研究CRF設(shè)計作業(yè)

課程作業(yè)：對照以下試驗方案設(shè)計CRF表。請在最后注明設(shè)計者姓名、班級、學(xué)號

感冒口服液臨床試驗方案

以感冒清熱口服液對照評價感冒口服液治療上呼吸道感染風寒證

有效性和安全性的分層區(qū)組隨機、雙盲、平行對照、多中心臨床研究

一、研究背景

感冒口服液處方由紫蘇葉、羌活、荊芥、廣蕾香、防風、前胡等中藥組成。功用：辛溫

解表，疏風散寒。主治：上呼吸道感染風寒證。規(guī)格：每支10mL服藥方法：口服。每次

10ml,一日2次。

臨床前藥效學(xué)研究結(jié)果：經(jīng)體內(nèi)外抗病毒試驗均表明本品有較強的抗合胞病毒等作用；

本品對金黃色葡萄球菌、肺炎桿菌、溶血性鏈球菌、克雷白氏肺炎桿菌、流感桿菌等，均有

良好的抑菌作用；能顯著對抗鮮酵母混懸液所致大鼠體溫升高作用；能顯著地抑制由角叉菜

膠所致大鼠足趾腫脹，能對抗二硝基氯苯所致的小鼠皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)，表明本品有抗炎

抗過敏作用；能促進小鼠氣管中酚紅排出的增加及抑制氨水引發(fā)的小鼠咳嗽，表明有祛痰和

鎮(zhèn)咳作用。

急性毒理、長期毒理實驗結(jié)果：急性毒理實驗和長期毒理實驗未見明顯毒性反應(yīng)。

前期臨床試驗結(jié)果：試驗組痊愈率為32.48%、顯效率為52.99%,總有效率為85.47%；

對照組分別為16.95%、58.47%,75.42%□兩組痊愈率、總有效率的差別有統(tǒng)計學(xué)意義，試

驗組優(yōu)于對照組。

二、試驗?zāi)康?/p>

觀察感冒口服液和感冒清熱口服液治療上呼吸道感染風寒證的有效性，評價試驗用藥對

癥狀體征的療效。

安全性評價。

三、試驗設(shè)計類型、原則與試驗步驟

（一）試驗設(shè)計類型：隨機平行組對照設(shè)計。

（二）試驗設(shè)計原則

1.病例數(shù)：根據(jù)前期實驗結(jié)果計算確定總的例數(shù)為440例。每一試驗中心分配88例，

試驗組66例，對照組22例（樣本量計算此處略）。

2.隨機分組方法：采用中心分層、區(qū)組隨機化方法。借助SAS統(tǒng)計分析系統(tǒng)產(chǎn)生440

例受試者所接受處理（試驗藥和對照藥）的隨機安排，即列出流水號為001?440所對應(yīng)的治

療分配（附隨機化方案）。每一中心分配88例相互銜接的連續(xù)編碼藥物。

本試驗將5所醫(yī)院協(xié)同完成。隨機指定試驗中心號：隨機指定試驗中心號：南京中醫(yī)藥

大學(xué)附屬醫(yī)院為02,福建省中醫(yī)藥研究院為01,湖南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院為05,湖北中

醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院為03,江西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院為04o

