慢性白血病診療規(guī)范2022版

慢性白血病診療規(guī)范2022版

慢性白血病(chronicleukemia)是一組異質(zhì)性造血系統(tǒng)腫瘤，病程較緩慢，白血病細(xì)胞有一定的分化成熟能

力，骨髓及周圍血中以異常的較成熟細(xì)胞為主。臨床常見有兩種類型:①慢性粒細(xì)胞白血病(又稱慢性髓性白

血病,chronicmyeloidleukemia,CML):②慢性淋巴增殖性疾病(chroniclymphoproliferativedisorders,CLPD)括

慢性淋巴細(xì)胞白血病、幼淋巴細(xì)胞白血病、毛細(xì)胞白血病、絨毛淋巴細(xì)胞脾淋巴瘤、大顆粒淋巴細(xì)胞白血病、

成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤Sezary綜合征等。CLPD再根據(jù)免疫表型分成B細(xì)胞型、T細(xì)胞和NK細(xì)胞型。

慢性粒-單核細(xì)胞白血病、不典型慢性粒細(xì)胞白血病、幼年型粒-單核細(xì)胞白血病、慢性中性粒細(xì)胞白血

病、慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病也均屬于慢性白血病，其中慢性中性粒細(xì)胞白血病、慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病

在2016版WHO分型中歸入骨髓增殖性腫瘤(MPN),上述其他類型慢性白血病則歸入骨髓增生異常(MDS)/

骨髓增殖性腫瘤(MPN)。

一、慢性粒細(xì)胞白血病

慢性粒細(xì)胞白血病簡(jiǎn)稱慢粒，是起源于多能造血干細(xì)胞的惡性克隆增殖性疾病,表現(xiàn)為髓系各個(gè)階段細(xì)

胞的過(guò)度增殖，以外周血中粒細(xì)胞增多并出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞增多、貧血、血小板增多和脾大

為特征，具有異常的Ph染色體t(9；22)(q34；qll.2)?BCR-ABL1融合基因,可從慢性期(chronicphase,CP)

向力口速期(acceleratedphase,AP)、急變期(blasticphase,BP或blastcrisis,BC)發(fā)展，一旦轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽。?/p>

預(yù)后較差。

慢粒約占全部白血病的15%,國(guó)內(nèi)慢性白血病中90%為慢粒，發(fā)病年齡大多在20~60歲，發(fā)病率隨年齡

的增長(zhǎng)逐步上升，45-50歲年齡組最高,5~20歲僅占慢粒的10%以下，男性略多于女性。我國(guó)慢粒的年發(fā)病

率約為0.7/10萬(wàn)，確診時(shí)中位年齡為40(2.45-83.29)歲，男女比例約為1.78：1?

【病因與發(fā)病機(jī)制】

大劑量的放射線照射是慢粒較明確的致病因素。日本廣島和長(zhǎng)崎原子彈爆炸后幸存者、強(qiáng)直性脊柱炎患

者接受放療后，以及宮頸癌放療的患者中，慢粒的發(fā)病率明顯高于普通人群。

慢粒是一種獲得性、起源于單個(gè)干細(xì)胞的腫瘤性疾病。90%以上的慢?；颊咧锌砂l(fā)現(xiàn)有Ph染色體，即

t(9；22)(q34；qll),9號(hào)染色體q34帶上原癌基因c-abl的片段易位至22號(hào)染色體qll帶上的斷裂點(diǎn)簇集區(qū)

bcr(breakpointclusterregion),產(chǎn)生融合基因，轉(zhuǎn)錄成融合mRNA,編碼生成具有很強(qiáng)酪氨酸蛋白

激酶活性的融合蛋白，參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的多種蛋白磷酸化，抑制細(xì)胞凋亡，削弱造血祖細(xì)胞與骨

髓基質(zhì)細(xì)胞的黏附，使細(xì)胞生長(zhǎng)缺乏接觸抑制而致增殖過(guò)度。

22號(hào)染色體上的BCR位點(diǎn)主要有三種:M-bcr、m-bcr和片bcr,分別形成3種融合蛋白P210.P190和P230。

大部分慢粒患者在el4a2或el3a2位點(diǎn)融合，表達(dá)P210融合蛋白。而P190(ela2)多與Ph*的急性淋巴細(xì)胞白

血病有關(guān)，P230(el9a2)則預(yù)示更為惰性的CML,患者可表現(xiàn)為異常增多的成熟中性粒細(xì)胞和血小板增多。

【臨床表現(xiàn)】

絕大多數(shù)患者起病時(shí)處于慢性期。患者可因造血過(guò)盛的癥狀和體征就診，如易疲倦、乏力、食欲缺乏、

低熱、多汗、體重減輕、上腹部不適及脾大。大約10%-30%的患者在出現(xiàn)癥狀前因定期體檢而發(fā)現(xiàn)，起病

時(shí)即處于加速期或急變期的患者各占10%左右。

L脾大脾大程度不一，與外周血白細(xì)胞升高的水平有關(guān),患者常感上腹部飽脹不適。少數(shù)患者因發(fā)生脾

梗死或脾周圍炎而出現(xiàn)顯著左上腹和左肩部疼痛,可有局部壓痛和摩擦音，自發(fā)性脾破裂罕見。：15%-20%

的患者有肝大，程度較輕。淋巴結(jié)腫大較少見，但可作為早期急變的首發(fā)癥狀。

2.發(fā)熱、貧血和出血由于腫瘤負(fù)荷增加,可出現(xiàn)典型的怕熱、消瘦和盜汗等高代謝綜合征。疾病早期甚

少有感染，急變期可出現(xiàn)明顯的貧血及出血。

3.白細(xì)胞淤滯綜合征白細(xì)胞極度增高時(shí)，由于白細(xì)胞淤滯、循環(huán)受阻，可出現(xiàn)呼吸困難、發(fā)綃、臟器梗

死、眼底靜脈擴(kuò)張、視乳頭水腫、眼底出血和陰莖異常勃起、耳鳴、神志改變，甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血等

