戊酸雌二醇的藥學研究

1/1戊酸雌二醇的藥學研究第一部分戊酸雌二醇的化學結構與理化性質 2第二部分戊酸雌二醇的合成方法和反應途徑 4第三部分戊酸雌二醇的吸收、分布、代謝和排泄 6第四部分戊酸雌二醇的藥理作用機制 8第五部分戊酸雌二醇的臨床應用范圍和適應癥 11第六部分戊酸雌二醇的不良反應及注意事項 12第七部分戊酸雌二醇的藥代動力學和藥物相互作用 15第八部分戊酸雌二醇的藥物開發(fā)前景和改良策略 17

第一部分戊酸雌二醇的化學結構與理化性質關鍵詞關鍵要點化學結構

1.戊酸雌二醇是一種甾體激素，其化學結構與雌二醇非常相似。

2.戊酸雌二醇由雌二醇分子與戊酸分子通過酯鍵連接而成。

3.戊酸酯部分提供了戊酸雌二醇的長效性，使其在體內可以緩慢釋放雌二醇。

分子量與化學式

1.戊酸雌二醇的分子量為386.55g/mol。

2.其化學式為C23H38O3。

物理性質

1.戊酸雌二醇為白色或類白色結晶性粉末。

2.其熔點為122-125°C。

3.在水中的溶解度極低，在乙醇、氯仿和丙酮中溶解度較高。

光譜性質

1.紫外吸收峰：λmax=280nm(ε=18,000)

2.紅外吸收峰：1730cm-1(羰基C=O伸縮振動)，1240cm-1(酯基C-O-C伸縮振動)

3.核磁共振氫譜：δ=0.9-1.2ppm(戊酸酯部分甲基)，δ=1.5-2.0ppm(戊酸酯部分亞甲基)，δ=3.5-4.0ppm(雌二醇部分羥基)

穩(wěn)定性

1.戊酸雌二醇在室溫下穩(wěn)定。

2.在酸性和堿性條件下容易水解，生成雌二醇和戊酸。

3.在光照下穩(wěn)定性較差，長時間暴露在光線下會發(fā)生光降解。

安全性與毒性

1.戊酸雌二醇為低毒性藥物，急性毒性低。

2.長期使用可能導致肝損害、血栓形成和心血管疾病。

3.對孕婦和哺乳期婦女禁用。戊酸雌二醇的化學結構

戊酸雌二醇（Estradiolvalerate）是一種合成雌激素，其化學結構由三個環(huán)系組成：

*A環(huán)：6元苯環(huán)

*B環(huán)：6元環(huán)己烷環(huán)

*C環(huán)：5元四氫呋喃環(huán)

這些環(huán)系通過以下鍵連接：

*A環(huán)與B環(huán)通過芳環(huán)-環(huán)己烷融合鍵連接

*B環(huán)與C環(huán)通過乙醚鍵連接

在第17位碳原子處連接著一個戊酸酯側鏈，賦予藥物長效作用。戊酸雌二醇的分子式為C23H32O3，分子量為344.49g/mol。

戊酸雌二醇的理化性質

*外觀：白色或淡黃色結晶粉末

*熔點：138-142°C

*沸點：355-365°C（10mmHg）

*溶解性：

*水中幾乎不溶

*有機溶劑（如乙醇、氯仿、乙醚）中可溶

*穩(wěn)定性：

*光敏性，在光照下會分解

*在酸性和堿性環(huán)境中不穩(wěn)定

*辛醇-水分配系數(shù)（logP）：4.48（pH7.4）

*解離常數(shù)（pKa）：10.5（pH7.4）

*半衰期：

*靜脈注射：約3小時

*肌內注射：約2-5天

*皮下植入：約1個月

戊酸雌二醇作為一種脂溶性藥物，容易通過脂質雙層膜，具有較好的生物利用度。其戊酸酯側鏈增加了它的脂溶性，使其在肌內或皮下注射后緩慢釋放，從而延長了作用時間。第二部分戊酸雌二醇的合成方法和反應途徑戊酸雌二醇的合成方法和反應途徑

