅得到3個(gè)觀測值)或細(xì)均化制備的同一材料10次觀測的方差進(jìn)行比較，或者與基于方法確認(rèn)研究為了解測量過程中的趨勢，宜首先對試驗(yàn)數(shù)據(jù)(包括任何質(zhì)量控制觀測——剔除受影響的測量輪并在消除趨勢來源后 剔除單一離群觀測值或剔除顯示此類觀測值的某個(gè)單元的所有結(jié)果(見下面的注2):——在短時(shí)間內(nèi)重新測量某個(gè)可疑單元或可疑子樣； 重復(fù)被幾個(gè)離群值影響的完整測量輪或完整試驗(yàn)。根據(jù)RM單元的某個(gè)極端均值拒絕該標(biāo)準(zhǔn)樣品單元的均勻性研究結(jié)果是不合適的。7.7.2加工趨勢的檢查按照加工順序繪制單元均值圖，提供了檢查加工過程影響的一種簡單方法。替代的方法是在擬合包含測量輪影響的模型之后，繪制基于單元順序編號的殘差圖。由于單元均值可能受到測量輪差異的影響，這在平衡嵌套設(shè)計(jì)后可能特別有用。應(yīng)用數(shù)學(xué)校正來消除加工標(biāo)準(zhǔn)樣品所產(chǎn)生的趨勢是不合適的。如果檢測到這種趨勢并且發(fā)現(xiàn)該材料仍然是有用的，則均勻性不確定度宜以這種方式進(jìn)行評估，即既要涵蓋觀測到的趨勢、也要涵蓋圍繞該趨勢的單元間任何隨機(jī)變異。7.7.3單元間項(xiàng)的評定——基本設(shè)計(jì)7.6.2中描述的基本設(shè)計(jì)可以通過單因子方差分析進(jìn)行分析，如附錄B.1所述。計(jì)算假設(shè)有a個(gè)RM單元、對RM單元i進(jìn)行n;次測量，其中i=1,2,…,a。通常，簡單的均勻性研究是所有RM單元具有相同重復(fù)測量次數(shù)n。的平衡設(shè)計(jì)，因此，n?=n?=…=n。=no,如果使用按照附錄B.1所述的單因子方差分析方法，單元間標(biāo)準(zhǔn)差s則可以由組間均方Mbeween、組內(nèi)均方Mwiti和每個(gè)單元重復(fù)測量次數(shù)n。按公式(3)(采用附錄B中的符號)計(jì)算： (3)在這種簡單的情況下，單元間方差sm2等同于單元間均勻性引起的不確定度(平方)u7.7.4單元間項(xiàng)的評定隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)某個(gè)隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)，包含a個(gè)RM單元，每個(gè)單元有n。個(gè)試樣，且每輪每個(gè)試樣僅重復(fù)測量一次共測量n.輪并進(jìn)行n,測量，可以使用沒有重復(fù)測量的雙因子方差分析方法進(jìn)行分析。統(tǒng)計(jì)模型為：x,=μ+A;+B;+e; (4)效應(yīng)B;之外，這與基本設(shè)計(jì)(附錄B1)的模型相同。如果精密度依偏倚理論上可能會間接影響隨機(jī)誤差，但單元間方差s品的測定不依賴于A或B的分布。然而，通常輪影響大到足以表明這種影響會使整個(gè)研究完全無效。此外，分析假設(shè)輪影響和單元影響是獨(dú)立的和疊加的。對于均勻性研究中預(yù)期相對小的影響(與組內(nèi)和組間標(biāo)準(zhǔn)差相比),這也是一個(gè)合理的近似值。應(yīng)用于隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)的方差分析，按照公式(4)中的模型，每輪中每個(gè)單元觀測一次，與之前一方差分析表也包括每項(xiàng)的自由度。ANOVA表中自由度為(a-1)(n?-1),而不是基本設(shè)計(jì)中的a(n?-1),但殘差均方Mwit是重復(fù)性方差s?的無偏估計(jì)。單元間標(biāo)準(zhǔn)差sb按公式(5)計(jì)算，自由度為平衡嵌套設(shè)計(jì)》將a個(gè)單元平均分布在n,輪中，每輪有mw個(gè)單元，其單元間方差可使用ISO5725-3[1中描述的包括嵌套設(shè)計(jì)的方差分析方法進(jìn)行計(jì)算，或遵循其他標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)方法(如參考文xijk=μ+A,+B;+ej…………(6)附錄B.2中描述了嵌套設(shè)計(jì)的雙因子方差分析。將a個(gè)單元平均分布在n,輪中的a個(gè)單元且每個(gè)RM單元進(jìn)行mw次觀測，a、n,和mw分別替換了附錄其他設(shè)計(jì)通常需要使用能夠?qū)Ω鞣N設(shè)計(jì)進(jìn)行方差分量分析的專門的統(tǒng)計(jì)的均方并將該均方等同于預(yù)期均方繼續(xù)用于方差估計(jì)；這是在7.7.3至7.7.5中使用的方法。然而其他統(tǒng)計(jì)方法已經(jīng)可以獲得，其中最感興趣的是極大似然法[15]和貝葉斯分析7]。雖然詳細(xì)的計(jì)算超出了極大似然法是最普遍和廣泛使用的估計(jì)方差分量的方法。標(biāo)準(zhǔn)樣品均勻性研究中的方差估計(jì)推薦使用限制極大似然估計(jì)(REML)。這不僅提供了與無缺失數(shù)據(jù)的平衡設(shè)計(jì)方差分析基本相同的結(jié)雖然貝葉斯方法在經(jīng)驗(yàn)豐富的人手中給出了良好的結(jié)果，但是當(dāng)模型被錯(cuò)誤地確定或選擇不合適的先7.8測量程序重復(fù)性欠佳的情況 個(gè)RM單元中依照所設(shè)想的最小取樣量范圍取出m份檢驗(yàn)用樣，并且每份檢驗(yàn)用樣被制備和測ABCGB/T15000.3—2023/ISOGuideD2EnEXm,Xm,圖5單元內(nèi)均勻性研究設(shè)計(jì)圖7.9.3評估最小取樣量最小取樣量可通過對不同大小取樣量的單元內(nèi)均勻性研究試驗(yàn)確定。由于單元內(nèi)均勻性標(biāo)準(zhǔn)差取決于載有某種特性粒子的數(shù)量，因此，觀測到的標(biāo)準(zhǔn)差預(yù)計(jì)會隨著樣品取樣量的減小而增加，并隨著樣品取樣量的增加而趨于測量程序的重復(fù)性。這可構(gòu)成樣品取樣量研究的基礎(chǔ)，步驟如下：a)根據(jù)不同樣品取樣量(子樣的質(zhì)量或體積)下，計(jì)算由重復(fù)測量值得到的標(biāo)準(zhǔn)差的變化范圍；b)繪制標(biāo)準(zhǔn)差與樣品取樣量的散點(diǎn)圖；c)任選一個(gè)：——使用圖來證明樣品取樣量對評估范圍內(nèi)觀測到的標(biāo)準(zhǔn)差沒有影響；或如果可以證明子樣間方差與取樣量成反比，則英格梅爾(Ingamell)的抽樣理論適用7]。在這種情 (7)在確定了單元間和(適用時(shí))單元內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差之后，標(biāo)準(zhǔn)樣品生產(chǎn)者宜確認(rèn)單元d)例如通過使用F檢驗(yàn)法，確認(rèn)在95%的置信水平時(shí)單元間項(xiàng)不具有統(tǒng)計(jì)顯著性。標(biāo)準(zhǔn)值的不確定度(見10.2)包含由不均勻性帶來的不確定度分量uhom,包含所有檢測到的不均勻如果在使用說明書中推薦的最小取樣量時(shí)存在顯著的單元內(nèi)不均勻則宜包含uw,且不小于試驗(yàn)研究中得到的子樣間標(biāo)準(zhǔn)差(見7.9和關(guān)于umb估計(jì)的附錄B.2注)。那uhom=√u+u3…………(8)關(guān)注特性的穩(wěn)定性是所有RM的關(guān)鍵特征之一。重要的是，每個(gè)關(guān)注特性的值在使用時(shí)要與所附每個(gè)特性的值可能因各種原因隨時(shí)間而變化，其變化程度和變化速率取決于條件。三種類型的條不同材料的變化形式和變化速率存在很大差異。某些在各種條件下變化很小或者根本沒有變化，某些在常溫下快速變化需要低溫儲存。