免疫耐受的分子機制

19/24免疫耐受的分子機制第一部分抗原提呈細胞的耐受誘導 2第二部分T細胞耐受的機理 4第三部分B細胞耐受的途徑 7第四部分耐受性調(diào)節(jié)性T細胞的產(chǎn)生 9第五部分耐受性共刺激分子的作用 12第六部分細胞因子在耐受中的作用 14第七部分耐受的信號通路 17第八部分耐受的表觀遺傳調(diào)控 19

第一部分抗原提呈細胞的耐受誘導關鍵詞關鍵要點抗原提呈細胞（APCs）誘導免疫耐受

1.APCs是免疫系統(tǒng)中的關鍵細胞，它們負責攝取、加工和提呈抗原給T細胞，引發(fā)免疫反應。然而，在某些情況下，APCs也可以誘導免疫耐受，從而防止針對自身抗原的反應。

2.APCs誘導耐受的機制包括：

-缺乏共刺激信號：在耐受誘導過程中，APCs往往缺乏必要的共刺激信號，如CD80或CD86，這些信號對于T細胞活化至關重要。

-產(chǎn)生免疫抑制性分子：APCs可以產(chǎn)生免疫抑制性分子，如IL-10或TGF-β，這些分子抑制T細胞激活和增殖。

-消耗T細胞：APCs可以通過消耗T細胞表面的TCR分子來誘導耐受，從而導致T細胞失活或凋亡。

髓系細胞衍生的抑制性細胞（MDSCs）

1.MDSCs是一類異質(zhì)性免疫細胞群，它們具有免疫抑制功能，參與耐受的誘導。MDSCs主要由未成熟的粒細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞組成。

2.MDSCs的免疫抑制機制包括：

-產(chǎn)生免疫抑制性因子：MDSCs可以產(chǎn)生多種免疫抑制性因子，如IL-10、TGF-β和NO，這些因子抑制T細胞激活和增殖。

-抑制T細胞增殖：MDSCs可以通過釋放活性氧（ROS）或一氧化氮（NO）等分子，直接抑制T細胞增殖。

-促進T細胞凋亡：MDSCs可以通過表達Fas配體或TRAIL等分子，誘導T細胞凋亡。

調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）

1.Tregs是一類特化的T細胞亞群，它們具有抑制免疫反應的功能，在耐受的維持中起著至關重要的作用。Tregs主要表達Foxp3轉(zhuǎn)錄因子。

2.Tregs的免疫抑制機制包括：

-分泌免疫抑制性細胞因子：Tregs可以分泌免疫抑制性細胞因子，如IL-10和TGF-β，這些細胞因子抑制T細胞活化和增殖。

-抑制APCs功能：Tregs可以通過釋放CTLA-4等分子，抑制APCs的共刺激信號，從而阻斷T細胞激活。

-殺傷效應T細胞：Tregs可以利用GranzymeB或穿孔素等細胞毒性分子，殺傷效應T細胞?？乖岢始毎哪褪苷T導

抗原提呈細胞（APC）是免疫系統(tǒng)中專門呈遞抗原給T細胞的細胞。它們在維持免疫耐受中起著至關重要的作用，通過誘導T細胞對特定抗原的耐受性。

耐受誘導機制

APC通過多種機制誘導T細胞耐受：

1.直接抗原抑制：

*抗原肽結(jié)合MHCII類分子形成抗原-MHC復合物，與T細胞受體結(jié)合。

*這種結(jié)合導致T細胞釋放抑制性細胞因子，如白細胞介素-10(IL-10)，抑制T細胞活化。

2.間接抗原抑制：

*APC呈遞的抗原肽與T細胞受體結(jié)合，但存在輔助信號不足。

*缺乏輔助信號導致T細胞活化受抑制，并進入耐受狀態(tài)。

3.抑制性受體表達：

*APC表達抑制性受體，如CTLA-4和PD-1，與T細胞上的配體結(jié)合。

*這種結(jié)合提供抑制性信號，抑制T細胞活化。

4.抗原清除：

*APC可以吞噬并消化抗原，防止抗原呈遞給T細胞。

*這導致抗原特異性T細胞缺乏激活信號，并進入耐受狀態(tài)。

5.調(diào)節(jié)性T細胞分化：

*APC可以誘導調(diào)調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）分化。

*Treg抑制免疫反應，包括針對APC呈遞的抗原的反應。

耐受誘導的調(diào)控

耐受誘導是一個受嚴格調(diào)控的過程，涉及多種分子和信號通路：

*共刺激分子：B7-1和B7-2等共刺激分子提供輔助信號，調(diào)節(jié)T細胞活化。

*細胞因子：IL-10等細胞因子抑制T細胞活化，促進耐受誘導。

*轉(zhuǎn)錄因子：Foxp3等轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控Treg分化和功能。

