變更管理制度

變更管理制度1

目的和范圍為了使影響產(chǎn)品生產(chǎn)操作和質(zhì)量控制的各種因素的變更得以有效控制，確保所作的變更不影響已驗證過的狀態(tài)，且符合現(xiàn)行內(nèi)控文件、注冊標準、藥事管理及相關客戶的要求，特制定本程序。本程序適用于本公司所有產(chǎn)品制造過程中涉及的原材料、包裝材料、質(zhì)量標準、分析方法、設備設施、輔助系統(tǒng)、工藝過程、計算機軟件等因素的變更，以及其它與GMP管理有關的變更。2

職責變更申請部門:負責變更項目的指定及申請，提供變更依據(jù)及方案進行評估，負責變更工作的具體實施及檢查評估。質(zhì)量保證部:負責變更管理，負責對重要變更的評估組織工作及變更結(jié)果審核；負責組織DMF（或VMF）更新及FDA、客戶的通知；負責變更資料的歸檔保存。相關部門負責:指定專業(yè)人員參與變更評估；積極配合、支持變更的實施，完成本部門在變更中的相關工作。公司質(zhì)量負責人：負責批準公司內(nèi)所有重要變更。3

依據(jù)ICH（藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會）原料藥GMP指南中規(guī)定：“應建立正式的變更控制系統(tǒng)，以評估可能影響中間體或原料藥生產(chǎn)和控制的所有變更。”“應制定一控制程序，對原材料、包裝材料、質(zhì)量標準、分析方法、設備設施、輔助系統(tǒng)、工藝過程、計算機軟件等因素的變更，以及其它與GMP管理有關的變更，加以辨別、記錄、審核與批準?！?

變更分類及內(nèi)容4.1

變更分類變更分為微小變更和重要變更。微小變更：對產(chǎn)品質(zhì)量沒有影響或影響甚微的變更，例如生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標準未改變的輔料和包裝材料供應商的變更、藥品國家標準升級或改版而進行的變更、標簽中批號打印形式的改變、設備位置的調(diào)整、更換同原設備型號、材質(zhì)相同的設備等變更。重要變更：可能對產(chǎn)品質(zhì)量有明顯影響或涉及注冊標準的變更，例如生產(chǎn)工藝中關鍵工藝參數(shù)的改變、主要工藝路線的調(diào)整、更換主要生產(chǎn)設備、改變藥品有效期、包裝規(guī)格及內(nèi)外包裝材質(zhì)的變更、改變藥品生產(chǎn)場地、生產(chǎn)企業(yè)名稱、標簽設計及內(nèi)容等變更。4.2

變更內(nèi)容變更包括產(chǎn)品制造過程中涉及的原料、包裝材料、標簽、質(zhì)量標準、分析方法、設備、設施、輔助系統(tǒng)、工藝過程、計算機系統(tǒng)等因素的變更，或者其它影響產(chǎn)品質(zhì)量及與GMP管理有關內(nèi)容的變更，具體包括以下方面：4.2.1

質(zhì)量標準：包括原輔材料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品、穩(wěn)定性試驗的質(zhì)量標準的改變。4.2.2

廠房設施和設備系統(tǒng)：廠房主要為潔凈區(qū)清洗、更衣、物料出入變更，設施為壓縮空氣、工藝用水、蒸汽、空調(diào)系統(tǒng)改變，設備變更包括位置調(diào)整、設備更換、設備改進及計算機硬件的改善或改進。4.2.3

生產(chǎn)系統(tǒng)：包括工藝配比、工藝參數(shù)、工藝流程、批量調(diào)整、生產(chǎn)控制軟件、質(zhì)量控制軟件的改變。4.2.4

包裝和貼簽系統(tǒng)：包括包裝規(guī)格、包裝材料（尤其內(nèi)包材）、包裝印刷品的設計及內(nèi)容。4.2.5

實驗室控制系統(tǒng)：包括實驗條件改變、檢驗方法改變。4.2.6

其它變更：包括藥品儲存條件、有效期、變更藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱、變更藥品生產(chǎn)場地、文件的變動、合同生產(chǎn)商（實驗室）的增加或改變。4.3