1.多步驟合成

*經典路線：由己烯二酸二乙酯出發(fā)，經一系列縮合、水解、酯化反應得到戊酸雌二醇。

*改良路線：以茴香醇為起始原料，通過氧化、傅克烷化、縮合等反應制備戊酸雌二醇。

2.生物合成

*微生物合成：利用工程菌表達雌二醇合酶，從葡萄糖等碳源發(fā)酵合成戊酸雌二醇。

*植物合成：利用轉基因植物表達雌二醇生合成途徑相關酶，從植物提取戊酸雌二醇。

詳細反應途徑

1.多步驟合成

經典路線：

*乙二醇與己烯二酸二乙酯縮合得到二乙基已二酸二乙酯。

*二乙基已二酸二乙酯水解得已二酸。

*已二酸與苯酚縮合得二苯酚已二酸。

*二苯酚已二酸環(huán)化成雌二醇。

*雌二醇與戊酰氯反應得到戊酸雌二醇。

改良路線：

*茴香醇氧化成茴香醛。

*茴香醛與異丙基苯基鋰反應得到異丙基苯基甲醇。

*異丙基苯基甲醇與傅克烷反應得到二苯酚乙酸。

*二苯酚乙酸與乙酸酐反應得到二苯酚乙酸酐。

*二苯酚乙酸酐與異戊甲酸乙酯縮合得到戊酸雌二醇。

2.生物合成

微生物合成：

*工程菌表達雌二醇合酶基因，催化苯乙烯轉化為雌二醇。

*雌二醇進一步與戊酰輔酶A反應生成戊酸雌二醇。

植物合成：

*轉基因植物表達雌二醇生合成途徑的關鍵酶，如苯乙烯羥化酶、雌二醇合酶等。

*植物細胞內苯乙烯通過一系列酶促反應轉化為雌二醇，再與戊酰輔酶A反應生成戊酸雌二醇。

反應條件

*多步驟合成：反應溫度通常在室溫至回流溫度之間，反應時間各異，取決于反應物和反應速度。

*生物合成：微生物或植物的培養(yǎng)條件包括溫度、pH值、培養(yǎng)基組成和發(fā)酵時間等。

反應產率

*多步驟合成：經典路線的總產率約為50-60%，改良路線的產率可達70-80%。

*生物合成：微生物和植物合成的產率受多種因素影響，如菌株選擇、培養(yǎng)基優(yōu)化和發(fā)酵工藝等，一般在0.1-5g/L之間。第三部分戊酸雌二醇的吸收、分布、代謝和排泄關鍵詞關鍵要點主題名稱：戊酸雌二醇的吸收

1.口服吸收差，生物利用度低（約10%），受首過效應影響；

2.肌肉注射后吸收良好，生物利用度高（約98%）；

3.透皮給藥吸收緩慢，生物利用度較低，但可維持穩(wěn)定的血藥濃度。

主題名稱：戊酸雌二醇的分布

戊酸雌二醇的藥學研究

戊酸雌二醇的吸收、分布、代謝和排泄

吸收

*口服：戊酸雌二醇口服后，在胃腸道中吸收較差，生物利用度僅為3-15%。

*注射：注射戊酸雌二醇可快速吸收，生物利用度可達100%。

*透皮：戊酸雌二醇透皮貼劑可通過皮膚吸收，生物利用度為2-10%。

分布

*戊酸雌二醇分布廣泛，主要分布于脂肪組織、肌肉、肝臟、腎臟和腦組織。

*與血漿蛋白結合率高，約為95%。

代謝

*戊酸雌二醇主要在肝臟代謝，經一系列氧化、還原和結合反應轉化為雌二醇、雌酮和其他代謝物。

*主要代謝酶包括細胞色素P4503A4、3A5、1A1和2C9。

排泄

*戊酸雌二醇及其代謝物主要通過尿液排泄，少部分通過糞便排泄。

*排泄半衰期約為24-48小時。

戊酸雌二醇的藥代動力學參數(shù)