*表觀遺傳修飾：DNA甲基化和組蛋白修飾調(diào)節(jié)抗原特異性基因的表達，影響T細胞活化和耐受誘導。

免疫耐受的意義

APC介導的耐受誘導在維持免疫耐受中至關重要。它：

*防止對自身抗原的免疫反應，避免自身免疫疾病。

*允許對無害抗原的耐受，例如食物蛋白和共生微生物。

*調(diào)節(jié)對病原體的免疫反應，防止過度免疫反應導致組織損傷。

結(jié)論

抗原提呈細胞介導的耐受誘導是一個復雜而受嚴格調(diào)控的過程，它涉及多種分子機制。了解這些機制至關重要，對于設計治療自身免疫疾病和癌癥等免疫失衡性疾病的策略。第二部分T細胞耐受的機理關鍵詞關鍵要點T細胞耐受的機理

中央耐受

-

1.發(fā)生在胸腺內(nèi)，是T細胞發(fā)育過程中一個重要的選擇過程。

2.與自身抗原結(jié)合的T細胞會發(fā)生程序性細胞死亡（凋亡）。

外周耐受

-T細胞耐受的機理

T細胞耐受是維持免疫穩(wěn)態(tài)的至關重要的過程，可防止自身反應性T細胞攻擊自身抗原。T細胞耐受的誘導涉及多種分子機制，可分為以下幾種類型：

中央耐受

中央耐受發(fā)生在胸腺中，主要通過以下機制誘導：

*陽性選擇：胸腺細胞在小鼠MHC分子的背景下與胸腺皮質(zhì)中的抗原提呈細胞（APC）相互作用。只有能識別自身MHC分子-自身肽復合物的T細胞才能存活并分化。

*負性選擇：T細胞與表達高水平自身抗原的中髓APC相互作用。強烈的TCR信號會誘導T細胞凋亡（負選擇）。

*Aire調(diào)節(jié)的耐受：自身抗原調(diào)節(jié)元件（Aire）是一種轉(zhuǎn)錄因子，可在中髓APC中誘導多種自身抗原的表達。這有助于負選擇過程，防止對自身抗原的反應性T細胞逃逸。

外周耐受

外周耐受發(fā)生在胸腺外，涉及以下機制：

*持續(xù)抗原刺激：暴露于持續(xù)存在的抗原會導致T細胞無反應（耐受）或凋亡。

*調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）：Treg是一類抑制性T細胞，可通過分泌抑制性細胞因子（如IL-10）或通過CTLA-4介導的共刺激阻斷來抑制T細胞活化。

*共刺激阻斷：CD28是一種共刺激分子，可增強T細胞活化。共刺激分子的缺失或阻斷可導致T細胞耐受。

*樹突狀細胞（DC）調(diào)節(jié)：未成熟DC可誘導T細胞耐受。未成熟DC表達較低的MHCII分子和共刺激分子，并且缺乏完全激活T細胞的能力。

*凋亡誘導配體（FasL）通路：FasL是一種死亡受體配體，可誘導T細胞凋亡。FasL在APC和其他細胞類型中表達，可調(diào)節(jié)T細胞活化和耐受。