3.對照：對照藥選用感冒清熱口服液。理由：感冒清熱口服液由荊芥、防風、柴胡、薄

荷等組成。功能：疏風散寒，解表清熱。主治：風寒感冒，頭痛發(fā)熱，惡寒身痛，鼻流清涕,

咳嗽咽干。批準文號：（92）衛(wèi)藥準字Z-37號。該藥功用主治、劑型與試驗藥物相近，是目

前國內(nèi)療效較為肯定的同類藥物，療效肯定，符合公認有效、可比原則。

4.盲法設(shè)計：采用兩級盲法設(shè)計，第一級為各病例號所對應(yīng)的組別（如A和B組），第

二級為兩組所對應(yīng)的處理（試驗組和對照組）。隨機編碼表由組長單位建立，兩級盲底分別單

獨密封，各一式兩份，分別存放于組長單位藥物臨床研究基地和申辦者。試驗用藥由申辦者

生產(chǎn)、包裝、提供。

應(yīng)急信件：每一編碼的試驗用藥均有對應(yīng)的應(yīng)急信件，應(yīng)急信件內(nèi)裝有該編碼藥物屬何

種類的紙條，以便發(fā)生緊急情況下破盲用。

（三）試驗步驟

見研究病歷中“臨床試驗流程圖”。

四、病例選擇

（一）診斷標準

1.上呼吸道感染西醫(yī)診斷標準：（依據(jù)**年全國防治感冒科研協(xié)作座談會制訂《感冒

及流行性感冒診斷和療效判定標準》、《實用內(nèi)科學(xué)》**版制定）

主要依據(jù)有感冒接觸史，臨床表現(xiàn)，X線所見與白細胞計數(shù)，以及對抗菌素治療的反應(yīng)。

（1）臨床表現(xiàn)：咽干咽痛，鼻塞噴嚏，流涕，咳嗽，發(fā)熱，頭痛，全身酸痛，乏力，納

差等。

（2）白細胞計數(shù)正常或偏低。

（3）呼吸道六種病毒（流感A,流感B,副流感1和3型，副流感2型，合胞病毒，腺

病毒3和7型）實驗室檢測。

2.中醫(yī)辨證標準：依據(jù)《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標準?中醫(yī)病證診斷療效標準》

（1995國家中醫(yī)藥管理局）制定

風寒證

惡寒重，發(fā)熱輕，無汗，頭痛，肢體酸痛，鼻塞聲重，時流清涕，喉癢咳嗽，咯痰稀薄

色白，口不渴或渴喜熱飲,舌苔薄白，脈浮或浮緊。

3.癥狀體征量化標準

發(fā)熱正常。分體溫正常

輕度1分體溫W37.9C

中度2分體溫38?38.9℃

重度3分體溫》39℃

惡寒正常。分無

輕度1分微惡寒

中度2分吹風后惡寒加重

重度3分惡寒明顯，需加衣服

頭痛正常。分無

輕度1分頭痛輕微

中度2分頭痛陣作較重

重度3分頭痛持續(xù)劇烈

身痛正常。分無

輕度1分身體不適

中度2分身體酸楚

重度3分周身疼痛

鼻塞正常。分無

輕度1分鼻塞不甚

中度2分鼻塞、呼吸欠暢

重度3分鼻塞不暢，有時需張口呼吸

流清涕正常。分無

輕度1分偶有

中度2分較多

重度3分量多，常有

咳嗽無。分無咳嗽

有1分有咳嗽

其他中醫(yī)辨證觀察指標:

舌苔薄白，脈浮或浮緊:有或其他。

4.病情程度分級標準

（1）輕度：癥狀積分W7分。

（2）中度：癥狀積分在8?13分。

（3）重度：癥狀積分》14分。

（二）納入標準

1.符合上呼吸道感染診斷標準及中醫(yī)風寒證辨證標準者。

2.年齡在18?65歲之間。

3.急性起病，病程在2天內(nèi)。

4.知情同意，自愿受試。獲得知情同意書過程應(yīng)符合GCP規(guī)定。

（三）排除標準

L伴發(fā)皰疹性咽峽炎，支氣管炎，肺炎等疾病患者。

2.血白細胞總數(shù)＞1OX1（）9/L,中性＞80%。

3.本次發(fā)病后已使用治療感冒的藥物如抗炎、抗病毒、激素或解熱鎮(zhèn)痛類藥物。

4.年齡在18歲以下或65歲以上者，或為妊娠期、哺乳期婦女。

5.具有嚴重的原發(fā)性心血管病變、肝臟病變、腎臟病變、血液學(xué)病變、肺臟疾病、或影

響其生存的嚴重疾病，如腫瘤或艾滋病。

6.精神或法律上的殘疾患者。

7.懷疑或確有酒精、藥物濫用病史，或者根據(jù)研究者的判斷、具有降低入組可能性或使

入組復(fù)雜化的其他病變，如工作環(huán)境經(jīng)常變動等易造成失訪的情況。

8.已知對本藥組成成份過敏者。

9.正在參加其他藥物臨床試驗的患者。

（四）受試者退出試驗的條件

1.出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴重不良事件者，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止臨床試驗者，即中止該病例

臨床試驗。

2.病程中出現(xiàn)病情惡化，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止臨床試驗者，即中止該病例臨床試驗。