口服

*生物利用度：3-15%

*吸收峰時間：1-4小時

*消除半衰期：12-16小時

注射

*生物利用度：100%

*吸收峰時間：立即

*消除半衰期：24-48小時

透皮

*生物利用度：2-10%

*吸收峰時間：12-24小時

*消除半衰期：12-24小時

特殊人群

*肝功能損害患者：戊酸雌二醇的代謝可能會減慢，導致血漿濃度升高。

*腎功能損害患者：戊酸雌二醇的排泄可能會減慢，導致血漿濃度升高。

藥物相互作用

*肝酶誘導劑（如巴比妥類藥物、苯妥英鈉）：可加速戊酸雌二醇的代謝，降低其血漿濃度。

*肝酶抑制劑（如酮康唑、紅霉素）：可抑制戊酸雌二醇的代謝，升高其血漿濃度。第四部分戊酸雌二醇的藥理作用機制關鍵詞關鍵要點雌激素受體介導的轉錄調控

1.戊酸雌二醇與雌激素受體（ER）結合后形成復合物，并與下游靶基因的啟動子區(qū)域結合，促進或抑制轉錄。

2.ERα和ERβ亞型在戊酸雌二醇介導的轉錄調控中發(fā)揮不同的作用，ERα主要參與促增殖作用，而ERβ主要參與抗增殖和抗凋亡作用。

3.戊酸雌二醇通過調控ER的共激活因子和共抑制因子的表達和活性，影響下游基因的轉錄水平。

細胞周期調控

1.戊酸雌二醇在雌激素受體陽性乳腺癌細胞中可以抑制細胞周期，阻滯在G1期或S期，抑制細胞增殖。

2.戊酸雌二醇通過調控細胞周期蛋白基因的轉錄水平，影響細胞周期的進展，如上調細胞周期抑制蛋白p21和p27的表達，下調細胞周期蛋白cyclinD1和cyclinE的表達。

3.戊酸雌二醇還可以通過激活DNA損傷修復途徑，抑制細胞周期進程，防止基因組不穩(wěn)定。戊酸雌二醇的藥理作用機制

戊酸雌二醇(E2V)是一種合成的雌激素，通過與雌激素受體(ER)結合發(fā)揮作用。ER是一類核受體，可調節(jié)靶基因的轉錄。E2V作為ER的激動劑，與ER結合后，觸發(fā)構象變化，允許ER與靶基因啟動子的雌激素反應元件(ERE)相互作用，從而調節(jié)轉錄。

對雌激素受體的作用

*與ER結合：E2V高親和力地與ERα和ERβ亞型結合。ERα主要介導E2V在生殖系統(tǒng)中的作用，而ERβ廣泛分布于其他組織，包括骨骼、心臟和中樞神經系統(tǒng)。

*受體激活：E2V與ER結合后，誘導受體激活，導致構象變化。這導致共激活因子的募集，促進靶基因的轉錄。

*靶基因調節(jié)：E2V調節(jié)一系列靶基因的轉錄，包括：

*生殖系統(tǒng)：E2V刺激雌激素靶器官（如子宮、卵巢和陰道）的發(fā)育和功能。

*骨骼：E2V促進骨形成并抑制破骨細胞活性，保護骨骼健康。

*心血管系統(tǒng)：E2V具有心血管保護作用，例如改善血脂譜和抑制血管炎癥。

*中樞神經系統(tǒng)：E2V影響神經遞質平衡和情緒調節(jié)。

*其他：E2V還參與其他過程，如膽固醇代謝、胰島素敏感性和凝血。

非基因組作用

除了通過基因組作用調節(jié)轉錄外，E2V還通過非基因組作用發(fā)揮快速且非轉錄依賴性的效應。這些作用包括：

*細胞膜信號傳導：E2V可以與細胞膜上的G蛋白偶聯(lián)受體結合，激活信號級聯(lián)反應，導致快速生理反應，如血管舒張和細胞增殖。

*離子通道調制：E2V能夠調節(jié)鉀離子通道和鈣離子通道的活性，影響神經元和肌肉的電興奮性。

*蛋白激酶調節(jié)：E2V可激活或抑制不同的蛋白激酶，例如蛋白激酶A和磷脂酰肌醇-3激酶，調節(jié)細胞信號傳導和轉錄活動。

藥理學作用

E2V的藥理學作用與雌激素受體調節(jié)相關，包括：

*生殖：用于治療女性不孕、閉經和更年期癥狀。

*骨骼健康：用于預防和治療骨質疏松癥。

*心血管系統(tǒng)：用于改善血脂譜和降低血管炎癥，具有心血管保護作用。

*皮膚：用于治療痤瘡和更年期皮膚變化。

*其他：還用于治療男性乳房發(fā)育癥、骨髓造血抑制和惡性貧血。

總結

戊酸雌二醇(E2V)通過結合雌激素受體(ER)發(fā)揮作用，調節(jié)靶基因的轉錄。此外，E2V還具有非基因組作用，可以通過細胞膜信號傳導、離子通道調制和蛋白激酶調節(jié)來影響生理過程。這些作用賦予E2V廣泛的藥理學作用，包括生殖健康、骨骼健康、心血管保護和皮膚療效。第五部分戊酸雌二醇的臨床應用范圍和適應癥關鍵詞關鍵要點【外陰及陰道疾病】：