降解的形式可能不同：某些材料在長時(shí)間內(nèi)幾乎呈線性變化；某些在穩(wěn)定期之后，可能會進(jìn)行自催化或難以預(yù)測的快速變化；某些在加工后的初始階段迅速變b)必要時(shí)通過試驗(yàn)評估標(biāo)準(zhǔn)樣品在計(jì)劃運(yùn)輸條件下所有相關(guān)特性的穩(wěn)定性，并選擇運(yùn)輸條件以GB/T15000.3—2023/ISO所有RM的穩(wěn)定性均宜進(jìn)行評估。穩(wěn)定性評估可能涉及試驗(yàn)研究，以估計(jì)加工后候選RM的不穩(wěn)定性程度，或者用來確認(rèn)該材料的穩(wěn)定性。因長期不穩(wěn)定性或運(yùn)輸?shù)挠绊懸鹛匦灾悼蓹z出的任何變?nèi)绻麡?biāo)準(zhǔn)樣品以重復(fù)批進(jìn)行生產(chǎn)且各批沒有單獨(dú)進(jìn)行穩(wěn)定性檢驗(yàn)時(shí)，RM生產(chǎn)者還宜對從一批到標(biāo)準(zhǔn)樣品的長期穩(wěn)定性與其在RM生產(chǎn)者的庫存或者使用者按照規(guī)定條件儲存時(shí)RM的狀態(tài)有運(yùn)輸穩(wěn)定性與樣品運(yùn)輸帶來的任何額外影響有關(guān)。在某些情況下，不可能RM穩(wěn)定性的適當(dāng)條件，此時(shí)，宜在標(biāo)準(zhǔn)值不確定度中給予一些適當(dāng)補(bǔ)償。在向用戶分發(fā)標(biāo)準(zhǔn)樣品之 評估宜考慮其潛在影響。如果不能評估重復(fù)取樣或者重復(fù)使用情況下的穩(wěn)定性，GB/T15000.3—2023/ISOGu如果RM生產(chǎn)者在相同的計(jì)劃儲存條件下，從長期保存的非常相似材料中獲得了穩(wěn)定性的先驗(yàn)信8.3至8.8對穩(wěn)定性試驗(yàn)研究的形式和實(shí)施提供了指導(dǎo)。 穩(wěn)定性研究的方法可能有很大的不同。最簡單的方法是在不同根據(jù)經(jīng)過時(shí)間的變化得出關(guān)于未來穩(wěn)定性的結(jié)論。其他方法包括多點(diǎn)方法，該方法使得RM生產(chǎn)者能 經(jīng)典穩(wěn)定性研究中，在相同條件下同時(shí)制備的各樣品(即作為對測量結(jié)果的離散性影響很大時(shí)，這種在中間測量條件下(有時(shí)被稱為實(shí)驗(yàn)室內(nèi)再現(xiàn)性條件)進(jìn)行測量同步設(shè)計(jì)使用參考條件儲存，以允許暴露在不同的降解在實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究中，某種材料的穩(wěn)定性是在RM預(yù)期的儲存或運(yùn)輸條件下進(jìn)行研究的。這意味著一周/月/年穩(wěn)定性研究提供了該材料在過去一周/月/年的穩(wěn)定性信息。這類任何關(guān)于不同條件對穩(wěn)定性影響的假設(shè)，因?yàn)橛糜谠囼?yàn)研究的條件與預(yù)期用于運(yùn)輸或儲存的條件是一在加速研究中，在比RM預(yù)期儲存或運(yùn)輸條件更加極端的條件下進(jìn)行多個(gè)試驗(yàn)，目的是誘導(dǎo)比預(yù)和運(yùn)輸條件下材料的狀況及其特性值。運(yùn)輸?shù)念A(yù)期條件越嚴(yán)格，運(yùn)輸穩(wěn)定性當(dāng)沒有關(guān)于某種特定類型材料的之前經(jīng)驗(yàn)時(shí)，宜進(jìn)行運(yùn)輸穩(wěn)定性研究，以獲取合適的運(yùn)輸條件信息。運(yùn)輸穩(wěn)定性研究中包含的持續(xù)時(shí)間和條件宜能夠反映將RM單元運(yùn)輸?shù)绞褂谜邎鏊侠眍A(yù)期的持續(xù)周期至少是運(yùn)輸RM允許的時(shí)間。例如，如果建議運(yùn)輸時(shí)間限制在3周內(nèi)，短期穩(wěn)定研究3到4周其他短期研究可能也是必要的，例如建立最終用戶場所預(yù)期儲存條件的開展長期穩(wěn)定性研究，是為了評估在產(chǎn)品壽命規(guī)定的儲存條件下的穩(wěn)定性GB/T15000.3—2023/ISO續(xù)12個(gè)月或更長；加速研究通常較短，但包括極端條件。證書發(fā)布之后的有效期仍然需要通過穩(wěn)定性 用時(shí)，這類試驗(yàn)宜考慮不同因子之間相互作用的可能性。兩因子的相互作用 用于穩(wěn)定性研究的制備和包裝材料單元通常宜在包裝單元但是，可以用較小批的材料進(jìn)行初步穩(wěn)定性研究，以便確定適當(dāng)?shù)陌b或預(yù)處理。在這種情況無論研究設(shè)計(jì)如何，只有在研究時(shí)間跨度內(nèi)的測量結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)差(可能與單元間均勻性有關(guān))足夠GB/T15000.3—2023/ISO對于主要依賴于良好重復(fù)性的同步研究(見和8.5.3)或其他設(shè)計(jì)所使用的測量程序宜主要穩(wěn)定性研究中要求重復(fù)的程度和研究的持續(xù)時(shí)間取決于多種因素。特別是，預(yù)測降解的不確定度至少有兩個(gè)RM單元以提供冗余量和有助于避免遺漏條件?！牧系挠?jì)劃壽命和監(jiān)測頻率。長的監(jiān)測間隔需要時(shí)間長的穩(wěn)定性研究或更——在建議的儲存條件下觀測材料的需求。研究宜包括(但不限于)暴露在建議的儲存條件下。如果可用的測量程序沒有足夠的精密度來進(jìn)行可靠的穩(wěn)定性測定， ——當(dāng)RM不均勻性(以單元間標(biāo)準(zhǔn)差sbo表示)是一個(gè)重要的變異來源時(shí)，宜增加每個(gè)時(shí)間/條件穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)處理宜考慮到特定的研究目標(biāo)、所使用的試驗(yàn)設(shè)計(jì)以及可能影響結(jié)果的變異所使用的試驗(yàn)設(shè)計(jì)將影響數(shù)據(jù)分析選項(xiàng)。僅限于兩組條件(如兩個(gè)時(shí)間極點(diǎn)通過簡單的兩組檢測進(jìn)行評估。跟蹤某個(gè)材料在幾種儲存條件下隨時(shí)間變化的能出現(xiàn)輪間變異，選擇的數(shù)據(jù)分析方法宜可以處理存在其他來源隨機(jī)變異的情形。此類情況的數(shù)據(jù)分析在8.5.5中有所考慮。本條款適用于在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)中每個(gè)點(diǎn)進(jìn)行一次或多次測量的情況，每次測量的隨機(jī)誤差是獨(dú)立簡單線性回歸的詳細(xì)計(jì)算方法已在附錄B.3中給出，并且通?？梢栽谒型ㄓ玫慕y(tǒng)計(jì)軟件包和大對于潛在的動(dòng)力學(xué)機(jī)理未知并且預(yù)期變化很小的穩(wěn)定性評估，線性近似通常在明確定義的非線性機(jī)理是不穩(wěn)定性原因的情況下，相應(yīng)的降解模型要優(yōu)于(經(jīng)驗(yàn))線性模型。對回歸參數(shù)可以使用附錄B.3中的程序或合適的軟件進(jìn)行計(jì)算。計(jì)算分別提供了真實(shí)截距βo和斜 所有測量均在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行，通常是在單輪重復(fù)性條件下進(jìn)行。這為 條件下(例如，由于逐漸凝結(jié)的影響)逐漸變化，這既可能被誤認(rèn)為化，也可能會導(dǎo)致得出該材料是穩(wěn)定的錯(cuò)誤結(jié)論。因此可能需要額外的證據(jù)來進(jìn)行可靠的——該研究設(shè)計(jì)假設(shè)在材料進(jìn)入或移出參考條件時(shí)沒有不利的影響。