T細胞耐受的分子機制

這些T細胞耐受機制涉及多種分子相互作用和信號傳導途徑，包括：

*TCR信號：TCR與MHC-肽復合物的相互作用是T細胞激活的關鍵步驟。TCR信號強度和持續(xù)時間在T細胞的命運中起著至關重要的作用。

*共刺激信號：CD28、ICOS和OX40等共刺激分子提供第二信號，可增強TCR信號并促進T細胞活化。

*抑制性信號：CTLA-4、PD-1和LAG-3等抑制性受體可抑制T細胞活化和誘導耐受。

*細胞因子：IL-2、IFN-γ和IL-10等細胞因子在T細胞分化和耐受調(diào)控中起著重要作用。

*轉(zhuǎn)錄因子：Foxp3、IRF4和GATA3等轉(zhuǎn)錄因子控制T細胞譜系分化和耐受的建立。

T細胞耐受的臨床意義

了解T細胞耐受機制對于理解自身免疫性疾病、移植排斥和免疫治療的至關重要。自身免疫性疾病的發(fā)生可能是由于耐受機制的喪失或缺陷，導致對自身抗原的反應性T細胞激活。另一方面，移植排斥反應是由于供體組織中存在外來抗原，促進了受體T細胞的激活。免疫治療策略，例如免疫檢查點抑制劑，通過阻斷抑制性信號通路來增強T細胞活化，從而達到抗癌目的。

總之，T細胞耐受是一個復雜的過程，涉及多種分子機制的相互作用。這些機制對于維持免疫穩(wěn)態(tài)和防止自身免疫性疾病至關重要，在自身免疫性疾病、移植排斥和免疫治療的理解和治療中具有重要意義。第三部分B細胞耐受的途徑B細胞耐受的途徑

B細胞耐受是防止機體產(chǎn)生針對自身抗原的抗體的免疫調(diào)節(jié)機制。存在多種途徑可誘導B細胞耐受，包括：

1.中央耐受

中央耐受發(fā)生于骨髓，主要通過以下機制實現(xiàn)：

*克隆刪除：自體反應性B細胞與骨髓中的自身抗原結(jié)合后，會被激活蛋白酶1（AP-1）和胱天蛋白酶（Caspase）介導的細胞凋亡途徑清除。

*受體編輯：自身反應性B細胞經(jīng)過受體編輯過程，產(chǎn)生新的抗原受體，從而不再與自身抗原結(jié)合。受體編輯涉及重組激活基因（RAG）和端粒酶的激活。

*無反應性：一些自身反應性B細胞在與自身抗原結(jié)合后，變得不反應性。這可能涉及抑制性受體（如PD-1和CTLA-4）的激活或B細胞受體信號傳導的抑制。

2.外周耐受

外周耐受發(fā)生于骨髓外的外周組織，主要通過以下機制實現(xiàn)：

*無菌清除：自身反應性B細胞與外周抗原結(jié)合后，會被巨噬細胞或樹突狀細胞吞噬和清除。

*誘導性凋亡：自身反應性B細胞與抗原-抗體復合物（免疫復合物）結(jié)合后，通過Fcγ受體介導的凋亡途徑被清除。

*抑制性信號：自身反應性B細胞與抑制性共刺激分子（如B7-H1）結(jié)合后，會受到抑制性信號的影響，從而抑制其激活和抗體產(chǎn)生。

3.病理性耐受

病理性耐受是一種獲得性免疫耐受，與慢性抗原刺激或免疫抑制環(huán)境有關，導致特定抗原對B細胞免疫應答的反應性降低。病理性耐受涉及以下機制：

*持續(xù)性抗原刺激：持續(xù)性抗原刺激可導致B細胞耗竭，從而降低抗原特異性B細胞的活性。

*免疫抑制分子：免疫抑制分子（如IL-10、TGF-β和CTLA-4）的表達增加可抑制B細胞活化和抗體產(chǎn)生。

*調(diào)節(jié)性T細胞：調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）可抑制B細胞活化和抗體產(chǎn)生，從而促進耐受的建立。

其他途徑：

除了上述主要途徑外，還存在其他機制可參與B細胞耐受，包括：

*抗原載量：高載量的自身抗原可誘導無反應性或克隆刪除。

*抗原親和力：高親和力的自身抗原可優(yōu)先激活自身反應性B細胞，導致其克隆刪除。

*共刺激信號：共刺激信號（如CD40配體）的缺乏可抑制B細胞活化和抗體產(chǎn)生，從而促進耐受。

B細胞耐受是維持自身免疫耐受和預防自身免疫疾病的關鍵機制。通過不同途徑的協(xié)同作用，免疫系統(tǒng)能夠有效清除自身反應性B細胞，從而防止針對自身抗原的免疫應答，維持機體內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn)定。第四部分耐受性調(diào)節(jié)性T細胞的產(chǎn)生耐受性調(diào)節(jié)性T細胞的產(chǎn)生