作無效病例處理。

3.患者在臨床試驗過程中不愿意繼續(xù)進行臨床試驗，向主管醫(yī)生提出退出臨床試驗的要

求，可以退出該病例臨床試驗。

（五）提前終止試驗條件

1.試驗中發(fā)生嚴重不良事件。

2.試驗中發(fā)現(xiàn)試驗用藥療效太差，不具有臨床價值。

3.臨床試驗方案設(shè)計或?qū)嵤┲邪l(fā)生了重要偏差，難以評價藥物效應(yīng)。

4.申辦者因經(jīng)費等原因提出提前終止臨床試驗。

提前終止臨床試驗，應(yīng)及時通知研究各方。

（六）病例的脫落與處理

1.脫落的標準：所有填寫了知情同意書并篩選合格進入隨機化試驗的受試者，無論何時

何因退出，只要沒有完成方案所規(guī)定的觀察周期的受試者，均作為脫落病例。未滿1個療程

病情痊愈而自行停藥者，不作為脫落病例。

2.脫落病例的處理

（1）當受試者脫落后，研究者應(yīng)采取登門、預(yù)約隨訪、電話、信件等方式，盡可能與受

試者聯(lián)系，詢問理由、記錄最后一次服藥時間、完成所能完成的評估項目。

（2）因過敏反應(yīng)、不良反應(yīng)、治療無效而退出試驗病例，研究者應(yīng)根據(jù)受試者實際情況,

采取相應(yīng)的治療措施。

（3）脫落病例均應(yīng)妥善保存有關(guān)試驗資料，既作留檔，也是進行全分析集統(tǒng)計所需。

脫落病人無需另補。

（七）病例的剔除

1.“違反合法性”，即指病例選擇違反了入組標準，本不應(yīng)當進行隨機化。

2.未曾使用試驗用藥。

3.在隨機化之后沒有任何數(shù)據(jù)。

資料統(tǒng)計分析前，由統(tǒng)計人員及主要研究者討論判斷病例是否剔除。

五、治療方案

（一）試驗用藥名稱和規(guī)格

1.試驗藥品：感冒口服液由申辦者**提供。規(guī)格：每支10mL每盒10支，生產(chǎn)批號

***,室溫保存。

2.對照藥品：感冒清熱口服液，遼寧本溪第三制藥廠生產(chǎn)，規(guī)格每支10ml,生產(chǎn)批號

***,室溫保存。

3.申辦者按雙盲雙模擬的要求，制作安慰劑。

（二）試驗用藥包裝

申辦者按方案附件“試驗用藥包裝表及包裝規(guī)定”對試驗用藥進行包裝，并有專人核對,

包裝過程有記錄。

（三）試驗用藥隨機編碼與編盲

申辦者根據(jù)方案附件“臨床試驗隨機化方案”對試驗用藥進行隨機編碼。試驗用藥隨機

編碼為受試者唯一識別碼。每一編碼藥物配一應(yīng)急信件，用于緊急破盲。監(jiān)查員與研究者必

須自始至終處于盲態(tài)。

（四）試驗用藥分配

根據(jù)試驗中心隨機編碼和試驗藥物隨機編碼的序列，以及分配的病例數(shù)，分配試驗用藥。

每個研究單位指定一名試驗用藥管理員。研究者篩選合格受試者，并經(jīng)知情同意、書寫

研究病歷后，由試驗用藥管理員根據(jù)受試者就診先后順序和藥物編碼從小到大順序逐例發(fā)藥

（若違背此項規(guī)定將破壞隨機化），并登記在《臨床試驗用藥使用記錄表》。

（五）試驗用藥清點

每次隨訪時，研究者需記錄試驗用藥發(fā)放量、受試者服用量和歸還量。

受試者服藥依從性=（實際服用量/應(yīng)該服用量）X100%o實際服用量=發(fā)藥量一剩

余歸還量和遺失量。應(yīng)該服用量=上次發(fā)藥到本次就診應(yīng)該服用的次數(shù)X每次規(guī)定服用量。

（六）服藥方法

試驗藥品：感冒口服液，口服，每次1支，一日3次。

對照藥品：感冒清熱口服液，口服，每次1支，一日3次。

連續(xù)服藥3天為1個療程。觀察時間為1個療程。臨床試驗結(jié)束后，按臨床常規(guī)方法治

療。

（七）藥物保存與回收

試驗用藥專柜上鎖，室溫保存，保持干燥。

研究者回收的剩余試驗用藥單獨存放，并在《臨床試驗用藥使用記錄表》上登記剩余數(shù)