1.緩解外陰及陰道萎縮性疾病引起的癥狀，如陰道干燥、瘙癢、灼熱感。

2.治療外陰及陰道上皮內瘤變（VIN）和外陰陰道腺癌（VVA），具有局部抗腫瘤作用。

【子宮內膜疾病】：

戊酸雌二醇的臨床應用范圍和適應癥

一、絕經后婦女

*緩解絕經癥狀：潮熱、盜汗、陰道干燥、情緒波動等。

*預防骨質疏松癥：抑制骨吸收，增加骨密度。

*預防心血管疾病：改善血脂譜，減輕動脈粥樣硬化。

二、泌尿生殖系統(tǒng)疾病

*萎縮性陰道炎：緩解陰道干燥、瘙癢、灼痛等癥狀。

*尿失禁：增強尿道括約肌的張力，改善尿失禁的癥狀。

*子宮內膜增生癥：抑制子宮內膜過度增生。

三、乳腺疾病

*乳腺癌化療后：抑制雌激素受體，降低復發(fā)風險。

*乳腺纖維腺瘤：抑制纖維腺瘤的生長。

四、其他適應癥

*特納綜合征：促進女性第二性征發(fā)育。

*促排卵：誘導排卵，治療不孕癥。

*男性前列腺癌：抑制腫瘤生長。

*腫脹及疼痛：緩解關節(jié)炎、肌腱炎等引起的腫脹和疼痛。

戊酸雌二醇的具體劑量和療程應根據(jù)患者的年齡、癥狀嚴重程度以及對治療的反應進行調整。

常用劑量：

*口服：0.3-1.25mg/日，分次服用。

*注射：25-50mg，每周或每月1次。

*陰道：2-4g，每周或每月1次。

注意事項：

*戊酸雌二醇為處方藥，必須在醫(yī)生的指導下使用。

*妊娠和哺乳期婦女禁用。

*有血栓、肝功能不全、子宮肌瘤等風險因素的患者應慎用。

*長期使用戊酸雌二醇可能會增加乳腺癌、子宮內膜癌和卵巢癌的風險。

*與其他藥物（如抗凝劑、口服避孕藥、肝素）合用時，可能會相互作用，需要密切監(jiān)測。第六部分戊酸雌二醇的不良反應及注意事項關鍵詞關鍵要點【用藥方法及注意事項】：