表現(xiàn)。

4.其他可出現(xiàn)胸骨壓痛、尿酸升高導(dǎo)致的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、嗜堿性粒細(xì)胞增多，組胺釋放出現(xiàn)尊麻疹、皮

膚瘙癢以及消化性潰瘍，偶有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)所致的急性發(fā)熱性中性粒細(xì)胞皮病（Sweet綜合征）。

【實(shí)驗(yàn)室檢查】

1.血象外周血中白細(xì)胞升高是主要的特征，通常高于25XK）9/L,少數(shù)患者在100X1（）9%以上。分類可見各

期粒細(xì)胞，中性晚幼及桿狀核粒細(xì)胞的比例明顯增多，原粒和早幼粒細(xì)胞較少，可見過(guò)度分葉核粒細(xì)胞。嗜

酸性粒細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞絕對(duì)值均可增多，嗜堿性粒細(xì)胞的比例可以指導(dǎo)慢粒的分期診斷。半數(shù)患者可

有血小板計(jì)數(shù)增高,若血小板計(jì)數(shù)明顯升高或降低，則預(yù)示著疾病向加速期或急變期進(jìn)展。

2.骨髓象有核細(xì)胞增生極度活躍，造血組織占整個(gè)骨髓體積的75%-90%,脂肪含量明顯減少。以粒系增

生為主，紅系增生受抑，粒：紅比值可達(dá)（10~30）：1,原粒和早幼粒細(xì)胞一般不超過(guò)5%~10%,嗜酸性粒細(xì)

胞及嗜堿性粒細(xì)胞比例增多。巨核細(xì)胞數(shù)量正?；蛟黾?，半數(shù)患者骨髓內(nèi)m型膠原（網(wǎng)狀纖維）增生，部

分可發(fā)生骨髓纖維化。

3.祖細(xì)胞集落培養(yǎng)慢性期骨髓和外周血粒系、巨核系、嗜酸粒系集落形成增加。具有長(zhǎng)期造血能力的原

始祖細(xì)胞亦顯著增加,所形成的集落較正常致密。進(jìn)入加速期和急變期后祖細(xì)胞的增殖和分化能力減弱，集

簇增加，已成為慢粒的分期指標(biāo)之

4.中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶測(cè)定90%以上的患者成熟中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）積分降低或缺失，治

療后白細(xì)胞下降或接近正常，炎癥感染時(shí)該酶活性可升高或接近正常。NAP檢測(cè)有助于與類白血病反應(yīng)及

其他骨髓增殖性疾病相區(qū)別。

5.細(xì)胞與分子遺傳學(xué)檢測(cè)Ph染色體t（9；22）（q34；qll），是慢粒的標(biāo)記染色體。Ph染色體存在于早

期造血干/祖細(xì)胞，可見于有核紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨核細(xì)胞,T、B淋巴細(xì)胞中較少見，不存在于

骨髓基質(zhì)細(xì)胞。利用FISH技術(shù)和定量PCR技術(shù)可以檢測(cè)融合基因，尤其是定量PCR技術(shù)對(duì)治

療后微小殘留病灶的檢測(cè)有重要價(jià)值。大約有20%~30%患者確診時(shí)僅有BCR-ABLI基因重排,部分患者可

表現(xiàn)為特殊的核型，如［t（Ph）,22q-］、［t（Ph）,-Y］、［t（Ph）,+8］等。當(dāng)進(jìn)入加速期或急變期時(shí)

可合并Ph染色體以外的染色體核型異常。

【診斷與鑒別診斷】

根據(jù)典型的外周血白細(xì)胞增高以及分類異常、嗜堿性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)增高、脾大伴有Ph染色體或其變

異核型以及22號(hào)染色體上的8CWABZJ基因重排，診斷并不困難。

本病應(yīng)與以下疾病鑒別：

I.類白血病反應(yīng)多發(fā)生在嚴(yán)重感染、腫瘤或炎癥性疾病的基礎(chǔ)上，無(wú)Ph染色體和BCR/ABLI融合基因，

外周血白細(xì)胞可ii（30-100）xl（）9/L,以中性桿狀核居多，可有少量晚幼粒細(xì)胞，原始及早幼粒細(xì)胞罕見，

中性粒細(xì)胞NAP積分升高或正常。

2.其他類型MDS/MPN顯著的粒系增殖但Ph陰性的患者需與其他慢性髓系白血病鑒別。①慢性粒單細(xì)

胞白血?。–MML）:CMML屬于MDS/MPN范疇，外周血單核細(xì)胞持續(xù)性增高＞1X1（）9/L,NAP積分正常

或增高，無(wú)Ph染色體和BCQA8ZJ融合基因;②不典型慢性粒細(xì)胞白血?。╝CML）：臨床表現(xiàn)類似Ph染

色體陽(yáng)性CML,但嗜堿性粒細(xì)胞無(wú)明顯增多，骨髓血細(xì)胞可具有病態(tài)造血的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，無(wú)Ph染色體和BCR/

ABL融合基因,對(duì)治療CML的藥物反應(yīng)較差,病程進(jìn)展快。

3.其他類型MPN①慢?？珊喜⒐撬枥w維化，也可同時(shí)有血小板和紅細(xì)胞增多，需與真性紅細(xì)胞增多癥

（PV）、原發(fā)性血小板增多癥（ET）、原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）鑒別。一般來(lái)說(shuō)，其他MPN常以某一