免疫耐受是機體維持自身免疫穩(wěn)態(tài)的重要機制，而耐受性調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）是其中不可或缺的組成部分。Treg負責控制免疫反應，防止自身免疫疾病的發(fā)生。

Treg產(chǎn)生的主要途徑

Treg可以通過以下途徑產(chǎn)生：

1.胸腺內(nèi)分化

Treg主要在胸腺內(nèi)分化。胸腺微環(huán)境中表達了多種組織特異性抗原，這些抗原能夠與T細胞受體（TCR）相互作用。如果TCR對這些抗原的親和力過高，T細胞將被負向選擇，分化為Treg。

2.外周誘導

外周誘導是Treg產(chǎn)生的另一個途徑。在某些特定條件下，如抗原持續(xù)存在、TGF-β和IL-2等細胞因子存在以及樹突狀細胞的調(diào)節(jié)，外周幼稚T細胞可以分化為Treg。

Treg產(chǎn)生的調(diào)控機制

Treg產(chǎn)生的調(diào)控機制涉及多種分子和信號通路，包括：

1.Foxp3轉(zhuǎn)錄因子

Foxp3是Treg的特異性轉(zhuǎn)錄因子，其表達對于Treg的發(fā)生和功能至關重要。Foxp3能夠抑制T細胞激活、增殖和細胞因子產(chǎn)生，從而發(fā)揮免疫抑制作用。

2.TGF-β信號通路

TGF-β信號通路在Treg的產(chǎn)生和維持中起著至關重要的作用。TGF-β能夠誘導幼稚T細胞分化為Treg，并促進現(xiàn)有Treg的穩(wěn)定性。

3.IL-2信號通路

IL-2信號通路在Treg的產(chǎn)生中也發(fā)揮著重要作用。IL-2能夠促進Treg的增殖和存活，并增強其免疫抑制功能。

Treg亞群

Treg可以進一步分為幾個亞群，包括：

1.天然Treg（nTreg）

nTreg是在胸腺內(nèi)分化的Treg，它們表達高水平的Foxp3并具有穩(wěn)定的抑制功能。

2.誘導性Treg（iTreg）

iTreg是在外周誘導產(chǎn)生的Treg，它們表達較低水平的Foxp3，其抑制功能可能不如nTreg穩(wěn)定。

Treg的功能

Treg通過多種機制發(fā)揮免疫抑制作用，包括：

1.細胞接觸抑制

Treg能夠與效應T細胞直接接觸，通過表達細胞表面分子，如CTLA-4和PD-1，抑制其活化和增殖。

2.細胞因子抑制

Treg能夠產(chǎn)生免疫抑制細胞因子，如IL-10和TGF-β，抑制效應T細胞的活化和細胞因子產(chǎn)生。

3.代謝抑制

Treg能夠消耗環(huán)境中的白細胞介素-2（IL-2），抑制效應T細胞的增殖和存活。

調(diào)節(jié)因素

Treg的產(chǎn)生和功能受多種因素調(diào)控，包括：

1.抗原濃度

抗原濃度與Treg的產(chǎn)生呈反比。低濃度抗原促進Treg分化，而高濃度抗原導致T細胞活化和效應分化。

2.共刺激信號

共刺激信號對于Treg分化的調(diào)節(jié)至關重要。缺乏共刺激信號或陰性共刺激信號的存在會促進Treg的分化。

3.樹突狀細胞

樹突狀細胞通過產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)細胞因子和表達共刺激分子，促進Treg的產(chǎn)生。

結(jié)論

耐受性調(diào)節(jié)性T細胞是維持免疫穩(wěn)態(tài)至關重要的細胞群。它們通過多種機制產(chǎn)生并發(fā)揮免疫抑制作用，防止自身免疫疾病的發(fā)生。理解Treg產(chǎn)生的分子機制對于闡明免疫調(diào)節(jié)失衡的機制和開發(fā)新的治療方法具有重要意義。第五部分耐受性共刺激分子的作用關鍵詞關鍵要點【耐受性共刺激分子的作用】：