變更編號規(guī)定重要變更：變更編號方法為：“年號（四位）-部門代號-年內(nèi)流水號（兩位）”。如“2009-5-02”為2009年五車間發(fā)生的第2次重要變更。微小變更：變更編號方法為：“年號（四位）-部門代號-年內(nèi)流水號（兩位）（W）”。如“2009-5-02（W）”為2009年五車間發(fā)生的第2次微小變更。注：部門代號規(guī)定參見《崗位編號規(guī)定》。5

變更程序變更申請部門如需變更，部門相關技術(shù)人員應會同質(zhì)量管理人員對變更內(nèi)容進行評估并確定變更類別。5.1

微小變更5.1.1

對于涉及文件修訂的微小變更,由申請部門填寫《文件申請表》，上報質(zhì)量保證部進行審批。如質(zhì)量保證部審核變更內(nèi)容不符合要求時，不予批準。5.1.2

《文件申請表》經(jīng)質(zhì)量保證部批準后，變更申請部門應依據(jù)文件申請表，由質(zhì)量保證部按文件管理程序進行文件變更修訂，變更的審批同文件審批。如變更內(nèi)容需會審，變更申請部門應按要求組織會審，并填寫《文件會審表》。5.1.3

變更執(zhí)行前，變更申請部門根據(jù)變更內(nèi)容按《員工培訓管理程序》安排相關人員進行培訓，并記錄于《文件審批表》。5.1.4

對于不涉及文件修訂的微小變更，變更申請部門負責填寫《變更申請表》及變更可實施性評估表（二）》，報質(zhì)量保證部審批，變更申請批準后，申請部門按變更內(nèi)容安排實施變更。變更執(zhí)行前，變更申請部門及質(zhì)量保證部負責對變更完成情況進行檢查，并填寫《變更執(zhí)行審批表》，上報質(zhì)量保證部經(jīng)理批準執(zhí)行此變更。5.1.5

變更完成后，質(zhì)量保證部負責將上述變更在《微小變更臺帳》中進行登記，并將支持該變更的相關資料歸檔保存。5.2

重要變更5.2.1

變更申請經(jīng)質(zhì)量管理人員對變更內(nèi)容進行評估后，如為重要變更，變更申請部門應指定一名變更負責人并先進行可行性研究工作，準備詳細的變更依據(jù)，變更依據(jù)應側(cè)重于質(zhì)量角度考慮，包括可直接利用的生產(chǎn)數(shù)據(jù)或試驗數(shù)據(jù)及支持變更的分析結(jié)論等。如需在生產(chǎn)線上進行試驗，申請部門應提前提供詳細的試驗方案，上報廠級主管批準后執(zhí)行。變更申請由申請部門填寫《變更申請表》經(jīng)部門批準后，上交質(zhì)量保證部。變更申請相關內(nèi)容包括：—變更名稱；—變更原因及預期結(jié)果；—變更依據(jù)；—變更方案；—確認變更所涉及到的相關部門；質(zhì)量保證部首先對變更依據(jù)材料進行審核，如發(fā)現(xiàn)材料不全，應要求申請部門重新提供。對于資料齊全或補充齊全后的變更申請，質(zhì)量保證部在《變更申請表》中給出變更編號。5.2.2

變更評估及實施計劃質(zhì)量保證部將《變更申請表》分發(fā)至相關部門，相關部門先進行預先審閱，然后質(zhì)量保證部組織相關部門負責人或技術(shù)人員對此申請進行會審評估，評估包括以下方面：—此變更對其它設備、產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響因素的評估；—此變更對本產(chǎn)品或中間體質(zhì)量潛在影響因素評估；—此變更對已驗證的狀態(tài)或確認的設備的影響；—此變更對注冊標準及認證的影響；—對變更后產(chǎn)品是否需要進行穩(wěn)定性試驗或加速穩(wěn)定性試驗的評估；—此變更所涉及到相關文件修訂的評估；—人員培訓情況的評估；—