如果材料在轉(zhuǎn)換條件時(shí)發(fā)生——并非所有材料都可以放置在比預(yù)期儲存條件更能有效防止降解的條件下。有些不能冷卻到低對加速穩(wěn)定性研究進(jìn)行同步測量。此外，包括在中間條件(即參考和計(jì)劃儲存條件之間)下額c)使用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)進(jìn)行測量。如果在單個(gè)測量輪中有太多觀測要完成，則可以使用隨機(jī)區(qū)組行觀測。這以犧牲自由度的微小損失為代價(jià)，提供了根據(jù)重復(fù)性標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行穩(wěn)定性相關(guān)變化這類研究通過將受試對象放置到比計(jì)劃儲存條件更加極端的條件中，通 宜對溫度因素進(jìn)行檢驗(yàn)。研究的溫度范圍宜至少包括在計(jì)劃的儲存和運(yùn)輸條件下材料可能遇到的合理溫度/℃4暴露時(shí)間/月注：括號中的暴露時(shí)間顯示了第一次證后監(jiān)測的采樣時(shí)間(見8.10)。所討論的分析物由溫度驅(qū)動(dòng)降解的時(shí)間依賴性g(t),通常是利用分析物隨時(shí)間的變化率(dx/dt)與樣品中可用分析物總量之間比例的基本假設(shè)進(jìn)行建模，比例系數(shù)是與溫度相關(guān)的反應(yīng)速率ke(T)。 (9)GB/T15000.3—2023/IS這個(gè)假設(shè)建立的簡單線性模型宜是1n[x(t)]而不是x(t)本身，并且如下所述的回歸宜在對數(shù)線性空間中進(jìn)行，或者宜使用適合于所選模型的非線性曲線擬合。在給定溫度下，一個(gè)有效的偽一級反應(yīng)速率ka(T)可以由一個(gè)以上同時(shí)降解的過程產(chǎn)生，每一個(gè)都與不同的溫度相關(guān)。溫度驅(qū)動(dòng)的降解過程通常遵循阿倫尼烏斯(Arrhenius)模型，生物/微生物過程可能遵循奧尼爾(O'Neill)模型，而樣品中擴(kuò)散驅(qū)動(dòng)的變化可能遵循菲克(Fick)定律。如果有可能的降解過程的先驗(yàn)信息可用，動(dòng)態(tài)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)可以作為描述反應(yīng)速率對試驗(yàn)因素水平的相關(guān)關(guān)系的基礎(chǔ)。在大量單個(gè)過程重疊并且可以(至少部分地)補(bǔ)償?shù)那闆r下，經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ?沒有物理化學(xué)基礎(chǔ))是可以接然后，用某個(gè)適當(dāng)選擇的模型對穩(wěn)定性研究的整個(gè)數(shù)據(jù)組(參照所有設(shè)置水平)進(jìn)行回歸，為任何設(shè)置水平提供模型參數(shù)的估計(jì)。這些估計(jì)將允許RM生產(chǎn)者：——用檢出的不穩(wěn)定性估計(jì)材料的最終有效期限(在標(biāo)準(zhǔn)樣品生產(chǎn)者場所的儲存條件下); 估計(jì)材料穩(wěn)定性的不確定度； 估計(jì)看似穩(wěn)定的材料(證后監(jiān)測)的最大允許重新檢測間隔； 評估材料在交付給客戶期間的最大允許設(shè)置負(fù)荷(溫度和時(shí)間)。根據(jù)8.4.3和適當(dāng)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)(8.4.4),在最高溫度比計(jì)劃儲存溫度高至少20℃的加速研究中，在任何設(shè)置水平下均未發(fā)現(xiàn)降解，計(jì)劃的儲存條件下的降解速率可以假設(shè)為忽略不計(jì)，但須經(jīng)適當(dāng)監(jiān)測計(jì)劃確認(rèn)(見8.10)。超出測試儲存條件范圍的外推(例如，僅從溫度高于0℃的試驗(yàn)中預(yù)測-20℃時(shí)的降解率)可能是o圖7加速穩(wěn)定性研究的結(jié)果通常，穩(wěn)定性研究中會有一個(gè)以上隨機(jī)效應(yīng)；例如，如果在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)重復(fù)觀測多個(gè)RM(試次數(shù)相同時(shí)，簡單的處理是平均多次重復(fù)測試以給出每個(gè)RM單元的單個(gè)值；這可以被a)對觀測到降解的特性值不進(jìn)行定值；在其他情況下，如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)分析產(chǎn)生的估計(jì)變化率通常是作為擬合模型對標(biāo)準(zhǔn)值隨時(shí)間推移與預(yù)測變化相關(guān)聯(lián)的不確定度進(jìn)行估計(jì)。如果材料在超出穩(wěn)很少，而且RM生產(chǎn)者選擇采用相對較少的監(jiān)測頻次(如每年或更少),那么宜謹(jǐn)慎地估計(jì)這些不確定GB/T15000.3—2023/ISOGub)測量系統(tǒng)的輪間變異；c)單元間不均勻性(在批定值時(shí))。僅存在于有必要進(jìn)行多個(gè)測量輪的場合。如果存在這些變異來源并對研究期間測量結(jié)果的變異有貢任何不確定度隨時(shí)間變化的估計(jì)值中均宜包含研究中隨機(jī)變異性如果某個(gè)預(yù)測的變化使用了幾個(gè)模型系數(shù)，則估計(jì)的不確定度宜考慮所使用系數(shù)的完全協(xié)方差矩 由模型選擇引起的不確定度，例如假設(shè)為線性降解、而不是指數(shù)系統(tǒng)效應(yīng)對時(shí)間測量和響應(yīng)測量的貢獻(xiàn)通常比隨機(jī)變異產(chǎn)生的貢獻(xiàn)要小得多。通常的做法是，在估計(jì)僅用于不確定度評定的預(yù)測不確定度時(shí)不包括這些貢獻(xiàn)，盡管在證書或使用說明書中要包含某種用于從加速研究條件外推到在規(guī)定儲存條件下的實(shí)時(shí)影響模型宜是有效的，并考慮該模型的不確定度。與潛在模型選擇相關(guān)的不確定度通常不包括在估計(jì)的預(yù)測不確定度中。相反，可以擬合替代的當(dāng)技術(shù)上可以判斷穩(wěn)定性時(shí)(見8.7.1),可以假設(shè)材料是穩(wěn)定的，并且與穩(wěn)定性相關(guān)的不確定度可如果沒有經(jīng)驗(yàn)支持技術(shù)上穩(wěn)定的理由，且RM生產(chǎn)者選擇使用更長的監(jiān)測間隔時(shí)，則宜估計(jì)與可能不穩(wěn)定相關(guān)的不確定度，并將其包含在與任何標(biāo)準(zhǔn)值相關(guān)的不確定度中。與可能的不穩(wěn)定性相關(guān)的不確定度宜基于在某個(gè)時(shí)間預(yù)測值變化相關(guān)的不確定度，該時(shí)間等于初始監(jiān)測點(diǎn)至該時(shí)間時(shí)頒發(fā)的任何證書的有效期時(shí)間。預(yù)測宜使用一個(gè)合適的模型擬合可獲得的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，并且不確定度宜適當(dāng)考對應(yīng)用于幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)的經(jīng)典穩(wěn)定性研究的簡單線性模型，與預(yù)測變化相關(guān)的不確定度ui通過公us=s(b?)(tmi十tcert)…………有些RM生產(chǎn)者沒有提供每個(gè)已頒發(fā)證書的具體到期日期，更愿意根據(jù)材料的計(jì)劃壽命設(shè)定一個(gè)有效日期。