系細(xì)胞異常增多為特征，白細(xì)胞一般在30X109/L以下，無(wú)Ph染色體和8CW4BL融合基因，且有相應(yīng)病變

的表現(xiàn)。JAK2V6/7FJAK2外顯子/2、CALR.MPL等基因突變有助于明確診斷。②慢性中性粒細(xì)胞白血?。?/p>

慢性中性粒細(xì)胞白血病是一種罕見的MPN,骨髓中中性粒細(xì)胞增殖而導(dǎo)致外周血中中性粒細(xì)胞持續(xù)增多、

肝脾大，約90%患者無(wú)遺傳性學(xué)異常，無(wú)Ph染色體和BCRZ4BU融合基因，診斷需除外類白血病反應(yīng)和其

他MDS/MPN。

4.其他慢粒有貧血及脾大時(shí)需與肝硬化、血吸蟲病、淋巴瘤等鑒別，發(fā)生脾梗死及脾周圍炎時(shí)應(yīng)與急腹

癥相鑒別。

【臨床分期】

L慢性期（CP）①無(wú)癥狀或有低熱、乏力、多汗、體重減輕等癥狀;②白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，主要為中性中、

晚幼和桿狀核粒細(xì)胞。原始粒細(xì)胞（I型+11型）＜10%,嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞增多，可有少量有核

紅細(xì)胞;③骨髓增生明顯至極度活躍，以粒系增生為主，中、晚幼粒細(xì)胞和桿狀核粒細(xì)胞增多，原始粒細(xì)胞

＜10%；④有Ph染色體或BCMBL融合基因：⑤CFU-GM培養(yǎng)集落和集簇較正常明顯增加。

2.加速期（AP）具有下列之一者可診斷為本期:①持續(xù)性的外周血白細(xì)胞增高＞IOX1O9/L或進(jìn)行性脾大,

治療無(wú)效；②對(duì)治療無(wú)反應(yīng)的血小板持續(xù)增高（＞1000X109/L）:③與治療無(wú)關(guān)的血小板進(jìn)行性降低

（＜100X109/L）；④出現(xiàn)克隆演變的遺傳學(xué)證據(jù)（即慢粒初診時(shí)沒有的其他遺傳學(xué)異常）；⑤外周血嗜堿

性粒細(xì)胞＞20%；⑥外周血或骨髓中原始細(xì)胞占10%~19%。標(biāo)準(zhǔn)①-④常提示疾病從CP向AP的轉(zhuǎn)變，標(biāo)

準(zhǔn)⑤和⑥更多見于AP向BP的發(fā)展。

3.急變期（BP）具有下列之一者可診斷為本期:①外周血或骨髓中原始細(xì)胞&20%；②髓外原始細(xì)胞增殖。

慢粒急變通常為急粒變或急粒單變，約10%的患者可出現(xiàn)紅白血病變，偶見巨核細(xì)胞白血病變、早幼粒變

或嗜堿粒變,1/3的患者可急淋變,有些病例可呈急性混合細(xì)胞白血病變。

【治療】

(-)慢性期治療治療目的是促進(jìn)正常造血干/祖細(xì)胞的生長(zhǎng)和抑制白血病克隆增殖，以期降低外周血白細(xì)

胞計(jì)數(shù)，緩解脾大并控制高代謝綜合征,達(dá)到分子生物學(xué)完全緩解。

I.酪氨酸激酶抑制劑(TKI)TKI是三磷酸腺昔(ATP)與酪氨酸激酶結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑,也可作為酪氨

酸的類似物，阻斷酪氨酸激酶的活性，抑制細(xì)胞增殖，進(jìn)而達(dá)到治療慢粒的目的。

⑴甲磺酸伊馬替尼:為2-苯胺嘴睫衍生物，是ABL1特異性酪氨酸激酶的抑制劑，能特異性阻斷ATP

在ABL激酶上的結(jié)合位置，使酪氨酸殘基不能磷酸化，從而抑制BCR/ABL陽(yáng)性細(xì)胞的增殖(圖16-3-3-2)。

能抑制P210、P190、v-ABL、c-ABL和PDGF受體等多種酪氨酸激酶，是治療慢粒的首選藥物。

16-3-3-2機(jī)制示意

伊馬替尼具有較高的血液學(xué)完全緩解(CHR)和細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解(CCyR)率。慢性期口服用量400mg/d,

若疾病處于進(jìn)展階段可增至600~800mg/d。常見的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、水腫、肌肉痙攣、皮疹、骨痛、

QT間期延長(zhǎng)等副作用，可適當(dāng)應(yīng)用鎮(zhèn)吐、利尿劑或調(diào)整劑量。大約10%-20%的初治患者使用伊馬替尼后可

出現(xiàn)骨髓抑制，可短暫停藥或調(diào)整劑量，但不推薦以低于300m&/d的劑量維持。

目前臨床上最常用的TKI有5種(表16-3-3-1)。尼洛替尼對(duì)3C&ABZJ的選擇性比伊馬替尼高30倍，達(dá)

沙替尼則是的雙重抑制劑。一線TKI的選擇需考慮起效時(shí)間、無(wú)轉(zhuǎn)化生存、無(wú)事件生存時(shí)間以及價(jià)格等因

素，初治患者可選擇伊馬替尼、尼洛替尼或達(dá)沙替尼。ABZZ激酶突變是TKI無(wú)效或耐藥的主要原因，突

變位點(diǎn)有Thr315Ile、Gly250Glu.Thr253His等，對(duì)一線治療無(wú)效或不耐受的患者可選用博舒替尼或泊那替

尼，有T315I突變的患者應(yīng)選用泊那替尼。

表16-3-3-1臨床常用TKI的比較

伊馬替尼尼洛替尼達(dá)沙替尼博舒替尼泊那替尼

適應(yīng)證一線治療，復(fù)一線治療，一線治療，二線治療對(duì)其他TKI耐藥

難治替尼耐藥或TKI耐藥或受，所有T315I+

Ph+AIT不耐W不耐導(dǎo)串者

CP400mg/d300mg每日100mg/d

500mg/d45mg/d

劑量600?2次140mg/d

用法餐時(shí)服用空腹空腹或餐時(shí)餐時(shí)服用空腹或餐時(shí)服用

常見非血液胃腸道反應(yīng)，皮疹，胃腸水腫，腹腔腹瀉，皮高血壓，皮疹，胃

腫，肌肉痙應(yīng),脂肪酶胃腸道反腫,低磷，應(yīng)，頭痛

節(jié)痛，皮疹，高血糖，低疹，低磷

其他可能發(fā)肝酶增高，心肝酶增高，肺動(dòng)脈高肝酶增高動(dòng)脈血栓、肝毒性

嚴(yán)重副作用性(少見)期延長(zhǎng)，猝間期延長(zhǎng)