1.戊酸雌二醇須按醫(yī)囑服用，推薦起始劑量為2-4mg/次，每日2-3次，可根據(jù)患者對藥物反應的情況酌情增減劑量。

2.對于絕經后婦女，服用戊酸雌二醇應與孕激素聯(lián)合用藥，以降低子宮內膜癌風險。

3.戊酸雌二醇可通過口服或經皮給藥，口服吸收較快、完全，而經皮給藥吸收較慢、不完全。

【不良反應】：

戊酸雌二醇的不良反應及注意事項

不良反應

戊酸雌二醇的常見不良反應包括：

*消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹

*乳房：乳房觸痛、乳房增大

*泌尿生殖系統(tǒng)：陰道分泌物增多、月經過多或點滴出血、閉經

*心血管系統(tǒng)：血栓栓塞事件風險增加、高血壓

*神經系統(tǒng)：頭痛、眩暈、情緒波動

*皮膚：痤瘡、色素沉著加重

*其他：體重增加、水鈉潴留、肝功能檢查異常

嚴重不良反應

在某些情況下，戊酸雌二醇可能會引起嚴重不良反應，包括：

*血栓栓塞事件：靜脈血栓形成、肺栓塞、心肌梗死、卒中

*肝臟損害：肝細胞炎、膽汁淤積

*子宮出血：長期不規(guī)則出血或大量出血

*高脂血癥：血清膽固醇和/或甘油三酯水平升高

*高雄血鉀癥：血清鉀水平異常升高

注意事項

使用戊酸雌二醇時應注意以下事項：

*禁忌癥：已知或疑似妊娠、活動性血栓栓塞性疾病、已知或疑似雌激素依賴性腫瘤（如乳腺癌、子宮內膜癌）

*慎用人群：冠狀動脈疾病、腦血管疾病、肝功能損害、腎功能損害、癲癇、偏頭痛

*監(jiān)測：定期監(jiān)測血壓、體重、乳房檢查、巴氏涂片檢查、肝功能檢查

*藥物相互作用：戊酸雌二醇可與某些藥物相互作用，如抗凝劑（華法林）、抗癲癇藥（苯妥英、卡馬西平）和抗生素（利福平）

*意外妊娠：戊酸雌二醇不是避孕藥，不能預防意外妊娠

*停藥：突然停用戊酸雌二醇可能會導致戒斷癥狀，如潮熱、出汗、睡眠障礙

*對乳房疾病的監(jiān)測：使用戊酸雌二醇時應定期進行乳房檢查，以監(jiān)測乳腺癌的跡象

*對子宮內膜疾病的監(jiān)測：戊酸雌二醇可引起子宮內膜增生，因此長期使用時應定期進行子宮內膜活檢

*骨質疏松癥：戊酸雌二醇可通過抑制破骨細胞活性來預防骨質疏松癥，但長期使用時應注意可能的骨密度下降

參考文獻

*UpToDate：EstrogenTherapy:TreatmentofPostmenopausalSymptoms

*MayoClinic：EstrogenTherapyinWomen

*NationalCancerInstitute：HormoneTherapyforBreastCancer

*Medscape：EstradiolValeriate第七部分戊酸雌二醇的藥代動力學和藥物相互作用關鍵詞關鍵要點戊酸雌二醇的吸收

1.口服戊酸雌二醇后，在胃腸道迅速吸收，生物利用度約為3-5%。

2.吸收后，戊酸雌二醇與血漿蛋白高度結合（>97%），主要與白蛋白和球蛋白結合。

3.戊酸雌二醇可在體內存留時間長，半衰期約為12-24小時。

戊酸雌二醇的分布

1.戊酸雌二醇廣泛分布于全身組織，包括脂肪、肌肉、骨骼和肝臟。

2.戊酸雌二醇可以穿透血腦屏障，在腦組織中積聚。

3.戊酸雌二醇還可以在乳汁中分泌，哺乳期婦女不推薦使用。

戊酸雌二醇的代謝

1.戊酸雌二醇主要在肝臟中代謝，通過CYP3A4酶氧化。

2.代謝產物包括雌酮、雌二醇和硫酸雌二醇。

3.代謝產物主要通過尿液和膽汁排出體外。

戊酸雌二醇的藥物相互作用

1.CYP3A4誘導劑（如苯妥英、利福平）會增加戊酸雌二醇的代謝，降低其療效。

2.CYP3A4抑制劑（如酮康唑、伊曲康唑）會抑制戊酸雌二醇的代謝，增加其血藥濃度。

3.抗凝劑（如華法林）與戊酸雌二醇合用可能會增加出血風險。

戊酸雌二醇與肝臟毒性

1.長期高劑量使用戊酸雌二醇可能導致肝細胞毒性。

2.肝功能受損患者使用戊酸雌二醇時應謹慎，并定期監(jiān)測肝功能。

3.有肝臟毒性史的患者不建議使用戊酸雌二醇。

戊酸雌二醇與乳腺癌風險

1.長期使用戊酸雌二醇可能會增加患乳腺癌的風險。

2.乳腺癌高?；颊呋蛴屑易迨返幕颊卟唤ㄗh使用戊酸雌二醇。

3.使用戊酸雌二醇時應定期進行乳腺檢查。戊酸雌二醇的藥代動力學

戊酸雌二醇是一種脂溶性類固醇激素，其生物利用度高，約為40-60%?？诜螅杆購奈改c道吸收，并主要分布在脂肪組織和肝臟中。戊酸雌二醇的血漿峰濃度在服用后6-12小時內達到。