在這種情況下，公式(10)中的術(shù)語(tm+tem)可以設(shè)定為計(jì)劃壽命(即tcm),或者由RM生者可以提供與時(shí)間獨(dú)立的標(biāo)準(zhǔn)值并增加預(yù)測不確定度。本條提供了在這兩種確定度(或酌情修正),同時(shí)考慮到8.7.2中列出的不確定度來源。當(dāng)給出的標(biāo)準(zhǔn)值與時(shí)間無關(guān)時(shí)，RM生產(chǎn)者宜為允許預(yù)期的變化增加預(yù)測不確定度。選擇有效期[通常如8.7.3中的(tm+tem)],估計(jì)該時(shí)間的降解程如果由于標(biāo)準(zhǔn)值缺乏穩(wěn)定性而可能要設(shè)定可接受的變化水平，則有可能估計(jì)儲存壽命，在該壽命標(biāo)準(zhǔn)樣品的使用說明宜包括使用者宜如何儲存RM的詳細(xì)信息，以確保材料在有效期內(nèi)的降解不會超過規(guī)定的不確定度。該信息宜明確包括打開包裝之前和之后(顯然，假如RM可以使用多于一次)的推薦儲存條件，宜包括打開單元包裝后任何必要的使用時(shí)間限制。使用說明可以包括在首如果允許重復(fù)取樣，使用說明書宜包括防止污染的任何預(yù)防措施和RM單元開封后的儲存方法，這對確保剩余材料仍然適合使用以及CRM陳述的不確定度不受影響是很有必要的。如果重復(fù)取監(jiān)測計(jì)劃宜貫穿RM壽命期。如8.1中所述，給定RM在其壽命期的行為難以從典型的穩(wěn)定性研如果使用以前RM生產(chǎn)批的穩(wěn)定性經(jīng)驗(yàn)來發(fā)布未來批的穩(wěn)定性聲明，包括保存期、降解率或長期續(xù)生產(chǎn)情況下的替代材料。這些材料會在任何合理監(jiān)測點(diǎn)之前過期。因此，RM生產(chǎn)者宜評估發(fā)布后——相關(guān)材料(或與以前批基本相同的材料)與相同或非常相似材料的已知降解速率相比預(yù)期壽命短的RM,監(jiān)測是不必要的。在大多數(shù)其他這兩種選擇在很大程度上均取決于長期以來在非常如果從穩(wěn)定性研究和/或非常相似材料的監(jiān)測中獲得了可靠的相關(guān)信 ——基于觀測到的先前研究的材料隨時(shí)間的變化。用于監(jiān)測時(shí)間超過所討論材料穩(wěn)定性研究持續(xù)時(shí)間的情況下，RM生產(chǎn)者宜根據(jù)所討論材料的穩(wěn)定性使用預(yù)測到的變化設(shè)置初始監(jiān)測點(diǎn)和監(jiān)測間隔(.1中策略a)],需要對標(biāo)準(zhǔn)值指定允差。圖形或數(shù)字方式確定其中一個(gè)極限與指定容差極限相交的最早點(diǎn)。該時(shí)間點(diǎn)，或者一個(gè)方便的更早時(shí) 監(jiān)測經(jīng)常使用經(jīng)典設(shè)計(jì)。這包括在計(jì)劃時(shí)間點(diǎn)常規(guī)儲存條件下RM單元的測量。結(jié)果評估包括用于CRM的單次穩(wěn)定性監(jiān)測試驗(yàn)的基本評定依賴于新測量值與標(biāo)準(zhǔn)值的比較。該方法需要與Tmo和Tckm相關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)不確定度umo和UCRM,以及在大約95%置信水平下的適當(dāng)?shù)陌蜃觡。使線性回歸核查兩個(gè)或更多個(gè)監(jiān)測點(diǎn)的值(除了標(biāo)準(zhǔn)值之外)的趨勢。如果不同點(diǎn)的不確定度明顯不—開展驗(yàn)證性研究(暫?；虿粫和７职l(fā)RM);經(jīng)典監(jiān)測的一種替代方案是使用同步試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一種變體，即半連續(xù)穩(wěn)——對常規(guī)儲存樣品與參考條件下儲存樣品之間的差值或比值的趨勢進(jìn)行本章中的指導(dǎo)主要用于賦予某個(gè)材料標(biāo)準(zhǔn)值(ycha)所進(jìn)行的測量。對于非標(biāo)準(zhǔn)值(或其他名稱)的定參考標(biāo)準(zhǔn)的計(jì)量溯源性證據(jù)。這意味著不管采用什么方法，都宜明確闡述標(biāo)準(zhǔn)值的計(jì)量溯源性。只有當(dāng)所得到值在聲稱的不確定度范圍內(nèi)提供了被測量值(定義)的有效估計(jì)值，且結(jié)果可溯源到同一計(jì)——在一個(gè)或多個(gè)有能力的實(shí)驗(yàn)室中采用兩種或更多種可證明其準(zhǔn)確度的方法對非操作定義的被——由一個(gè)實(shí)驗(yàn)室采用單個(gè)測量程序?qū)⒛硞€(gè)標(biāo)準(zhǔn)樣品的值賦予另一個(gè)與之高度匹配的候選標(biāo)準(zhǔn)——根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)樣品制備中所用成分的質(zhì)量或體義被測量的身份以及該被測量的特性值與規(guī)定參考標(biāo)準(zhǔn)的溯源性。因此，建立溯源性要求標(biāo)準(zhǔn)樣品生產(chǎn)者既要提供被測特性的身份的證明，也要提供與某個(gè)適當(dāng)?shù)囊?guī)定參考標(biāo)準(zhǔn)的序的確認(rèn)和在受控條件下進(jìn)行儀器校準(zhǔn)，或通過使用已知特性值的材料來驗(yàn)證溯源性。以下各條是對GB/T15000.3—2023/ISOGuide當(dāng)?shù)男?zhǔn)來保證。量值可溯源到：——普遍接受的單位制[如SI];大多數(shù)情況下，實(shí)驗(yàn)室將使用可溯源到更高參考標(biāo)準(zhǔn)(如SI)的測量標(biāo)準(zhǔn)。只要可能，就宜去嘗試。如果所有其他輸入因子均得到適當(dāng)校準(zhǔn)，那么通過以上測量標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)得到的值可通過該測量標(biāo)準(zhǔn)溯源到更高的參考標(biāo)準(zhǔn)。9.2.3被測量的類型被測特性可能包括以下方面。——不涉及特定測量程序的定義。例如，基本物理特性(長度、質(zhì)量)和有明確定義的、能夠直接與物質(zhì)的量(摩爾)建立聯(lián)系的物質(zhì)濃度。這種情況下，被測量與某個(gè)特定測量程序無關(guān)很重要。——操作定義的。這種情況下，被測量通過一個(gè)文件化且被廣泛接受的測量程序來定義、且只有通過相同測量程序獲得的結(jié)果才能進(jìn)行比對。無論被測量是否是操作定義的，建立溯源性均需要同樣的活動(dòng)；對測量結(jié)果有重大影響的每個(gè)9.2.4樣品制備或前處理的影響對很多基體標(biāo)準(zhǔn)樣品，情況比較復(fù)雜。盡管經(jīng)校準(zhǔn)的測量儀器測得的特性值可溯源到合適的單位，然而前處理步驟，如提取、預(yù)處理或?qū)悠窂囊环N物理或化學(xué)狀態(tài)轉(zhuǎn)移至另一種狀態(tài)，卻很難被校準(zhǔn)。這些處理只能與某個(gè)參考程序(當(dāng)可獲得時(shí))進(jìn)行比較、或在它們之間進(jìn)行比較。這使得對被測量的明確定義有些復(fù)雜。通常存在三種可能性。a)對于有些處理，參考測量程序已經(jīng)確定，并可用于定值研究，以提供通過參考測量程序確定的標(biāo)準(zhǔn)值。這給出了操作定義的量。b)第二種可能是使用兩種或更多種獨(dú)立的程序評估程序的偏倚。如果由獨(dú)立程序得到的結(jié)果在各自不確定度范圍內(nèi)一致，RM生產(chǎn)者可以斷定所獲得的值不受各個(gè)程序的顯著影響，因此該被測量不是操作定義的。c)其他情況下，只能在使用相同程序的不同實(shí)驗(yàn)室之間進(jìn)行比對。在這種情況下，不能證明不存GB/T15000.3—2023/ISOGuide很多情況下，很難證明對每臺設(shè)備和設(shè)備的每個(gè)部件進(jìn)行了適當(dāng)校準(zhǔn)。