(2)a干擾素(interferon-a):a干擾素可以直接抑制DNA多聚能活性,治療有效率與BCR/ABL1的轉(zhuǎn)錄本數(shù)

量有關(guān)。起始劑量可以為100萬(wàn)~300萬(wàn)U/d,隔日皮下注射，可增量至500萬(wàn)U/d,每日皮下注射或肌內(nèi)注射

1次。使用a干擾素早期有頭痛、肌肉酸痛等流感樣癥狀，延遲反應(yīng)包括重要臟器功能受損、免疫性貧血、

脫發(fā)、失眠、血小板減少和神經(jīng)毒性等。

⑶徑基服(Hu):是細(xì)胞周期特異性DNA合成抑制劑，毒性低，可延緩疾病進(jìn)程，曾是慢粒慢性期治療

的主要藥物。開始劑量為1~3M,此后隨白細(xì)胞數(shù)量的變化調(diào)整劑量。單用本藥不能清除Ph陽(yáng)性細(xì)胞，并可

使紅細(xì)胞出現(xiàn)巨幼樣改變。

⑷阿那格雷(anagrelide):對(duì)血小板明顯增高的慢粒患者可以使用阿那格雷，它可以減少巨核細(xì)胞數(shù)量降

低血小板數(shù)量。對(duì)于以甲磺酸伊馬替尼治療后血小板仍持續(xù)在高水平的患者也可以聯(lián)用。

(5)療效判定:慢粒治療反應(yīng)的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)和TKI治療后隨訪標(biāo)準(zhǔn)見表16-3-3-2。根據(jù)NCCN指南，在TKI

起始治療后每3個(gè)月隨訪一次，滿半年后每6個(gè)月隨訪一次。使用伊馬替尼最初半年內(nèi)BCR-ABU70%或

M部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(PCyR),繼續(xù)同劑量TKI治療;若BCR-ABZJM10%或未達(dá)到PCyR,3個(gè)月內(nèi)的患者可

考慮換用其他TKI或增加伊馬替尼劑量至800mg/d,治療滿6個(gè)月的患者則需考慮換用其他TKI。TKI治療

一年以上的患者隨訪標(biāo)準(zhǔn)未滿足CCyR者，均需考慮增加劑量或者換用其他TKI。

表16-3-3-2慢粒治療反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)和定義

分層反應(yīng)類別定義

血液完全血液學(xué)緩解白細(xì)胞計(jì)數(shù)低

學(xué)(CHR)于

1OX1O9/L

血小板計(jì)數(shù)低

于

細(xì)胞極小細(xì)胞遺傳學(xué)反66%-95%Ph*

傳學(xué)(miniCyR)

次要細(xì)胞遺傳學(xué)反36%-65%Ph*

應(yīng)(mCvR)細(xì)胞

主要細(xì)胞遺傳學(xué)反0-35%Ph123”

應(yīng)(MCyR)細(xì)胞

I造血干細(xì)胞移植對(duì)TKI治療達(dá)到完全分子遺傳學(xué)緩解的初治慢性期患者一般不再主張進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。而對(duì)于TKI治

療后復(fù)發(fā)、耐藥、疾病進(jìn)展至加速期或急變的患者，可考慮進(jìn)行同種異基因造血干細(xì)胞移植(aUo-HSCT)。在移植前是否應(yīng)用TKI并不增加

移植相關(guān)死亡率，但TKI療效不理想常預(yù)示疾病進(jìn)展。加速期或急變期患者進(jìn)行allo-HSCT后使用TKI仍可獲得細(xì)胞遺傳學(xué)或分子學(xué)緩解。

2其他治療白細(xì)胞數(shù)過(guò)高伴有白細(xì)胞淤滯綜合征或妊娠患者可考慮白細(xì)胞單采術(shù)。化療耐藥、脾極度增大的

患者可行脾區(qū)照射，若有骨骼、軟組織浸潤(rùn)也可采用局部放療。

?部分細(xì)胞遺傳學(xué)l%~35%Ph+

反應(yīng)(PCyR)細(xì)胞

分子?完全細(xì)胞遺傳學(xué)0%Ph*細(xì)胞

學(xué)反應(yīng)(CCyR)

主要分子生物學(xué)反BCR-ABLI(IS)

(MMR)NAWO.1%或

______________________________下?_____________

注：IS.國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化。

(二)加速期和急變期治療加速期和急變期患者盡早進(jìn)行allo-HSCT是唯一的治愈手段。未使用過(guò)TKI

的患者可以選用一線TKI橋接allo-HSCT治療，而TKI治療過(guò)程中出現(xiàn)的疾病進(jìn)展需換用達(dá)沙替尼、博舒

替尼或泊那替尼，并聯(lián)合aUo-HSCT?；煼桨父鶕?jù)細(xì)胞類型而定。發(fā)病時(shí)即為加速期的患者，若TKI治療

后能達(dá)分子學(xué)緩解可考慮長(zhǎng)期使用TKI。

(三)防止高尿酸血癥的輔助治療慢粒確診和復(fù)發(fā)時(shí)常伴有高尿酸血癥，患者可出現(xiàn)痛風(fēng)或腎臟損害。別

嗥醇300mg/d,注意補(bǔ)充水分、利尿和堿化尿液等措施可以降低血尿酸。別瞟醇容易出現(xiàn)皮膚過(guò)敏現(xiàn)象，一

旦出現(xiàn)應(yīng)立即停藥。血尿酸水平達(dá)535|imol/L以上時(shí)可考慮使用拉布立酶，療效比別瞟醇顯著。

【病程與預(yù)后】

在TKI廣泛使用前，慢粒的中位數(shù)生存期為39~47個(gè)月,5年存活率為25%~35%,發(fā)病時(shí)外周血白細(xì)胞和

血小板計(jì)數(shù)、原幼細(xì)胞比例、肝脾大小、骨髓纖維化和嗜酸及嗜堿性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和慢性期長(zhǎng)短與預(yù)后相關(guān)。

TKI使用后,85%CML患者能獲得8-10年的無(wú)病生存，上述這些預(yù)后指標(biāo)的重要性也逐漸下降。TKI聯(lián)合

造血干細(xì)胞移植可使40%~80%的慢性期患者獲得治愈，加速期患者的期望治愈率為15%-40%,急變期為

5%~20%?