是否符合法律、法規(guī)和藥政要求的評估；—此變更的必要性及實施的可行性評估；—其他方面評估。評估時，各相關部門根據(jù)上述內(nèi)容進行全面分析評估，并對評估結(jié)果進行匯總，填寫《變更可實施性評估表（一）》，質(zhì)量保證部負責協(xié)助申請部門變更負責人根據(jù)評估結(jié)果安排工作實施計劃，填寫《變更可實施性評估表（二）》。變更工作實施計劃內(nèi)容包括：—變更的時間計劃；—可實施性工作，如變更過程涉及的驗證、設備確認或穩(wěn)定性試驗等；—文件修訂工作，需要變更的文件清單（文件名稱、編號、修訂號）；—相關培訓工作安排；—其他工作，如變更涉及的注冊標準及認證工作，包括DMF變更、COS變更、注冊補充等；5.2.3

變更申請批準質(zhì)量負責人根據(jù)各部門評估意見及工作實施計劃，對此變更申請?zhí)岢鲎罱K審批意見，如不同意此變更，由質(zhì)量保證部將變更申請返回申請部門并收回變更編號。5.2.4

變更工作實施質(zhì)量保證部組織成立變更管理小組，依據(jù)所批準的《變更可實施性評估表（二）》中相關內(nèi)容，由質(zhì)量保證部協(xié)調(diào)和組織變更可實施性工作的實施。變更管理小組成員包括質(zhì)量保證部人員、申請部門變更負責人、所涉及的相關部門指定人員，其中：5.2.4.1

申請部門的變更負責人負責變更工作的協(xié)調(diào)與實施；5.2.4.2

各部門變更指定人員按照《變更可實施性評估表（二）》中的具體工作安排，協(xié)助完成變更工作并向申請部門變更負責人提供相關資料；5.2.4.3

變更過程中如發(fā)現(xiàn)和變更工作有不符的地方，申請部門的變更負責人應立即上報質(zhì)量保證部，并提出具體的糾正措施；5.2.4.4

變更所涉及的驗證應按《驗證管理程序》規(guī)定執(zhí)行。5.2.5變更可實施性工作檢查與評估當變更可實施性工作結(jié)束后，申請部門變更負責人會同質(zhì)量保證部對變更可實施性工作進行評估，填寫《變更執(zhí)行審批表》，如需經(jīng)藥政部門或客戶批準時，由質(zhì)量保證部負責通知，待藥政部門及客戶批準后上報質(zhì)量負責人審批。5.2.6變更批準質(zhì)量負責人根據(jù)評估結(jié)果及藥政部門或客戶反饋信息進行審批，并填寫《變更執(zhí)行審批表》。5.2.7變更執(zhí)行變更批準后，變更申請部門按照變更工作安排中的文件清單對文件進行修訂。文件修訂按《文件管理程序》規(guī)定執(zhí)行，新修訂的文件批準后，按《員工培訓管理程序》的要求對相關人員進行培訓。變更的執(zhí)行日期同文件執(zhí)行日期，變更執(zhí)行前，QA進行檢查所有受變更影響的文件是否都已修訂，相關人員是否已重新培訓，以確保變更能夠得到正確的執(zhí)行。5.2.8變更結(jié)果跟蹤檢查變更正式執(zhí)行后，變更部門負責人及QA人員應及時對變更結(jié)果進行跟蹤檢查，同時對變更前和變更后中間體或產(chǎn)品質(zhì)量結(jié)果進行比較和評估。5.2.9

質(zhì)量保證部及時將此變更在《重要變更臺賬》進行登記。6

變更通知6.1

質(zhì)量保證部以《變更通知表》的形式通知國內(nèi)外藥政管理部門，需批準的變更必須在得到批準后方可執(zhí)行。6.2

經(jīng)評估后，如認為對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生明