這種情況可能會因一些未用儀器和每臺儀器使用部件的校準(zhǔn)證書是不現(xiàn)實(shí)的。在這些情況下，為確保性而采取措施的充分性，通過特別設(shè)計(jì)和制備的控制樣品(這種樣品不用于校準(zhǔn))與CRM進(jìn)行驗(yàn)證。9.3在單個(gè)實(shí)驗(yàn)室中采用單一參考測量程序(參見ISO/IE 測量程序完全由一個(gè)包含了所有相關(guān)影響因子的測量方程來描述，這——在對方程中所含影響因子分別量化的基確認(rèn)測量的結(jié)果不必與參考測量程序的結(jié)果進(jìn)行合成，因?yàn)樗鼈兊牟淮_定度通常要高得多。相在該定值方式中，通過將候選CRM的結(jié)果與已定值且與之相似的CRM(“原級CRM”)的結(jié)果直a)原級和次級CRM由相同的基體組成。只要材料的主要特征保持不變，可以接受在建立校準(zhǔn)曲線時(shí)存在的微小的差異。原級和次級CRM對于所使用的方法面臨相同的分析挑戰(zhàn)。c)被測特性含量水平的差異不會導(dǎo)致原級和次級CRM測量結(jié)果之間的顯著偏倚。RMP宜證明將原級轉(zhuǎn)移到次級CRM的值和不確定度的有效性。賦值和uo賦值通過直接比對原級和次級CRM之間的結(jié)果由計(jì)算得到。有效的方法包括插入法、使用原級度，以及重復(fù)性對次級CRM結(jié)果的影響的合成構(gòu)成。計(jì)算的不確定度宜考慮用于賦值的特定統(tǒng)計(jì)次級CRM的標(biāo)準(zhǔn)值可通過原級CRM溯源到與原級CRM的值相同的參考標(biāo)準(zhǔn)。RM生產(chǎn)者宜制定測量方案(RM單元的數(shù)量、為了計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)值和不確定度，必須了解用于混合的所有材料的被測量情況下，這相當(dāng)于測定目標(biāo)材料的純度(見9.6),以及確認(rèn)其所添加的材料中不存在目標(biāo)材料(如溶劑或容量法生產(chǎn)遵循相似的原則來計(jì)算所賦予的值及其不確定度，但需特別關(guān)注混合液的體積不可簡單加和的情況(如乙醇/水的混合物體積并不是將要混合的水和乙醇的體積進(jìn)行簡單加和)和其他影響對于采用純重量法生產(chǎn)定值質(zhì)量分?jǐn)?shù)的情形，所賦予的值ycar由各個(gè)組分的質(zhì)量m;和每種材料 (12)對于相同的程序，不確定度uchar包含所有稱量步驟的原則上采用重量法配制足以進(jìn)行賦值，但仍強(qiáng)烈建議通過測量來核查配制過程中的任何錯(cuò)誤。9.4在一個(gè)或多個(gè)有能力的實(shí)驗(yàn)室采用兩種或兩種以上可證明準(zhǔn)確度的方法對非操作定義的被測量宜溯源(見9.2.2)到相同的單位制。這需要仔細(xì)選擇校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)、并仔細(xì)調(diào)查所使用的測量程序。9.4.2效的平均取決于對不同影響的代表性抽樣。這對于選擇參加者和測量程序具測量程序的選擇在附錄A.1.1中討論。具有代表性參加者的選擇在附錄A.1.3中討論。在一個(gè)涉及多種方法的研究中，宜包含至少兩種完全不同測量原理的方法。對于由許多參加者自實(shí)驗(yàn)室的選擇宜基于已證明的能力。參加實(shí)驗(yàn)室最好在研究開始前，提供與候選CRM測量無關(guān)的被測量的能力證明。因此，不能將來自同一研究中候選CRM的數(shù)據(jù)用作能力證明并給CRM賦值(如使用能力驗(yàn)證結(jié)果的公議值給CRM賦值)(見附錄A.3)。RM生產(chǎn)者宜為考慮賦值設(shè)定一個(gè)記錄在案、技術(shù)有效的最小結(jié)果數(shù)量。數(shù)據(jù)組的數(shù)量宜足夠——RM生產(chǎn)者要求的其他信息的性質(zhì)和形式(如使用的測量程序和測量標(biāo)準(zhǔn)、測量日期和時(shí)間、報(bào)告可以由每個(gè)重復(fù)測量的各個(gè)結(jié)果(帶有或沒有不確定度)組成、或由具有陳報(bào)告形式還包括為參加者預(yù)先格式化的報(bào)告表格。報(bào)告宜足夠詳細(xì)，以便于核數(shù)據(jù)組宜進(jìn)行目視和圖示檢查。宜核查每個(gè)實(shí)驗(yàn)室提交數(shù)據(jù)的完整性，發(fā)現(xiàn)任何異常均宜仔細(xì)檢有轉(zhuǎn)錄錯(cuò)誤，宜聯(lián)系可疑實(shí)驗(yàn)室查詢所報(bào)告的數(shù)值，但此時(shí)不宜給出預(yù)期值根據(jù)研究參加者提供的測量程序信息，核查所有結(jié)果是否有技術(shù)錯(cuò)誤的證據(jù)。技術(shù)評價(jià)宜得出一當(dāng)生產(chǎn)者要求報(bào)告測量不確定度時(shí)，技術(shù)和統(tǒng)計(jì)審查時(shí)也宜考慮所有報(bào)告的不確定度信息的平均和加權(quán)平均兩種常用程序的使用說明見附錄A.2.4。定值不確定度u可以通過使用實(shí)驗(yàn)室提交的不確定度陳述或僅從提交的數(shù)據(jù)(不考慮實(shí)驗(yàn)室不b)數(shù)據(jù)組的數(shù)量很少。因此，宜更加重視測量不確定度的評估和正確處理。評價(jià)宜依賴于與每如果結(jié)果在所陳述的不確定度范圍內(nèi)一致，則可使用加權(quán)平均(附錄A.2.4)及其相應(yīng)的不確如果有效結(jié)果在所陳述的不確定度范圍內(nèi)明顯不一致時(shí)，則宜重新慎重考慮測量程序的計(jì)量控制是否GB/T15000.3—2023/ISO假設(shè)仍然存在一些實(shí)驗(yàn)室，它們能同樣出色地進(jìn)行所討論的測量。該方法宜選擇很好描述的測量程序，這宜是已出版的標(biāo)準(zhǔn)方法，最好是國際上商定的程序(如ISO、純物質(zhì)本身就是一種重要的CRM。它們被實(shí)驗(yàn)室用來將更高級溯源性傳播到測量程序中使用的物質(zhì)的純度可以通過測量有關(guān)物質(zhì)的量直接測定，也可以從100%中減去所有雜質(zhì)的質(zhì)量或摩爾法(凝固點(diǎn)降低法)。對于有機(jī)分析物，越來越多地采用定量核磁共振技術(shù)直接定值標(biāo)準(zhǔn)樣品的純度可以通過使用一組能夠檢出和量化材料中所有主要雜質(zhì)的正交分GB/T15000.3—2023/ISOGub)對待定值物質(zhì)中所有可能存在的雜質(zhì)進(jìn)行測定；分在結(jié)構(gòu)上很相似以至難以分解。而且，不同的測量程序得到的結(jié)果的單位不同(如揮發(fā)物為質(zhì)量分將這些結(jié)果合并。根據(jù)特定的校準(zhǔn)樣品對每種雜質(zhì)進(jìn)行量化是一種理想情形，但是如果沒有足夠的資主成分y的物質(zhì)的量或質(zhì)量分?jǐn)?shù)的標(biāo)準(zhǔn)值y.hr與具有物質(zhì)的量或質(zhì)量分?jǐn)?shù)w;的雜質(zhì)k,的函數(shù)模Ychar=1-Zw;假設(shè)各雜質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)的測量是相互獨(dú)立的，那么主成分的物質(zhì)的量或質(zhì)量分?jǐn)?shù)相關(guān)的合成標(biāo)準(zhǔn)不u2har=Σu2(w;) (15)檢出限，因此經(jīng)常會出現(xiàn)一些雜質(zhì)的質(zhì)量或質(zhì)量分?jǐn)?shù)w:為零的情況。