二.慢性淋巴細(xì)胞白血病

慢性淋巴細(xì)胞白血病(chroniclymphocyticleukemia,CLL)簡(jiǎn)稱慢淋，是?種慢性淋巴細(xì)胞增殖性疾病，

以CD5+單克隆性B淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾和淋巴結(jié)等淋巴組織中大量克隆性積蓄為特征，細(xì)胞形態(tài)

+

接近成熟淋巴細(xì)胞,表面標(biāo)志多為CD19\CD5\CD23O

我國(guó)慢淋發(fā)病率低，約為(2~3)/10萬(wàn)，但近年有些地區(qū)報(bào)道發(fā)病率有上升趨勢(shì)。而在西方國(guó)家慢淋是最

常見的成人白血病，發(fā)病率占所有白血病的20%-30%左右。男性發(fā)病率約為女性的2倍，大部分患者發(fā)病

時(shí)年齡在50歲以上，中位年齡為65歲，30歲以下罕見。

【病因與發(fā)病機(jī)制】

環(huán)境和職業(yè)因素在B細(xì)胞慢淋的發(fā)病中并不占主要地位，長(zhǎng)期接觸低頻電磁場(chǎng)可能和慢淋的發(fā)病有關(guān)。

淋巴增殖性疾病家族史是慢淋的高危因素。

大部分慢淋細(xì)胞處于非增殖期，細(xì)胞表達(dá)多種抗凋亡蛋白，具有較高的抗凋亡能力，細(xì)胞壽命較長(zhǎng)而在

外周血內(nèi)聚積。多數(shù)CLL細(xì)胞形態(tài)類似成熟B淋巴細(xì)胞,表達(dá)全B細(xì)胞抗原CD19、CD20和CD23,弱表達(dá)

膜表面Smlg°CD20的表達(dá)比正常B細(xì)胞弱，也低于其他B淋巴細(xì)胞腫瘤。

從細(xì)胞發(fā)生的角度可以將散發(fā)型CLL分為兩種:①來(lái)源于生發(fā)中心的慢淋，腫瘤細(xì)胞具有基因突

變.ZAP-70表達(dá)低;②來(lái)源于生發(fā)中心前的慢淋細(xì)胞則無(wú)/GHV基因突變,ZAP-70表達(dá)高。B細(xì)胞受體(BCR)

持續(xù)激活在慢淋的發(fā)生發(fā)展中

起著重要作用，其活化信號(hào)通過(guò)下游LYMPI3K、SYK.87K等激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)，使磷脂酶C-72(PLCY2)磷酸

化而進(jìn)一步調(diào)控細(xì)胞存活時(shí)間。近年來(lái)，針對(duì)BCR信號(hào)通路的靶向治療顯著改善慢淋的預(yù)后。

【臨床表現(xiàn)】

慢淋早期常無(wú)癥狀，患者常因發(fā)現(xiàn)無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大或不明原因的淋巴細(xì)胞絕對(duì)值升高而就診，可有輕

度乏力、易疲勞等非特異性表現(xiàn)。病程早期無(wú)發(fā)熱、盜汗、體重減輕等癥狀，一旦出現(xiàn)需警惕向大細(xì)胞的

轉(zhuǎn)化或疾病進(jìn)展。

1.淋巴結(jié)腫大80%的患者確診時(shí)有無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大，可為全身性，輕至中度，常累及頸部、鎖骨上、

腋下及腹股溝等處，巨塊型腫大可導(dǎo)致局部壓迫。扁桃體、淚腺、唾液腺累及時(shí),可產(chǎn)生Mikulicz綜合征。

2.肝脾大出現(xiàn)肝大、脾大的發(fā)生率分別為10%和40%,伴腹部飽脹感。浸潤(rùn)導(dǎo)致的臟器功能異常少見。

3.貧血和出血病情進(jìn)展時(shí)可導(dǎo)致貧血或血小板減少而產(chǎn)生相應(yīng)的癥狀，多數(shù)情況下由于白血病細(xì)胞骨髓

浸潤(rùn)或產(chǎn)生自身抗體所致，偶見因脾大引起的脾功能亢進(jìn)。溶血性貧血多見于溫抗體IgG型，少數(shù)患者可

出現(xiàn)純紅細(xì)胞再生障礙性貧血。

4.結(jié)外浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞可浸潤(rùn)至皮膚、結(jié)膜、肺、胸膜、胃腸道、骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、前列腺、性腺

和眶后組織,但由浸潤(rùn)所致的癥狀并不多見。

5.并發(fā)癥由于低免疫球蛋白血癥、補(bǔ)體水平低、T細(xì)胞功能缺陷以及免疫抑制劑的使用，患者的體液免

疫和細(xì)胞免疫均受影響，可合并條件致病性病原體感染、自身免疫性疾病和第二腫瘤。

【實(shí)驗(yàn)室檢查】

1.血象白細(xì)胞持續(xù)增多70xl()9/L,淋巴細(xì)胞比例M50%,單克隆淋巴細(xì)胞絕對(duì)值與乂1。9乙細(xì)胞形態(tài)接近正

