藥品不良反應(yīng)（臨床藥物治療學(xué)課件）

藥品不良反應(yīng)學(xué)習(xí)目標(biāo)：1.掌握：藥物不良反應(yīng)的定義、分類和防治；2.熟悉：藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因，藥物不良反應(yīng)監(jiān)測和報告方法；3.了解：藥物不良反應(yīng)的因果關(guān)系評定依據(jù)和評定方法。WHO對藥物不良反應(yīng)的定義：

藥物不良反應(yīng)（adversedrugreaction,ADR）是指在預(yù)防、診斷、治療疾病或者調(diào)節(jié)生理功能的過程中，人接受正常劑量的藥物時出現(xiàn)的任何有傷害的和與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。

排除藥物過量、藥物濫用和治療錯誤。

藥品不良事件（adversedrugevent,ADE）ADE包括了ADR、藥品質(zhì)量問題、用藥失誤和藥品濫用等。藥源性疾病(drug-induced

disease,DID)不良反應(yīng)發(fā)生的持續(xù)時間比較長，反應(yīng)程度比較嚴(yán)重，可造成機體組織或器官發(fā)生功能性、器質(zhì)性損害，而出現(xiàn)各種臨床癥狀異常的疾病。第一節(jié)

藥品不良反應(yīng)的分類及其發(fā)生原因WHO將藥物的不良反應(yīng)分為A、B、C三種類型。又稱劑量相關(guān)性不良反應(yīng)。藥物本身或代謝物引起，是藥物固有藥理作用的增強和持續(xù)所致。特點：明顯的劑量依賴性和可預(yù)見性與藥物常規(guī)的藥理作用密切相關(guān)發(fā)生率高而致死率低1.A型不良反應(yīng)

副作用毒性反應(yīng)首劑效應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)后遺效應(yīng)1.A型不良反應(yīng)包括

2.B型不良反應(yīng)

又稱劑量不相關(guān)性不良反應(yīng)。藥物性質(zhì)的變化或者用藥者的特異體質(zhì)引起的。特點：與藥物的常規(guī)藥理作用無關(guān)，反應(yīng)強度與用藥劑量無關(guān)（分情況）難以預(yù)見，發(fā)生率低而致死率高變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)2.B型不良反應(yīng)包括3.C型不良反應(yīng)發(fā)生機制不明確。主要包括致畸、致癌、致突變。二、藥品不良反應(yīng)發(fā)生的原因（一）藥物方面的因素

（二）機體因素

（三）環(huán)境因素（一）藥物方面的因素藥物的選擇性藥物的質(zhì)量控制藥物的劑型藥物的相互作用1.藥物的選擇性

a.藥物本身如卡托普利：巰基---干咳

b.理化性質(zhì)阿司匹林（化學(xué)名？）酸性---胃腸刺激氨茶堿氨基---血管刺激性

1.藥物的選擇性

c.藥理作用抗腫瘤藥選擇性差？糖皮質(zhì)激素醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征2.藥物的質(zhì)量控制

a.中間產(chǎn)物藥物在原料藥生成過程中常殘留一部分中間產(chǎn)物。

2.藥物的質(zhì)量控制

b.分解產(chǎn)物藥物本身化學(xué)穩(wěn)定性的原因，在生產(chǎn)、儲存及運輸?shù)倪^程中均會產(chǎn)生分解產(chǎn)物，可能會引起不良反應(yīng)。

2.藥物的質(zhì)量控制

c.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的差異同一組成的藥物，不同廠家在不同的生產(chǎn)工藝和不同的技術(shù)水平下，藥物的組成可能不盡相同3.藥物的劑型同一藥物劑型不同，生產(chǎn)工藝不同，可使藥物的吸收、分布不同，血藥濃度不同，導(dǎo)致不良反應(yīng)出現(xiàn)差異。4.藥物相互作用