*耐受性共刺激分子PD-1和CTLA-4在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮關鍵作用，抑制T細胞活化。

*PD-1與PD-L1和PD-L2配體結(jié)合，抑制T細胞受體信號傳導，誘導T細胞功能衰竭。

*CTLA-4與CD80和CD86配體結(jié)合，競爭性抑制T細胞共刺激，并抑制B7分子表達。

【免疫檢查點抑制劑】：

耐受性共刺激分子的作用

耐受性共刺激分子在建立和維持外周免疫耐受中發(fā)揮關鍵作用。這些分子通過與T細胞表面受體相互作用，減弱T細胞對抗原的反應性，從而防止自身免疫疾病的發(fā)生。

細胞表面抗原呈遞（cAP）

cAP分子主要包括MHCII類分子和CD80/CD86（B7-1/B7-2）共刺激分子。當抗原呈遞細胞（APC）吞噬抗原后，抗原被降解為肽片段，并與MHCII類分子結(jié)合。隨后，MHCII類分子-肽復合物與CD4+T細胞表面受體相互作用。

CD28-B7/CTLA-4-B7相互作用

CD28是T細胞上表達的一種共刺激受體，它與B7-1（CD80）和B7-2（CD86）結(jié)合。CD28與B7的相互作用為T細胞活化提供必要的信號。然而，CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4）是CD28的同源物，它也能與B7分子結(jié)合，但起到相反的作用。CTLA-4與B7的相互作用抑制T細胞活化，從而誘導免疫耐受。

ICOS-ICOSL相互作用

ICOS（индуцибельныйкостимулятор，誘導性共刺激）是T細胞上表達的另一種共刺激分子。它與ICOSL（индуцибельныйкостимуляторлиганд，誘導性共刺激分子配體）結(jié)合，ICOSL主要表達于B細胞和濾泡樹突狀細胞。ICOS-ICOSL相互作用促進T細胞活化和抗體生成，在維持自穩(wěn)態(tài)耐受中發(fā)揮重要作用。

PD-1-PD-L1/PD-L2相互作用

PD-1（程序性死亡受體-1）是T細胞和B細胞上表達的抑制性共刺激分子。它與PD-L1（B7-H1）和PD-L2（B7-DC）結(jié)合，PD-L1/PD-L2主要表達于APC、實體瘤細胞和調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）。PD-1與PD-L1/PD-L2的相互作用抑制T細胞活化和細胞毒性，在外周耐受的維持中至關重要。

TIM-3-Galectin-9相互作用

TIM-3（T細胞免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域3）是T細胞和自然殺傷（NK）細胞上表達的抑制性共刺激分子。它與Galectin-9結(jié)合，Galectin-9是一種β-半乳糖苷結(jié)合凝集素，主要表達于APC和濾泡樹突狀細胞。TIM-3-Galectin-9相互作用抑制T細胞和NK細胞的活化，在免疫耐受中發(fā)揮作用。

LAG-3-MHCII相互作用

LAG-3（淋巴激活基因-3）是T細胞和NK細胞上表達的抑制性共刺激分子。它與MHCII類分子結(jié)合，在APC上表達。LAG-3-MHCII相互作用抑制T細胞活化和增殖，在維持外周耐受中發(fā)揮作用。

結(jié)論

耐受性共刺激分子在建立和維持外周免疫耐受中發(fā)揮至關重要的作用。通過與T細胞表面受體相互作用，這些分子調(diào)節(jié)T細胞對抗原的反應性，防止自身免疫疾病的發(fā)生。對耐受性共刺激分子的進一步研究將有助于闡明免疫耐受的分子機制，并為自身免疫疾病的治療提供新的靶點。第六部分細胞因子在耐受中的作用細胞因子在耐受中的作用

細胞因子是免疫系統(tǒng)中由各種免疫細胞和組織釋放的蛋白質(zhì)分子，它們在調(diào)節(jié)免疫應答和維持免疫耐受中發(fā)揮著至關重要的作用。在免疫耐受的建立和維持過程中，某些細胞因子起著促進作用，而另一些細胞因子則起著抑制作用。