常的靜止期淋巴細(xì)胞，細(xì)胞質(zhì)少、Wright-Giemsa染色呈藍(lán)色，細(xì)胞核形態(tài)正常,偶見少數(shù)帶核仁的幼稚淋巴

細(xì)胞或不典型細(xì)胞。大約15%-20%患者可出現(xiàn)貧血或血小板減少。

2.骨髓象骨髓增生活躍，淋巴細(xì)胞顯著增多，占40%以上，形態(tài)與外周血基本一致，原始淋巴細(xì)胞少

見，紅、粒及巨核細(xì)胞系生成受抑,有時(shí)呈純紅細(xì)胞再生不良。骨髓活檢可判斷骨髓受累的程度，分為間質(zhì)

型、結(jié)節(jié)型、結(jié)節(jié)-間質(zhì)混合型和彌漫型，后者提示病情進(jìn)展迅速，預(yù)后較差。

3.淋巴結(jié)活檢淋巴結(jié)病理可見典型的小淋巴細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)，細(xì)胞形態(tài)與血液中的淋巴細(xì)胞一致，病理

與低度惡性“小淋巴細(xì)胞淋巴瘤”的淋巴結(jié)病理表現(xiàn)類似。CLL向多形性大細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化者稱Richter

綜合征，發(fā)生率約3%~15%。

4.免疫學(xué)檢查利用流式細(xì)胞儀可以檢測(cè)細(xì)胞表面分化抗原、膜表面免疫球蛋白(Sig)和K」輕鏈，以確定

細(xì)胞是否是克隆性增殖并提供進(jìn)一步分型。典型的慢淋細(xì)胞表型為CD5+、CD10-.CD19+、

CD20(dull),CD23\CD103->FMC7「，慢淋B細(xì)胞膜表面的免疫球蛋白密度較低，但具有大量胞質(zhì)免疫球蛋

白,CD22、CD79b的表達(dá)很弱或缺失。大約50%CLL患者表達(dá)CD38(>30%),CD38*CLL細(xì)胞無(wú)IGHV基

因突變，與ZAP-70同為慢淋預(yù)后指標(biāo)。

5.染色體和基因檢查傳統(tǒng)細(xì)胞遺傳學(xué)檢查可以發(fā)現(xiàn)大約50%的患者有染色體數(shù)目及結(jié)構(gòu)異常'，多為

11、12、14和13號(hào)染色體異常。FISH檢測(cè)則可將基因異常的陽(yáng)性率提高至80%。常見的染色體畸變有del(llq)、

del(13q)、+12、del(17p)等，涉及TP53(15%).SF3B/(15%)、4冊(cè)(9%)、MYD88(10%)^1NOTCH1(4%)

等基因突變。

【診斷與鑒別診斷】

從年齡、臨床表現(xiàn)、外周血白細(xì)胞＞10xl()9/L、淋巴細(xì)胞比例350%、單克隆淋巴細(xì)胞絕對(duì)值＞5x109/1.、

骨雕象淋巴細(xì)胞＞40%且以成熟淋巴細(xì)胞為主，以及淋巴結(jié)腫大等典型表現(xiàn)，多數(shù)病例診斷并不難。持續(xù)

性淋巴細(xì)胞增多最具診斷意義。有淋巴結(jié)腫大須與淋巴結(jié)結(jié)核、淋巴瘤及慢性炎癥所致的淋巴結(jié)病變相鑒

別。淋巴細(xì)胞增多者應(yīng)區(qū)別于傳染性單核細(xì)胞增多癥、麻疹、水痘、巨細(xì)胞病毒感染等反應(yīng)性淋巴細(xì)胞增

多。

WHO(2016)分型將慢性淋巴細(xì)胞白血病和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤歸成一類，稱之為慢性淋巴細(xì)胞白血病/小

淋巴細(xì)胞淋巴瘤(chroniclymphocyticleukemia/smalllymphocyticlymphoma,CLL/SLL)°如有明顯淋巴結(jié)腫大，

外周血淋巴細(xì)胞＜5x10。%,免疫表型同CLL,應(yīng)診斷為SLL。此外，單克隆B淋巴細(xì)胞增多癥(monoclonal

B-Celllymphocytosis,MBL),是指免疫表型同CLL,但無(wú)淋巴結(jié)腫大，外周血單克隆淋巴細(xì)胞V5xU/L,骨髓

淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)〈30%。根據(jù)其表型可以分為CLL型、不典型CLL型和非CLL型三類。

一般慢淋細(xì)胞的免疫表型特征為:①表達(dá)B細(xì)胞分化抗原(CD19、CD20、CD23)和CD5,不表達(dá)T細(xì)胞相

關(guān)抗原;②單克隆表達(dá)K鏈或八鏈;③低表達(dá)膜表面免疫球蛋白(smlg)。亦有用CLL診斷評(píng)分系統(tǒng)(表

16-3-3-3)與其他B淋巴細(xì)胞腫瘤進(jìn)行鑒別。采用該評(píng)分系統(tǒng)，診斷CLL需4~5分，僅少部分CLL為2~3分，

其他B細(xì)胞淋巴瘤多為卜2分。其他慢性淋巴增殖性疾病如幼淋巴細(xì)胞白血病、毛細(xì)胞白血病、各種類型

淋巴瘤，細(xì)胞表面抗原有助于各種疾病之間鑒別(圖16-3-3-3)°

表16-3-3-3CLL診斷評(píng)分系統(tǒng)

表面標(biāo)記評(píng)分

1分0分

smlg弱陽(yáng)性強(qiáng)陽(yáng)性

CD5陽(yáng)性陰性

CD23陽(yáng)性陰性

CD22/CD79b弱陽(yáng)性強(qiáng)陽(yáng)性

FMC7陰性陽(yáng)性

CD19*

圖16-3-3-3B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病鑒別診斷流程

CLL.慢淋；MCL.套細(xì)胞淋巴瘤；FL.濾泡淋巴瘤；HCL.毛細(xì)胞白血?。籋CL-V.毛細(xì)胞

白血病變異型;WM.華氏巨球蛋白血癥；MZL.邊緣區(qū)淋巴瘤。

【臨床分期】

1978年Rai提出的分期法將慢淋分為0~IV期：0期僅有淋巴細(xì)胞增多；I期伴有淋巴

結(jié)腫大；II期伴有脾大;n［期伴有貧血（Hb＜110g/L）；IV期伴有血小板減少。100X109/L）?