當(dāng)一種雜質(zhì)含量低于檢出限由于接近物理極限(物質(zhì)的量和質(zhì)量分?jǐn)?shù)僅定義在0和1之間),不確定度的評定也會變得復(fù)雜，這可能會產(chǎn)生其他問題，包括對一些有貢獻(xiàn)雜質(zhì)種類(其中包含名義上的負(fù)值)的估計(jì)量(見參考文獻(xiàn)而當(dāng)測量不確定度可以賦予各個(gè)測量結(jié)果時(shí)，并不能直接將它們合成起來以給出身份中不確c)材料的細(xì)微不均勻性和不穩(wěn)定性不一定改變身份的結(jié)論。評估均勻性和穩(wěn)定性的指導(dǎo)原則d)對于所選的鑒別方法，不同的物質(zhì)可以具有相同的特性。因此，有關(guān)原料來源和待定值材料某種材料的身份測試涉及將該材料的一組測量結(jié)果與這些測量結(jié)果對應(yīng)的規(guī)格進(jìn)行比對(如熔點(diǎn) 規(guī)格的來源可包括國際上認(rèn)可的綱要(如藥典來源[44])和其他參考資料集(如IR、NMR和質(zhì)譜的測定。結(jié)合有關(guān)原料及其加工步驟的信息，以及取樣和運(yùn)輸?shù)絉M生產(chǎn)者的信所有使用的測試和測量程序均宜經(jīng)過適當(dāng)確認(rèn)，且結(jié)果宜符合9.2中有關(guān)溯源性的要求。如果可每項(xiàng)測試和測量所得的結(jié)果均宜遵循已發(fā)布的此類比對程序，與擬用的規(guī)GB/T15000.3—2023/ISOGu對測量進(jìn)行定量評價(jià)是解決這類問題的一種方法。盡管測量不確定度通常很高(這是定性評價(jià)的原因),但這種方法具有概念上簡明的優(yōu)點(diǎn)。最簡單的情況是確定材料中不存在某物質(zhì)，且存在用于該物質(zhì)檢測的定量方法(如食品中的某種污染物)。在這種情況下，對該材料的所有測量結(jié)果均宜低于表次數(shù)。在很多情況下，某種RM只有在沒有任何爭議的情況下判定為一個(gè)類別才有用。為了實(shí)現(xiàn)這個(gè)目由于對這些值的不確定度和溯源性沒有要求(即不要求可比性),因此可以使用更廣泛的方法進(jìn)行賦值，包括使用關(guān)于典型特性的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)或來自單個(gè)實(shí)驗(yàn)室特定條件下的數(shù)據(jù)或來自幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室的合10.1評定CRM特性值不確定度的基礎(chǔ)本文件中標(biāo)準(zhǔn)值的不確定度評定的基本原則是GUM(4)中規(guī)定的通用原則。GUM提供了合成不同不確定度的一種程序，合成時(shí)每個(gè)不確定度分量均以標(biāo)準(zhǔn)不確定度表示。附錄D給出了該程序的采用10.2給出的簡化模型。δis——儲存條件下穩(wěn)定性影響的誤差項(xiàng)。UCRM=√uih+uhom+u2s………………本文件中7.11(評定uhom)和8.7(評定uiu)包含了這些不確定度分量的評定，第9章(定值)是對特性值定值中產(chǎn)生的不確定度分量uhr評定的附加指南。定值不確定度udar宜考慮所有在定值測量程序中遇到的相關(guān)的不確定度來源。GUM和參考文獻(xiàn)定度評定可以應(yīng)用于評定CRM特性值的不確定度。間xcRM±UcRM,該區(qū)間包括了大部分可合理歸屬于被認(rèn)定特性的值。擴(kuò)展不確定度使用公式(18)UcRM=kuCRM (18)GB/T15000.3—2023/ISO(資料性)在許多情況下，考慮所有方面的變異是不可能的。在這種情況下，宜尋求可能的最大變異。例RM生產(chǎn)者宜要求在研究中使用的所有測量程序得到適當(dāng)確認(rèn)，并能提供對測量不確定度的合理為了使實(shí)驗(yàn)室在確保必要變異的同時(shí)能夠自由選擇測量程序，RM生產(chǎn)者宜在研究開始前獲取參使用單一校準(zhǔn)樣品減少了來自不同供應(yīng)商的不同的校準(zhǔn)樣品引起的變異。另樣品中任何偏倚都會轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)值中相同偏倚。因此，使用單一校準(zhǔn)品時(shí)需要非——獨(dú)立CRM的結(jié)果(可能是作為質(zhì)量控制樣GB/T15000.3—2023/ISOGu 通過外部評估實(shí)驗(yàn)室的表現(xiàn)可能與其他有能力實(shí)驗(yàn)室的表現(xiàn)有所不同。因此，除了第三方符合A.1.4獨(dú)立數(shù)據(jù)組的數(shù)量參加實(shí)驗(yàn)室的數(shù)量不如獨(dú)立數(shù)據(jù)組的數(shù)量重要。單個(gè)實(shí)驗(yàn)室可以提供多個(gè)數(shù)據(jù)組，這些數(shù)據(jù)組都是通過獨(dú)立的測量程序獲得的。接下來的討論集中在數(shù)據(jù)組上，不論每如果在單個(gè)實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行測量，完全獨(dú)立的結(jié)果是很難實(shí)現(xiàn)的。RM生產(chǎn)者宜嚴(yán)格審查A.1.1中所述的所有關(guān)鍵步驟的變化，核查是否有足夠的方法證明每一步都沒有偏倚。 ——技術(shù)上的問題：測量程序越不完善/成熟或技術(shù)上的挑戰(zhàn)性越大，數(shù)據(jù)組之間變異的可能就——技術(shù)上無效結(jié)果的可能性：即使是經(jīng)驗(yàn)豐富的實(shí)驗(yàn)室也可能產(chǎn)生無法用于認(rèn)定的技術(shù)上無效常的報(bào)告要求。在技術(shù)錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)較高的情況下，宜增加參加者或(單一實(shí)驗(yàn)室研究)的獨(dú)立測 ——通過CRM確認(rèn)結(jié)果：由一種或多種類似CRM獲得高質(zhì)量的一致性發(fā)送給每個(gè)參加者的候選CRM單元數(shù)，每個(gè)參加者執(zhí)行重復(fù)測定次數(shù)以及這些測定的條件由實(shí)——如果RM各個(gè)單元間的變異很大，那么對幾個(gè)不同單元的單次測量比對單個(gè)單元幾次重復(fù)測在質(zhì)量控制中加入額外的樣品是非常有益的。這些樣品的結(jié)果可以識別技術(shù)問題，有助于技術(shù)——RM,特別是自然基體RM和質(zhì)量控制樣品，與尚未定值的材料一起測量時(shí)可以樣)測量程序提供的結(jié)果與零沒有顯著不同、或者建立校正或校正因子加上校正因子的不確j)樣品中間貯存說明；GB/T15000.3—2023/ISO以電子方式傳輸),從而減少了RM生產(chǎn)者在整理結(jié)果時(shí)的抄寫錯(cuò)誤。格式化報(bào)告形式的缺點(diǎn)是它們往往使實(shí)驗(yàn)室改變他們的報(bào)告形式，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄錯(cuò)誤。如果以電子方式提交報(bào)告，則宜遵守產(chǎn)者也可能要求參加者報(bào)告偏倚核查(如通過添加),并使用這些來校正檢測到偏倚的結(jié)果。如果參加會使統(tǒng)計(jì)評價(jià)更加困難。另一方面，接近檢測限的報(bào)告結(jié)果與許多實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量A.2評價(jià)A.2.2.1概述參加者以進(jìn)行檢查和可能的糾正(見A.2.1)。A.2.2.2技術(shù)評價(jià)法等)或校準(zhǔn)技術(shù)對結(jié)果進(jìn)行分組。