促進耐受的細胞因子

轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)：TGF-β是一個多效細胞因子，在控制免疫反應性方面發(fā)揮著至關重要的作用。它誘導調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)的分化和功能，抑制Th1和Th17細胞的免疫應答。TGF-β還調(diào)節(jié)樹突狀細胞(DC)的功能，使其對T細胞誘導耐受。

白細胞介素-10(IL-10)：IL-10是一種強大的抗炎細胞因子，在調(diào)節(jié)免疫應答中發(fā)揮著關鍵作用。它抑制Th1和Th17細胞的增殖和細胞因子產(chǎn)生，促進Treg分化。IL-10還調(diào)節(jié)DC功能，使其誘導T細胞耐受。

白細胞介素-35(IL-35)：IL-35是一種由調(diào)節(jié)性細胞和免疫細胞產(chǎn)生的細胞因子。它促進Treg分化，抑制Th1和Th17細胞的免疫應答。IL-35還調(diào)節(jié)DC功能，促進T細胞耐受。

干擾素-β(IFN-β)：IFN-β是一種抗病毒細胞因子，在免疫耐受中也發(fā)揮著作用。它通過誘導Treg分化和抑制Th1細胞的免疫應答來促進耐受。

抑制作用的細胞因子

干擾素-γ(IFN-γ)：IFN-γ是一種促炎性細胞因子，在調(diào)節(jié)免疫應答和維持免疫耐受中發(fā)揮著關鍵作用。它抑制Treg分化，促進Th1細胞的免疫應答。IFN-γ還調(diào)節(jié)DC功能，使其對T細胞誘導免疫反應。

腫瘤壞死因子-α(TNF-α)：TNF-α是一種促炎性細胞因子，在調(diào)節(jié)免疫應答和維持免疫耐受中發(fā)揮著作用。它抑制Treg分化，促進Th1和Th17細胞的免疫應答。TNF-α還調(diào)節(jié)DC功能，使其對T細胞誘導免疫反應。

白細胞介素-12(IL-12)：IL-12是一種促炎性細胞因子，在調(diào)節(jié)免疫應答和維持免疫耐受中發(fā)揮著關鍵作用。它促進Th1細胞的分化和免疫應答。IL-12還調(diào)節(jié)DC功能，使其對T細胞誘導免疫反應。

白細胞介素-6(IL-6)：IL-6是一種促炎性細胞因子，在調(diào)節(jié)免疫應答和維持免疫耐受中發(fā)揮著作用。它抑制Treg分化，促進Th17細胞的免疫應答。IL-6還調(diào)節(jié)DC功能，使其對T細胞誘導免疫反應。

細胞因子網(wǎng)絡在耐受中

細胞因子在耐受中發(fā)揮著復雜的網(wǎng)絡作用。促進耐受的細胞因子，如TGF-β、IL-10、IL-35和IFN-β，與抑制作耐受的細胞因子，如IFN-γ、TNF-α、IL-12和IL-6，相互作用，形成一個動態(tài)的平衡，以維持免疫穩(wěn)態(tài)和防止免疫病理。

在正常情況下，促進耐受的細胞因子占主導地位，維持免疫系統(tǒng)對自身抗原的無反應性。然而，在某些情況下，抑制作耐受的細胞因子過度激活，這可能會打破免疫耐受，導致自身免疫疾病。

總結(jié)

細胞因子在免疫耐受的建立和維持中發(fā)揮著至關重要的作用。促進耐受的細胞因子，如TGF-β、IL-10、IL-35和IFN-β，通過誘導Treg分化、抑制促炎性細胞因子產(chǎn)生和調(diào)節(jié)DC功能來促進耐受。抑制作耐受的細胞因子，如IFN-γ、TNF-α、IL-12和IL-6，則相反。細胞因子之間的相互作用形成一個動態(tài)的網(wǎng)絡，以維持免疫穩(wěn)態(tài)和防止免疫病理。第七部分耐受的信號通路關鍵詞關鍵要點TCR信號強度