1987年,Rai將其分期法補(bǔ)充為低危（0期）、中危（I期、II期）和高危（DI期、IV期）三組。

1981年Binet等提出的分期法共分為3期:A期無(wú)貧血（Hb＞100g/L）或血小板減少（PLT＞

100x109/L）,肝、脾與頸、腋下、腹股溝淋巴結(jié)共5個(gè)區(qū)域中累及3個(gè)以下;B期無(wú)貧血或血

小板減少，但累及區(qū)域M3個(gè);C期出現(xiàn)貧血和/或血小板減少。

【治療】

慢淋治療的主要問(wèn)題在于何時(shí)開始治療及選擇何種方案治療。夕卜周血臼細(xì)胞＜15x”/L、

HB＞130g/L、骨髓非彌漫型受累以及淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間較慢者無(wú)須治療。早期CLL患者使

用烷化劑治療并不延長(zhǎng)患者的無(wú)病生存時(shí)間，卻增加罹患第二腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。因此，早期（Rai

0期、BinetA期）患者可以定期觀察、以對(duì)癥治療為主。對(duì)于有進(jìn)行性骨髓衰竭或免疫因素

導(dǎo)致的血紅蛋白和/或血小板下降；巨脾或脾進(jìn)行性增大;淋巴結(jié)區(qū)腫大＞10cm或進(jìn)行性腫

大;外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＞200x1O7L,或2個(gè)月內(nèi)淋巴細(xì)胞增多＞50%,或淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間＜6

個(gè)月等指征時(shí)即應(yīng)該開始治療。目前慢淋的治療方案已從單純化療轉(zhuǎn)為化療聯(lián)合免疫治療,

針對(duì)慢淋發(fā)病機(jī)制，以BCR及下游信號(hào)通路為作用靶的靶向治療、以預(yù)后危險(xiǎn)度分層選擇

治療方案是近年來(lái)的重大進(jìn)展。

對(duì)于一線治療方案的選擇需參考del(17p)/rP53基因突變、年齡及身體狀態(tài)進(jìn)行分層治

療。伴有del(/刃)/7尸53基因突變的高?；颊邉t首選伊布替尼或其他BCR信號(hào)抑制劑，或推

薦進(jìn)入臨床試驗(yàn)。初始治療緩解的年輕患者后續(xù)可選擇異基因造血干細(xì)胞移植。無(wú)

del(17p)/TP53基因突變患者一旦符合治療指征亦應(yīng)選擇BTK抑制劑治療。

(-)BCR信號(hào)通路抑制劑BCR信號(hào)通路抑制劑的使用明顯提高了對(duì)慢淋的治療效率,尤

其對(duì)deI(17p)/TP53基因突變的高危患者、復(fù)發(fā)/難治性慢淋療效顯著。目前應(yīng)用最成功的

BCR信號(hào)抑制劑是伊布替尼，屬Bruton酪氨酸激酶抑制劑(BTK抑制劑)，通過(guò)抑制B細(xì)

胞的黏附和歸巢而使慢淋細(xì)胞發(fā)生失巢凋亡?？诜┝繛?20mg/d,常見副作用有短暫的外

周血淋巴細(xì)胞增多、感染、出血、房顫、高血壓等。其他針對(duì)慢淋的信號(hào)通路抑制劑有

venetoclax(BCL2抑制劑)、idelalisib(PI3K5抑制劑)。BCR信號(hào)抑制劑與單克隆抗體聯(lián)合應(yīng)

用亦能提高慢淋的療效。

(二)化學(xué)治療

1??氟達(dá)拉濱(fludarabine)是單磷酸腺昔氟化物。單藥25mg/(m2-d)連用5天，每4周重

復(fù)1個(gè)療程或與CTX聯(lián)用，患者能獲得較好的完全緩解，總體反應(yīng)率可達(dá)50%~60%。主

要不良反應(yīng)有骨髓抑制、免疫抑制持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、神經(jīng)毒性及易激發(fā)自身免疫性溶血性貧血。

此外，克拉屈濱(cladribine,2-氯脫氧腺昔)、噴司他丁(pentostatin,2-脫氧助間型霉素)、糖

皮質(zhì)激素以及聯(lián)合化療方案等，對(duì)慢淋患者有一定療效。

2-烷化劑苯丁酸氮芥(cMorambucil),口服給藥劑量為2~4mg/d,可增至6~8mg/d,待淋

巴細(xì)胞減少50%時(shí)減量，穩(wěn)定后予維持量，也有主張間歇治療,0.4-0.7mg/kg,第1天口服或

分4天口服，每2~4周重復(fù)一次,總體緩解率比較低。苯達(dá)莫司汀(bendamustine)治療慢淋，

完全緩解率高于苯丁酸氮芥,骨髓抑制是其主要副作用。

(三)單克隆抗體聯(lián)合化療抗CD20單克隆抗體(rituximab)、阿托珠(obinutuzumab)、人

源CD20單抗(奧法木單抗)也可用于慢淋治療。和傳統(tǒng)的單藥治療相比，對(duì)CLL患者采用

含氟達(dá)拉濱的聯(lián)合治療方案［FC方案：氟達(dá)拉濱20~30mg/(n?-d)x3天、環(huán)磷酰胺200~

300mg/(m2-d)x3天;FCR方案:環(huán)磷酰胺250mg/(nr2?d)x3天、rituximab375-500［mg/

(m2-d)Xl天］、氟達(dá)拉濱25mg/(m2?d)x3天,共治療6個(gè)療程］,可以明顯提高初治患者

的完全緩解率，但可能增加骨髓抑制和感染等并發(fā)癥的發(fā)生率。

(四)嵌合抗原受體T細(xì)胞CLL白血病細(xì)胞表達(dá)CD19,對(duì)復(fù)發(fā)/難治患者選用嵌合抗原

受體T(CAR-T)細(xì)胞治療可獲得完全緩解的療效。

(五)造血干細(xì)胞移植對(duì)年輕、能耐受強(qiáng)烈治療、具有高危因素(如無(wú)基因突變、

Ilq22-q23缺失或17Pl3缺失/TP53基因突變）的患者在早期疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)考慮行異基因造血