一些藥物可影響另一些藥物的吸收、分布、代謝、排泄等，從而產(chǎn)生療效或毒性上的協(xié)同、相加或拮抗。止瀉藥、抗膽堿藥

（二）機體因素

1.生理差異：種族、性別、年齡、孕婦及哺乳期婦女、個體差異2.病理狀態(tài)：肝臟疾患、腎臟疾患3.其他因素：營養(yǎng)狀況、飲食習(xí)慣

1.生理差異

a.種族：乙?；炻?/p>

b.性別：氯霉素再障，男：女=1:13c.年齡：小兒、老人

d.孕婦、哺乳期婦女：特殊人群用藥

e.個體差異：藥物代謝酶遺傳多樣性

2.病理狀態(tài)

a.肝臟疾病：

肝硬化----利多卡因---血藥濃度升高

b.腎臟疾?。?/p>

經(jīng)腎臟排泄的藥物或活性代謝產(chǎn)物的清除其他因素

患者的營養(yǎng)狀況和飲食習(xí)慣會影響藥物的作用。長期低蛋白飲食或營養(yǎng)不良---肝微粒體酶活性下降飲料送服藥物？煙酒嗜好？藥品不良反應(yīng)學(xué)習(xí)目標(biāo)：1.掌握：藥物不良反應(yīng)的定義、分類和防治；2.熟悉：藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因，藥物不良反應(yīng)監(jiān)測和報告方法；3.了解：藥物不良反應(yīng)的因果關(guān)系評定依據(jù)和評定方法。第二節(jié)

藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評定依據(jù)和評定方法不良反應(yīng)因果關(guān)系評定依據(jù)報告藥品不良反應(yīng)，應(yīng)對不良反應(yīng)發(fā)生的因果關(guān)系進(jìn)行分析研究，以確定其發(fā)生是否由所用藥品引起，或由疾病變化、藥物使用不當(dāng)?shù)绕渌蛩匾?。一、不良反?yīng)因果關(guān)系評定依據(jù)因果分析主要依據(jù)以下五個方面：1.時間聯(lián)系2.既往報道和評述3.發(fā)生事件后撤藥的結(jié)果4.再次用藥結(jié)果5.影響因素甄別二、不良反應(yīng)因果關(guān)系評定方法可分為微觀評價和宏觀評價微觀評價：個案因果關(guān)系判斷。宏觀評價：流行病學(xué)的方法驗證（一）微觀評價1.Karch-Lasagna評定方法按因果關(guān)系的確定程度分為：肯定，有可能、可能、條件、可疑五種。

國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心所采用的方法以此為基礎(chǔ)，進(jìn)一步發(fā)展，也分為5級標(biāo)準(zhǔn)。不可能→可疑→可能→很可能→肯定。肯定用藥時間順序合理；與已知藥品不良反應(yīng)相符合，停藥后反應(yīng)停止，重新用藥，反應(yīng)再現(xiàn)很可能用藥時間順序合理；與已知藥品不良反應(yīng)相符合，停藥后反應(yīng)停止，無法用患者疾病進(jìn)行合理解釋可能用藥時間順序合理；與已知藥品不良反應(yīng)相符合，患者疾病或其他治療也可造成這樣的結(jié)果可疑時間順序合理；與已知藥品不良反應(yīng)相符合，不能合理地用患者疾病解釋不可能不符合上述標(biāo)準(zhǔn)2.計分推算法

對時間順序、是否已有類似反應(yīng)資料等基本問題都予以打分，最后根據(jù)所計總分評定因果關(guān)系等級。計分項目見表3-2.（二）宏觀評價運用流行病學(xué)的研究手段和方法來驗證或駁斥某一不良反應(yīng)事件與藥物之間的因果關(guān)系的假說。信號出現(xiàn)期信號加強期信號評價期從不良反應(yīng)潛伏到發(fā)現(xiàn)疑問微弱信號發(fā)展成強烈疑問大量信號產(chǎn)生需對該產(chǎn)品采取相應(yīng)措施的時期藥品不良反應(yīng)學(xué)習(xí)目標(biāo)：1.掌握：藥物不良反應(yīng)的定義、分類和防治；2.熟悉：藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因，藥物不良反應(yīng)監(jiān)測和報告方法；3.了解：藥物不良反應(yīng)的因果關(guān)系評定依據(jù)和評定方法。第三節(jié)

藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測和報告發(fā)現(xiàn)報告評價控制一、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測（一）作用：發(fā)現(xiàn)藥物新的、罕見的不良反應(yīng)及藥源性疾病。

新藥上市前的臨床試驗由于病例數(shù)有限，只能觀察藥物療效和常見的急性劑量依賴性不良反應(yīng)。

氯氮平（二）常見不良反應(yīng)監(jiān)測方法自愿呈報制度安全趨勢分析病例對照研究隊列研究記錄聯(lián)結(jié)研究覆蓋面大、范圍廣、時間長、簡單易行1.自愿呈報系統(tǒng)

設(shè)立專門ADR登記處，通過監(jiān)測報告把大量分散的不良反應(yīng)病例收集起來，再經(jīng)加工、整理、因果關(guān)系評定后儲存，并將不良反應(yīng)信息及時反饋監(jiān)測報告單位以保障用藥安全。目前世界衛(wèi)生組織國際藥物監(jiān)測合作中心的成員大多采用這種方法。

優(yōu)點：（1）監(jiān)測覆蓋面大，監(jiān)測范圍廣，時間長，簡單易行。（2）藥物上市后自然加入被監(jiān)測系統(tǒng)，沒有時間限制。缺點：存在資料偏差和漏報現(xiàn)象。（二）常見不良反應(yīng)監(jiān)測方法自愿呈報系統(tǒng)義務(wù)性檢測集中監(jiān)測系統(tǒng)記錄聯(lián)結(jié)記錄應(yīng)用監(jiān)測全面、報告準(zhǔn)確、不易遺漏病源性和藥源性3.集中監(jiān)測系統(tǒng)

指在一定時間、一定范圍為根據(jù)研究目的分為病源性監(jiān)測和藥源性監(jiān)測。病源性監(jiān)測：病人藥源性監(jiān)測：藥物

我國集中監(jiān)測系統(tǒng)重點醫(yī)院監(jiān)測重點藥物監(jiān)測覆蓋面小，但針對性強、準(zhǔn)確性高一部分新藥

重點藥物監(jiān)測：主要是對一部分新藥進(jìn)行上市后的監(jiān)測，以便及時發(fā)現(xiàn)一些未知或非預(yù)期的不良反應(yīng)，并作為這類藥物的早期預(yù)警系統(tǒng)。（二）常見不良反應(yīng)監(jiān)測方法通過獨特的方式把各種信息聯(lián)結(jié)起來自愿呈報制度安全趨勢分析病例對照研究隊列研究記錄聯(lián)結(jié)研究5.記錄聯(lián)結(jié)

指通過獨特的方式把各種信息聯(lián)結(jié)起來，可能會發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的事件。鎮(zhèn)靜催眠藥與交通事故之間的相關(guān)性。優(yōu)缺點？二、藥品不良反應(yīng)報告（一）監(jiān)測報告系統(tǒng)

（二）監(jiān)測報告程序國家食品藥品監(jiān)督管理總局主管。由國家不良反應(yīng)檢測中心和專家咨詢委員、省市級中心監(jiān)測報告單位組成。（一）監(jiān)測報告系統(tǒng)

國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心負(fù)責(zé)全國藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測的技術(shù)工作。省級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)的藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測的技術(shù)工作。設(shè)區(qū)的市級、縣級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測資料的收集、核實、評價、反饋和上報。工作規(guī)劃建議；制定需要重點監(jiān)測的藥物不良反應(yīng)名單；向國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心提供技術(shù)指導(dǎo)和咨詢；協(xié)助國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心組織的重點藥物流行病學(xué)調(diào)查研究；對不良反應(yīng)嚴(yán)重的藥物提出管理的措施、方案和建議；藥品不良反應(yīng)專家咨詢委員會：