1.TCR與MHC-抗原復合物的結(jié)合強度決定了耐受誘導的效率。

2.低親和力相互作用有利于耐受，而高親和力相互作用可能導致致敏。

3.TCR信號強度通過調(diào)節(jié)共刺激分子和抑制性分子的表達來影響耐受性。

共刺激分子

耐受的信號通路

免疫耐受是一種針對自身抗原的免疫抑制機制，可防止機體產(chǎn)生自身免疫反應。耐受狀態(tài)的維持依賴于多種信號通路，這些信號通路可調(diào)節(jié)免疫細胞的活性和功能。

T細胞耐受

*負性共刺激分子：如CTLA-4和PD-1，與CD28等正性共刺激分子競爭B7受體，從而抑制T細胞活化。

*調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)：釋放抑制性細胞因子，如IL-10和TGF-β，抑制其他T細胞的增殖和效應功能。

*TCR信號強度：低親和力TCR與抗原結(jié)合，引發(fā)弱信號，導致T細胞耐受。

*半成熟抗原呈遞細胞(APC)：表達低水平共刺激分子的APC，僅激活T細胞，而不誘導其分化。

B細胞耐受

*ClonalDeletion：未成熟B細胞在骨髓中與自身抗原結(jié)合，引發(fā)凋亡或編輯。

*ClonalAnergy：成熟B細胞與自身抗原結(jié)合，導致信號轉(zhuǎn)導受損和免疫響應喪失。

*受抑制的免疫球蛋白(Ig)類轉(zhuǎn)換：自身抗原激活的B細胞產(chǎn)生非致病性Ig亞類，如IgM和IgG2a。

*抗原-抗體復合物：抗原與抗體形成復合物，被吞噬細胞攝取并破壞，從而消除抗原。

巨噬細胞耐受

*IL-10和TGF-β：抑制性細胞因子抑制巨噬細胞活化和促炎反應。

*半乳糖化受體(GalR)：與GalR配體的結(jié)合觸發(fā)抗炎信號，促進免疫抑制。

*SIRPα受體：與配體CD47結(jié)合，抑制巨噬細胞吞噬功能。

樹突狀細胞(DC)耐受

*誘導Treg發(fā)生：DC在某些環(huán)境下可誘導Treg的生成和分化。

*凋亡：耐受誘導的DCs可通過凋亡途徑清除，防止抗原呈遞。

*抗原加工缺陷：耐受誘導的DCs表達低水平抗原加工酶，導致抗原呈遞受損。

其他信號通路

*自噬：一種細胞內(nèi)降解途徑，參與清除自身抗原，促進耐受。

*組蛋白乙酰化：組蛋白乙?；{(diào)節(jié)基因表達，可改變免疫細胞的耐受狀態(tài)。

*長鏈非編碼RNA(lncRNA)：lncRNA可調(diào)控耐受相關基因的表達，影響免疫抑制。

總之，耐受維持依賴于復雜的信號通路，這些通路調(diào)節(jié)免疫細胞的活性和功能。了解這些通路對于闡明自身免疫和免疫治療的機制至關重要。第八部分耐受的表觀遺傳調(diào)控關鍵詞關鍵要點主題名稱：DNA甲基化

1.DNA甲基化是免疫耐受的一種重要表觀遺傳調(diào)控機制，在維持自識別方面發(fā)揮著關鍵作用。

2.DNA甲基化修飾通常與基因沉默相關，即通過抑制基因轉(zhuǎn)錄來介導基因表達的關閉。

3.免疫細胞中特定的基因區(qū)域，例如啟動子區(qū)，發(fā)生甲基化，導致免疫耐受相關基因的轉(zhuǎn)錄抑制，從而誘導免疫耐受狀態(tài)。

主題名稱：組蛋白修飾

免疫耐受的表觀遺傳調(diào)控

表觀遺傳修飾在免疫耐受的建立和維持中發(fā)揮著至關重要的作用。這些修飾涉及DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA（例如microRNA和長鏈非編碼RNA），它們能夠改變基因表達模式，而無需改變基因序列。