此外，將擴(kuò)展的不確定度與提交結(jié)果平均值的置信區(qū)間進(jìn)行比通過協(xié)作研究或多個(gè)測量程序進(jìn)行定值的目的將數(shù)據(jù)組間的偏倚隨機(jī)化。統(tǒng)計(jì)評價(jià)通常假設(shè)被測所報(bào)告的不確定度相比，遠(yuǎn)離任何中心估計(jì)值的結(jié)果，以及任何一個(gè)不確定度(如比報(bào)告的不確定度更大的離散性)。與報(bào)告測量不確定度有關(guān)的異常情況宜盡可能加以解決，例由數(shù)據(jù)組確定概率密度函數(shù)明顯比實(shí)際獲得數(shù)據(jù)需要更多的數(shù)據(jù)，然而根據(jù)定值研究中通常所獲物計(jì)數(shù))或威布爾(Weibull)分布(如陶瓷的機(jī)械損傷)。所選定的分布宜與所報(bào)告的數(shù)據(jù)以及所涉測量的理論知識和歷史知識一致。如果這些差異很大，除非給出意外分布的技術(shù)原因，否則不宜賦予任A.2.3.3離群值驗(yàn)室的結(jié)果都可以觀測到是離群的?？梢酝ㄟ^以下方法識別離群值：對離群數(shù)據(jù)值等。一致。A.2.3.4穩(wěn)健統(tǒng)計(jì)穩(wěn)健統(tǒng)計(jì)提供了大量的統(tǒng)計(jì)方法，這些方法明確允許在近似正態(tài)分布的數(shù)據(jù)組中存在離群值。通正態(tài)分布預(yù)期均值的值),穩(wěn)健統(tǒng)計(jì)通常提供了比簡單算術(shù)平均值具有更小方差的均值無偏估方法的結(jié)果是在同樣的情況下會給出比算術(shù)平均值更小不確定度的無偏估計(jì)。對于具有極端離群值的RM定值中的使用條件和對更詳細(xì)描述的參考文獻(xiàn)。a)如果不同組的均值之間的差異在統(tǒng)計(jì)上是顯著的，并且因差異過大而不能允許對材料的預(yù)期不確定度中添加一個(gè)說明組間的變化的額外不確定度項(xiàng)。文獻(xiàn)中描述了解決該估計(jì)問題的幾當(dāng)數(shù)據(jù)組均值服從近似正態(tài)分布且不采用加權(quán)時(shí)，數(shù)據(jù)組均值的非加權(quán)算術(shù)均值作為所賦予的值ychr。p——數(shù)據(jù)組數(shù)。如果數(shù)據(jù)組均值之間的差異與每個(gè)數(shù)據(jù)組內(nèi)的變化的影響相比不顯著,各個(gè)結(jié)果的均值也可以用最簡單權(quán)重w;的選擇見公式(A.3):明報(bào)告的不確定度度可以說明組間差異時(shí)，才宜使用這種還需要標(biāo)準(zhǔn)不確定度，可以參考分布方差的統(tǒng)計(jì)文本或者使用GUM來獲得它，要記住對于超過15%A.2.5不確定度方差分析(ANOVA)可以用作處理數(shù)據(jù)的工具。在評估不確定度分量，如瓶間均勻性或?qū)嶒?yàn)室間A.2.5.3實(shí)驗(yàn)室未提供不確定度的評定值的均值標(biāo)準(zhǔn)差可用作uhar。如果結(jié)果不服從正態(tài)分布并不能轉(zhuǎn)化為正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，采用與觀測到的分布一致的計(jì)量學(xué)上和(資料性)些數(shù)據(jù)由于各種原因會產(chǎn)生缺失。存在缺失數(shù)據(jù)時(shí)的計(jì)算方法見[55]和[56],并建議用來處理不完整數(shù)據(jù)組。然而數(shù)據(jù)組越不完整(缺失數(shù)據(jù)的數(shù)量越多),估計(jì)的質(zhì)量就會越x;=μ+δ;+e…………(B.1)μ——總體可能結(jié)果的真均值(假設(shè)由此產(chǎn)生觀測到的結(jié)果xi;);8;——第i組均值與μ的(真)偏差；E;——第i組中第j次觀測的隨機(jī)誤差項(xiàng)。δwitin的總體(通常也服從正態(tài)分布)。需要注意的是，對于所有組，假設(shè)每組的真標(biāo)準(zhǔn)方差分析中不同等級的離散程度[55]。由電子表格程序或者統(tǒng)計(jì)軟件得出組間均方(Mbetwe)與組內(nèi)均當(dāng)協(xié)作研究的結(jié)果被用于確認(rèn)材料的均勻性以及對其定值，并且各組間重復(fù)性恒定時(shí)可以使種模型。對于實(shí)驗(yàn)室間研究這一特定情況，試驗(yàn)方案說明見圖B.1。當(dāng)活動(dòng)由不同的測量程序組成結(jié)果可用模型公式(B.6)表示：xj=μ+A;+B;+ej…………(B.6)x——由程序/實(shí)驗(yàn)室i報(bào)告的第j個(gè)樣品單元的第k個(gè)結(jié)果；μ——總體可能結(jié)果的真均值(假設(shè)由此產(chǎn)生觀測到的結(jié)果xy);B,——在程序/實(shí)驗(yàn)室i內(nèi)的第j個(gè)樣品單元的誤差；E——在ij組的第k次觀測的隨機(jī)誤差項(xiàng)。假設(shè)A,來自于均值為0、標(biāo)準(zhǔn)差為σn的總體，假設(shè)B,來自于均值為0、標(biāo)準(zhǔn)差為σm的總體，假設(shè)e來自于均值為0、標(biāo)準(zhǔn)差為o,的總體。如前所述，假設(shè)測量誤差項(xiàng)不僅在每個(gè)RM單元內(nèi)、而且在每個(gè)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)都具有相同的方差。通常假設(shè)總體服從正態(tài)分布。需要估計(jì)的參數(shù)為實(shí)驗(yàn)室間標(biāo)準(zhǔn)差sL、組間標(biāo)準(zhǔn)差s和重復(fù)性標(biāo)準(zhǔn)差sr。公式(B.7)顯示了它們與誤差項(xiàng)的關(guān)系。對于單元間均勻性的sb,與均勻性研究本身一樣(見7.8),同樣也要考慮不能檢出批不均勻性的情形。當(dāng)有足夠多的相同重復(fù)次數(shù)的試驗(yàn)結(jié)果(每個(gè)單元有相同數(shù)量的重復(fù)測定，每個(gè)程序/實(shí)驗(yàn)室具有的單元數(shù)也相同),技術(shù)上和統(tǒng)計(jì)上無效的結(jié)果被剔除之后，所有這些參數(shù)可以采用方差分析方法同時(shí)估計(jì)[55]。如果單因子方差分析的要求由于無效和丟失的結(jié)果無法滿足，那么單元間的方差的顯著性需要用其他方法確定(見第7章)。關(guān)于平衡和非平衡方差分析的理論細(xì)節(jié)和其他方法見標(biāo)準(zhǔn)教科書(見參考文獻(xiàn)[15]、[57]、[58]和[59]),有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)樣品定值中方差分析的討論已在參考文獻(xiàn)(見參考文獻(xiàn)[16]、[55]、[60]和[61])中討論。ABW圖B.1結(jié)合批均勻性研究的協(xié)同試驗(yàn)示意圖(RM的定值雙因子設(shè)計(jì)圖)p——實(shí)驗(yàn)室數(shù)：b?——第i個(gè)程序/實(shí)驗(yàn)室使用的單元數(shù)；n,——單元ij的重復(fù)測量次數(shù)。S,,so和sL可由公式(B.9)至公式(B.11)得到：s2=Mwithin其中和均方(M)宜采用已發(fā)布的方法(如參考文獻(xiàn)[16]和[62])或者合適的統(tǒng)計(jì)軟件包獲得，所給的表達(dá)式用于說明計(jì)算遺漏和/或剔除(無效)數(shù)據(jù)。對于完整的數(shù)據(jù)組，可以使用ISO5725-3[1中較簡單的公式。在這里計(jì)算出來的sm可以被用來估計(jì)由不均勻性引入的不確定度，計(jì)算與第7章相同。當(dāng)應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)室間研究時(shí)，核查組內(nèi)恒定方差的假設(shè)是很重要的。