移植。異基因移植具有細(xì)胞免疫殺滅腫瘤細(xì)胞的優(yōu)點(diǎn)，是CLL的唯一治愈手段，但移植相

關(guān)死亡率高于自體移植。

（六）其他治療有明顯淋巴結(jié)腫大（包括縱隔或巨脾）、神經(jīng)侵犯、重要臟器或骨骼浸潤(rùn)

且有局部癥狀者可考慮放射治療。有嚴(yán)重貧血、血小板減少而藥物或脾區(qū)放療無(wú)效時(shí)，可

考慮脾切除術(shù);有低），球蛋白血癥、反復(fù)感染或自身免疫性疾病者，可定期靜脈給予丙種球

蛋白。

【療效及預(yù)后判斷】

患者的癥狀和體征消失、外周血中性粒細(xì)胞〉1.5x10°/L,血小板＞100x109/L、淋巴

細(xì)胞計(jì)數(shù)＜4x109/L、血紅蛋白〉110g/L,骨髓中淋巴細(xì)胞比例低于30%,且持續(xù)2個(gè)月以

上時(shí)認(rèn)為處于緩解期。如果淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)比起病時(shí)減少50%以上，肝脾、淋巴結(jié)比

起病時(shí)縮小50%以上，外周血中性粒細(xì)胞＞1.5x109/L或比起病時(shí)增加50%以上，血紅蛋白

＞110g/L或比起病時(shí)增加50%以上,血小板＞100X109（或比起病時(shí)增加50%以上，且持

續(xù)2個(gè)月以上，認(rèn)為是部分緩解。一旦出現(xiàn)新發(fā)的淋巴結(jié)腫大,上述各項(xiàng)指標(biāo)比起病時(shí)增加

50%以上時(shí)，則認(rèn)為疾病進(jìn)展。

無(wú)基因突變、17P或llq缺失、表達(dá)ZAP70和CD38,以及TP53、SF3B1、ATM.NOTCH1

等基因突變是慢淋的不良預(yù)后因素，可根據(jù)慢性淋巴細(xì)胞白血病國(guó)際預(yù)后指數(shù)（CLL-IPI）進(jìn)

行預(yù)后分層（表16-3-3-4）：0~1分為低危、2~3分為中危、4~6分為高危.7-10分為極高危,5

年生存率分別為93.2%、79.3%、63.3%、23.3%。幼淋巴細(xì)胞比例增高、向彌漫大B細(xì)胞

轉(zhuǎn)化（稱Richter綜合征,Richtersyndrome）、乳酸脫氫酶水平增高、出現(xiàn)全身B癥狀等預(yù)示

疾病進(jìn)展。

表16-3-3-4慢性淋巴細(xì)胞白血病國(guó)際預(yù)后指數(shù)（CLL-IPI）

預(yù)后參數(shù)積分/分

TP5?缺失或突期4

JGffV無(wú)突變2

?2-MG>3.5mg/L2

Rail7V或BinetB~C期1

年齡＞65歲1

三、其他慢性淋巴增殖性疾病

（一）毛細(xì)胞白血病（hairycellleukemia,HCL）HCL是一種少見的成熟小B淋巴細(xì)胞的惰

性腫瘤，約占淋系白血病的2%,診斷時(shí)患者中位數(shù)年齡約58歲，男：女=4：1。幾乎所有HCL

患者都存在8RAFV600E突變，提示HCL中存在絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路活化，

是HCL的發(fā)病機(jī)制，也是HCL靶向治療的基礎(chǔ)。

經(jīng)典型HCL的臨床特征:全血細(xì)胞減少伴單核細(xì)胞減少，易發(fā)生感染，脾大顯著而淋

巴結(jié)腫大不顯著,50%病例骨髓穿刺有干抽(骨髓纖維化)。腫瘤細(xì)胞常侵犯骨髓、外周血和

脾，具有典型的毛細(xì)胞形態(tài)(周邊有不規(guī)則的鋸齒狀偽足和細(xì)長(zhǎng)毛發(fā)狀突起,在電鏡下尤為

突出)，酸性磷酸酶(ACP)陽(yáng)性，不被酒石酸抑制，透射電鏡下在胞質(zhì)內(nèi)可見核糖體-板層

復(fù)合物(RLC)o腫瘤細(xì)胞強(qiáng)表達(dá)CD20、CD22和CDllc,可表達(dá)CD103、CD25、CD123、

TBX(TBET)、annexinAKFMC7、CD200和cyclinDI,不表達(dá)CD5,僅10%-20%患者表達(dá)

CD10。毛細(xì)胞“特異性”標(biāo)記:抗BRAFV600E抗體VE1檢測(cè)陽(yáng)性，但HCL-V并不表達(dá)

BRAFV600Eo

HCL主要應(yīng)和絨毛淋巴細(xì)胞脾淋巴瘤(spleniclymphomawithcirculatingvillous

lymphocytes,SLVL)鑒別，后者腫瘤細(xì)胞不表達(dá)BRAFV600E突變，在細(xì)胞兩端有短絨毛，

借免疫表型亦可鑒別，脾病理HCL主要