DNA甲基化

DNA甲基化是指在胞嘧啶核苷殘基的5'碳上的甲基添加。在免疫耐受中，DNA甲基化主要發(fā)生在啟動子和增強子區(qū)域，導致基因轉(zhuǎn)錄抑制。

*耐受性T細胞：在耐受性T細胞中，F(xiàn)oxp3基因啟動子的高甲基化導致Foxp3表達抑制，從而抑制T細胞活化和因子分泌。

*耐受性B細胞：在耐受性B細胞中，自身抗原特異性免疫球蛋白基因啟動子的高甲基化導致抗體產(chǎn)生抑制。

*樹突狀細胞：在樹突狀細胞中，耐受性抗原的攝取會導致某些基因啟動子的甲基化，導致這些抗原加工和呈遞的抑制。

組蛋白修飾

組蛋白修飾涉及組蛋白尾部的多種化學變化，包括乙酰化、甲基化、泛素化和磷酸化。這些修飾會影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。

*耐受性T細胞：在耐受性T細胞中，組蛋白H3K27三甲基化（H3K27me3）的增加導致Foxp3基因啟動子的抑制性染色質(zhì)環(huán)境，從而抑制Foxp3表達。

*耐受性B細胞：在耐受性B細胞中，組蛋白H3K9三甲基化（H3K9me3）的增加會導致自身抗原特異性免疫球蛋白基因啟動子的沉默。

*樹突狀細胞：在樹突狀細胞中，耐受性抗原的攝取會導致特定組蛋白修飾的變化，從而調(diào)節(jié)抗原加工和呈遞。

非編碼RNA

microRNA（miRNA）和長鏈非編碼RNA（lncRNA）等非編碼RNA參與免疫耐受的表觀遺傳調(diào)控。

*miRNA：某些miRNA能夠靶向Foxp3基因或相關分子的mRNA，導致它們的翻譯抑制。例如，miR-150抑制Foxp3的表達，破壞T細胞耐受。

*lncRNA：lncRNA可以與染色質(zhì)修飾酶相互作用，調(diào)節(jié)組蛋白修飾和DNA甲基化。例如，MALAT1lncRNA促進耐受性T細胞的表觀遺傳變化，增強Foxp3表達。

表觀遺傳調(diào)控在耐受喪失中的作用

表觀遺傳調(diào)控的異常與免疫耐受的喪失有關，從而導致自身免疫疾病。

*自身免疫性疾?。涸谧陨砻庖咝约膊≈?，耐受相關基因的甲基化異常和組蛋白修飾的變化會破壞免疫耐受，導致自反應性免疫細胞激活和組織損傷。

*癌癥：在癌癥中，腫瘤細胞可以利用表觀遺傳改變來逃避免疫監(jiān)視。例如，癌細胞中免疫檢查點分子的表觀遺傳沉默可以抑制T細胞活性和腫瘤免疫逃逸。

治療靶點

免疫耐受的表觀遺傳調(diào)控提供了多種潛在的治療靶點。

*表觀遺傳藥物：DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和組蛋白脫乙?；敢种苿┑缺碛^遺傳藥物可以逆轉(zhuǎn)異常的表觀遺傳修飾，恢復免疫耐受并治療自身免疫疾病。

*表觀遺傳編輯：表觀遺傳編輯工具，如CRISPR-Cas，可以精確靶向和修改免疫耐受相關的表觀遺傳標記，從而改善治療結(jié)果。關鍵詞關鍵要點B細胞耐受的途徑

中央耐受：

*消除自身反應性B細胞前體的關鍵途徑。

*在骨髓中進行，成熟的B細胞前體（未成熟B細胞）被自身抗原識別，并接受選擇。

*積極選擇：自身反應性較低的B細胞前體存活并分化為成熟B細胞。

*負選擇：自身反應性較高的B細胞前體被凋亡或編輯，從而去除B細胞庫中具有自身反應性的B細胞。

外周耐受：

*防止成熟B細胞對自身抗原產(chǎn)生免疫反應。

*厭能：B細胞接觸到自身抗原時，失去對抗原的反應能力。

*凋亡：B細胞持續(xù)接觸自身抗原，最終會發(fā)生凋亡。

*受抑制的活化誘導細胞死亡（iAICD）：自身抗原與B細胞表面的B細胞受體（BCR）結(jié)合，誘導Fas表達，導致凋亡。

B細胞受體信號阻斷：

*一種抑制B細胞活化的機制。

*自身抗原與BCR結(jié)合，但不觸發(fā)激