該假設(shè)可以采用統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)進(jìn)行核查，如巴特利(Bartlett's)檢驗(yàn)或者萊文(Levene's)檢驗(yàn)。B.3線性回歸(單變量線性模型)B.3.1基本模型標(biāo)準(zhǔn)樣品研究中使用線性回歸方法確定簡單的變化速率，并檢驗(yàn)其統(tǒng)計(jì)顯著性。本節(jié)描述最簡單簡單線性模型可用公式(B.12)表示：Y=βo+β?X+e給定的一組n對成對的觀測值，X和Y,各個(gè)觀測值(xi,yi)之間的關(guān)系如公式(B.13)表示：B.3.2擬合模型回歸的參數(shù)可以由公式(B.14)和公式(B.15)計(jì)算：式中，b。和b?分別是截距和斜率的估計(jì)，x和5分別是相應(yīng)觀測值的均值。b?和b。的標(biāo)準(zhǔn)誤差s(b?)和s(b?)可以利用公式(B.16)和公式(B.18)計(jì)算：同時(shí)B.3.3假設(shè)檢驗(yàn)和核查初步擬合模型的典型審查包括： 計(jì)算殘差[r?=y,—(b?+b?x?)],并做殘差與時(shí)間的圖，然后檢查曲率、運(yùn)行間效應(yīng)、各時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)離散程度的顯著性檢驗(yàn)或者離群值的檢驗(yàn)；——繪制殘差的正態(tài)圖(或Q-Q圖),并檢驗(yàn)非正態(tài)性的證據(jù)；——或者進(jìn)行組間的離散程度顯著性檢驗(yàn)、組間殘差的顯著性檢驗(yàn)、線性檢驗(yàn)。B.3.4顯著性變化的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)對于以上簡單情況，在確認(rèn)了基本的回歸假設(shè)的有效性之后，通常用t檢驗(yàn)去檢驗(yàn)斜率是否是顯著不同于零。這可以通過計(jì)算公式(B.19)中的t統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行：然后將該統(tǒng)計(jì)量與t分布當(dāng)自由度為n-2,95%置信水平的雙尾臨界值做比較。如果計(jì)算的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量th超過了臨界值，那么斜率就被認(rèn)為在95%置信水平下顯著不同于0。擬合值b。和b?可用于提供對某個(gè)特定值x的響應(yīng)值的估計(jì)值y,利用：y=b?+b?x…………(B.有時(shí)候獲得一個(gè)預(yù)測值y的置信區(qū)間是有用的。在95%置信水平雙側(cè)置信區(qū)間可以表示為：B.4根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果預(yù)測保質(zhì)期或者選擇如果儲存期間特性值隨時(shí)間的變化有一個(gè)可接受的范圍(由規(guī)定的上限和/或下限所描述),則使用其原理是考慮到估計(jì)的降解率，估計(jì)未來值95%置信區(qū)間，并選擇其中一個(gè)置信限(上限或下限)與規(guī)定限相交的最短時(shí)間(設(shè)為RM的貯存期),該原理如圖B.2所示。針對某個(gè)CRM,選擇標(biāo)準(zhǔn)值變化的任何可接受范圍宜小于擴(kuò)展不確定度，理想情況下宜小于B.4.2線性趨勢下保質(zhì)期預(yù)測RM未來值的置信區(qū)間由公式(B.20)和(B.21)給出，以x作為穩(wěn)定性研究開始的時(shí)間。通過將公式(B.21)設(shè)置到每個(gè)規(guī)格限值上并求解x,以獲得最短的正的保質(zhì)期tshll,從而得到所需的保質(zhì)期。也就GB/T15000.3—2023/ISO同樣的原理可以用來選擇發(fā)證后穩(wěn)定性監(jiān)測的初始監(jiān)測點(diǎn)。選擇特性值可接受的變化，以上計(jì)算B.5穩(wěn)健統(tǒng)計(jì)表B.1中給出了一系列適用于實(shí)驗(yàn)室間研究的基本穩(wěn)健估計(jì)量，以及文獻(xiàn)來源和一些關(guān)鍵性能指b)宜仔細(xì)檢查來自實(shí)驗(yàn)室的信息與結(jié)果是否存在技術(shù)上的錯(cuò)誤，技術(shù)上無效的結(jié)果在使用穩(wěn)健c)在因技術(shù)原因剔除任何結(jié)果之后，通常數(shù)據(jù)點(diǎn)不宜少于10個(gè)；d)數(shù)據(jù)組中大部分值(一般是中心部分)宜服從近似正態(tài)分布或者至少是對稱分布(如果需要可轉(zhuǎn)換后);e)沒有因測量程序或地理來源等引起的明顯分組現(xiàn)象；f)數(shù)據(jù)組中極端離群值的比例不宜超過所用估計(jì)量的崩潰點(diǎn)的一半。表B.1中的穩(wěn)健估計(jì)量并不是唯一的列表。算法A和漢佩爾(Hampel)估計(jì)量都可以通過改變調(diào)有相似或者比表B.1估計(jì)量更好的性能也可以被使用。其他估計(jì)量的性能可以用理論崩潰點(diǎn)、相對效率和適用于應(yīng)用的其他附加特征(如抗不對稱性或者對較小數(shù)據(jù)組的表現(xiàn)GB/T15000.3—2023/ISOGuide如果RM生產(chǎn)者能夠證明所選估計(jì)量在應(yīng)用的典型數(shù)據(jù)組上的表現(xiàn)合適，則上述c)處的數(shù)據(jù)點(diǎn)數(shù)量可以小于10。表B.1一些穩(wěn)健統(tǒng)計(jì)量及其特性(注1)(注2,注3)崩潰點(diǎn)(注4,注5)(注6)中位數(shù)MADe尺度)注1:嚴(yán)格來說，這里的總體服從正態(tài)分布且假設(shè)已經(jīng)被離群值所污注2:相對效率是對估計(jì)量用于正態(tài)分布數(shù)據(jù)時(shí)可變性的一個(gè)度量。它是估計(jì)量的方差除準(zhǔn)差的算術(shù)平均值或(對于標(biāo)準(zhǔn)差的估計(jì)量)的方差。效率越高越好。表中顯示的于小樣本，表中的估計(jì)量的相對效率相比于均值或者標(biāo)準(zhǔn)差略有提高。注3:盡管對于正態(tài)分布數(shù)據(jù)的穩(wěn)健估計(jì)量并沒有均值那樣有效(相對效率小于1),但對于在離群值的分布，穩(wěn)健估計(jì)量的表現(xiàn)會迅速提升且超過均值。同樣的道理也適用于樣本標(biāo)準(zhǔn)差和相應(yīng)的穩(wěn)健標(biāo)準(zhǔn)差。注4:崩潰點(diǎn)是估計(jì)量對某一比例極端離群值抵抗性的度量，值越高越好。注5:這里用的崩潰點(diǎn)的定義是：當(dāng)一個(gè)大的正態(tài)分布的數(shù)據(jù)組中一定比例數(shù)據(jù)點(diǎn)移向正無有也移向正無窮大，這個(gè)比例就叫作崩潰點(diǎn)。例如，如果正好有低于50%的數(shù)據(jù)被正無窮大值取代，那么中位數(shù)仍將保留在余下的有限值數(shù)據(jù)中。注6:除了那些已經(jīng)被熟知的均值、中位數(shù)和樣本標(biāo)準(zhǔn)差之外，還提供了ISO標(biāo)準(zhǔn)的參考文注7:表中的性能信息來自ISO13528:201510]。算法A的調(diào)整參數(shù)為1.5,與ISO5725-5和ISO13528相同；算法A在調(diào)整參數(shù)k=1.5時(shí)，均值估計(jì)值的效率與ISO5725-3相同；算法A在標(biāo)準(zhǔn)差估計(jì)值的效率時(shí)，調(diào)整參數(shù)k=1.5;d漢佩爾算法的效率用調(diào)整參