戊酸雌二醇的表觀分布容積約為4-6L/kg，表明它廣泛分布于全身組織。它主要與血漿蛋白結合（約98%），尤其是白蛋白。戊酸雌二醇的消除半衰期約為24小時，主要通過肝臟代謝。

戊酸雌二醇的藥物相互作用

戊酸雌二醇可以與多種藥物相互作用，包括：

*CYP450誘導劑：如苯妥英鈉、卡馬西平和巴比妥類藥物，可以增加戊酸雌二醇的代謝，降低其血漿濃度。

*CYP450抑制劑：如酮康唑、伊曲康唑和紅霉素，可以抑制戊酸雌二醇的代謝，升高其血漿濃度。

*抗凝劑：如華法林，可以增加戊酸雌二醇的血漿濃度，從而增加出血風險。

*他莫昔芬：他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調節(jié)劑，可以拮抗戊酸雌二醇的抗腫瘤作用。

*甲狀腺激素：甲狀腺激素可以增加戊酸雌二醇的代謝，降低其血漿濃度。

*雌激素拮抗劑：如三苯氧胺，可以拮抗戊酸雌二醇的雌激素作用。

特定藥物相互作用數(shù)據(jù)：

*酮康唑：聯(lián)合使用酮康唑可將戊酸雌二醇的血漿濃度升高3-5倍。

*華法林：聯(lián)合使用華法林可將華法林的國際標準化比率（INR）升高約20%。

*他莫昔芬：他莫昔芬可以完全拮抗戊酸雌二醇對乳腺癌細胞的生長抑制作用。

*甲狀腺激素：聯(lián)合使用甲狀腺激素可將戊酸雌二醇的血漿濃度降低約50%。

藥代動力學和藥物相互作用的臨床意義：

對戊酸雌二醇的藥代動力學和藥物相互作用的了解至關重要，以便安全有效地使用該藥物。監(jiān)測血漿雌二醇濃度并針對藥物相互作用進行調整劑量可能有助于優(yōu)化治療效果并最大程度地減少不良反應。

總結：

戊酸雌二醇是一種廣泛使用的類固醇激素，其藥代動力學和藥物相互作用對于其安全和有效使用非常重要。了解這些相互作用可以幫助臨床醫(yī)生優(yōu)化治療方案，提高患者的預后。第八部分戊酸雌二醇的藥物開發(fā)前景和改良策略戊酸雌二醇的藥物開發(fā)前景和改良策略

前言

戊酸雌二醇（E2V）是一種合成的類固醇激素，因其作為雌激素受體（ER）激動劑的強效作用而被廣泛用于治療各種疾病。然而，其全身性不良反應限制了其臨床應用。因此，開發(fā)具有靶向遞送和減少全身性毒性的戊酸雌二醇改良劑至關重要。

藥物開發(fā)前景

戊酸雌二醇在以下疾病的治療中具有廣闊的應用前景：

*乳腺癌和子宮內膜癌：E2V與ER結合，抑制腫瘤生長。

*骨質疏松癥：E2V刺激成骨細胞活性，增加骨密度。

*絕經后癥狀：E2V補充雌激素水平，緩解潮熱、盜汗等癥狀。

*阿爾茨海默?。篍2V可能具有神經保護作用，改善認知功能。

*心血管疾病：E2V可能通過改善脂質分布和血管舒張來保護心臟健康。

改良策略

為了克服戊酸雌二醇全身性不良反應，研究人員正在探索以下改良策略：

靶向遞送系統(tǒng)

*納米顆粒：納米顆?？蓪2V直接靶向腫瘤或其他組織，減少全身性暴露。

*脂質體：脂質體形成脂質雙層，將E2V包裹并保護起來，提高靶向性和生物利用度。

*靶向配體：將靶向配體（如抗體或肽）與E2V偶聯(lián)，可以特異性地將藥物遞送到目標細胞。

合成類似物

*選擇性雌激素受體調節(jié)劑（SERM）：SERM是E2V的類似物，具有組織特異性的作用，在某些組織中表現(xiàn)為雌激素激動劑，而在其他組織中表現(xiàn)為拮抗劑。

*代謝修飾：修飾E2V的代謝途徑，可以延長其半衰期或降低其肝首過效應。

劑型改良

*透皮貼劑：透皮貼劑可通過皮膚局部遞送E2V，減少全身性暴露。

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