具體負(fù)責(zé)本轄區(qū)的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測工作；其主要職責(zé)：省、自治區(qū)、直轄市藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心：（二）監(jiān)測報告程序

實行逐級定期報告制度。

嚴(yán)重或罕見的藥物不良反應(yīng)必須隨時報告，必要時可以越級報告。藥品不良反應(yīng)學(xué)習(xí)目標(biāo)：1.掌握：藥物不良反應(yīng)的定義、分類和防治；2.熟悉：藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因，藥物不良反應(yīng)監(jiān)測和報告方法；3.了解：藥物不良反應(yīng)的因果關(guān)系評定依據(jù)和評定方法。第四節(jié)

藥物不良反應(yīng)的防治原則概述理想的藥物治療是以最小的藥物不良反應(yīng)風(fēng)險來取得最佳的治療效果。一、新藥上市前嚴(yán)格審查審批原則：

新藥在用藥的安全性和（或）有效性方面比過去已經(jīng)許可生產(chǎn)、使用的同類藥物有顯著的優(yōu)點。新藥研究和開發(fā)必須遵循臨床前藥理試驗與臨床試驗指導(dǎo)原則，完成試驗，提供完整的試驗研究和臨床觀察資料。一、新藥上市前嚴(yán)格審查新藥審評：

實事求是，嚴(yán)格審查，有嚴(yán)格控制的對照實驗和客觀資料。二、新藥上市后的追蹤觀察上市前的實驗研究有局限性。上市5年內(nèi)的藥品納入新藥范疇。三、合理使用藥物合理使用藥物是保證藥效、減輕不良反應(yīng)最重要的因素，它涉及醫(yī)藥工作者和患者本人。醫(yī)師藥師護(hù)師患者醫(yī)師1）詳細(xì)了解患者的病史、過敏史和用藥史。

2）嚴(yán)格掌握藥物的用法、劑量、適應(yīng)證和禁忌證。3）聯(lián)合用藥。

4）用藥過程中密切觀察患者反應(yīng)，必要時采用治療藥物監(jiān)測手段及時調(diào)整給藥方案，指導(dǎo)合理用藥。

案件1患者女性，56歲，高血壓病史10年，因復(fù)診時訴咳嗽、多痰，醫(yī)生處方羅紅霉素片?；颊呷∷幒笥值胶粑凭驮\，醫(yī)生處方阿奇霉素分散片。再次取藥時，藥師發(fā)現(xiàn)電腦中有該患者當(dāng)日拿取羅紅霉素的記錄，遂將阿奇霉素作退費處理。案件2患兒1歲10個月，因腸道不適兩天，嘔吐數(shù)次為主訴入院，初步診斷：急性胃腸炎。醫(yī)囑：1、注射用頭孢哌酮2g+5%葡萄糖注射液250mlqd,iv;2、慶大霉素注射液8萬單位（80mg）+5%葡萄糖注射液250ml，qd,iv.3、10%氯化鉀注射液5ml+維生素C注射液0.5g+5%葡萄糖注射液250ml,qd,iv;案件2患者先輸入慶大霉素注射液，然后接著輸入注射用頭孢哌酮，當(dāng)?shù)稳爰s150ml時，患者出現(xiàn)驚厥，口唇紫紺。不合理用藥處方點評：本例ADE為用藥失誤。案件21、慶大與頭孢哌酮合用屬配伍禁忌。查閱《400種中西藥注射劑臨床配伍應(yīng)用檢索表》提示：兩藥不宜配伍。2、慶大的使用為無適應(yīng)癥用藥，且該藥為兒科慎用藥物；