量，并于臨床試驗結(jié)束時，集中退還申辦者或銷毀。

（八）合并用藥

1.若體溫239C時，可使用退熱藥撲熱息痛。用法用量：撲熱息痛1片，口服，必要時。

并在病歷中詳細記錄用藥時間及用藥劑量。

2.除規(guī)定用藥外，觀察期間禁止使用其它治療上呼吸道感染的中藥和西藥：如抗炎、抗

病毒、激素及與本病治療相關(guān)的其他治療。

3.醫(yī)生應(yīng)要求患者在隨訪時必須將正在服用的所有藥物帶來，以檢查患者的合并用藥。

合并疾病所必須繼續(xù)服用的藥物，或其他治療必須在研究病歷記錄藥名（或其它療法名）、用

量、使用次數(shù)和時間等，以便總結(jié)時加以分析和報告。

六、觀察項目

（一）一般記錄項目

試驗用藥編碼，醫(yī)院編碼，受試者姓名拼音首字母，門診/住院，試驗開始日期

（二）觀察指標

1.生物學(xué)指標

人口學(xué)特征：性別，年齡，身高，體重

生命體征：體溫，靜息心率，呼吸、休息10分鐘后的血壓（收縮壓、舒張壓）

2.診斷指標

（1）癥狀體征及病史。

（2）X線胸透。

（3）呼吸道六種病毒測定（由**醫(yī)院作為監(jiān)測中心進行呼吸道六種病毒測定）。

3.療效指標

（1）癥狀體征：發(fā)熱、惡寒、頭痛、身痛、鼻塞、流涕、咳嗽等。

（2）綜合療效、證候療效。

4.安全性觀察

血、尿常規(guī)、大便常規(guī)。

心電圖、肝功能（ALP、ALT）、腎功能（BUN、Scr）。

不良事件。

安全性評價。

5.試驗評價指標

合并用藥（撲熱息痛累計使用天數(shù)，累計使用片數(shù)）。

是否脫落。

依從性。

（三）觀測時點

1.體溫：發(fā)熱患者治療前測體溫一次，首次服藥后每小時測體溫一次、連續(xù)四次；此后，

每日10:00、14:00、20:00各測一次體溫（如果第一天10:00、14:00或20:00的時間與首次服

藥后連續(xù)測定的四次體溫重復(fù)，則按已測定的體溫記錄）。體溫正常者，每日下午14:00測一

次體溫。

2.主要癥狀體征：初診首日，第2天及治療結(jié)束（第4天）各觀察記錄1次。

3.診斷性指標治療前作一次，中醫(yī)辨證癥狀、實驗室各項療效性安全性檢查項目治療前

后各作1次（一般應(yīng)在治療后7天內(nèi)復(fù)查肝腎功能）。

七、不良事件的觀察

（一）定義

見GCP附錄2名詞釋義中“藥品不良反應(yīng)”、“不良事件”、“嚴重不良事件”的定義。

（二）試驗用藥預(yù)期不良反應(yīng)范圍

臨床前資料雖未見不良反應(yīng)，但仍應(yīng)注意可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

（三）不良事件與藥物因果關(guān)系判斷

根據(jù)衛(wèi)生藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心制訂的標準（參見《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》

P21）,按“肯定、很可能、可能、可疑、不可能”五級分類法對不良事件和試驗用藥之間可

能存在的關(guān)聯(lián)作出評估。評估標準見研究病歷中“不良事件表”，并在此基礎(chǔ)上增加''未評價"

和“無法評價”兩種情況。

（四）不良事件的處理

1.觀察與記錄

研究者應(yīng)要求患者如實反映用藥后的病情變化，避免誘導(dǎo)性提問。

試驗期間出現(xiàn)的任何不良反應(yīng)均應(yīng)填寫“不良事件表”，并追蹤調(diào)查，詳細記錄處理經(jīng)

過及結(jié)果，直到化驗檢查恢復(fù)正常，癥狀體征消失。追蹤隨訪方式可以根據(jù)不良反應(yīng)的輕重

選擇住院、門診、家訪、電話、通訊等多種形式。

2.醫(yī)療處理與破盲規(guī)定

發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)時，研究者根據(jù)病情決定診治措施，并決定是否中止觀察。出現(xiàn)嚴重不良

事件，承擔臨床研究的單位須立即采取必要處理措施，保護受試者安全。

緊急破盲規(guī)定：發(fā)生不良事件時，主要研究者認為必要時可拆封應(yīng)急信件，查明所服藥

物的種類，給予相應(yīng)處理，同時通知監(jiān)查員。

3.報告

研究者填寫《嚴重不良事件報告表》，在72小時內(nèi)分別報告國家藥品監(jiān)督管理局藥品注

冊司、安全監(jiān)管司和省級藥品監(jiān)督管理局、申辦者及倫理委員會，并在報告上簽名及注明日

期。申辦者還應(yīng)及時向各參研單位通報，并保證滿足所有法律法規(guī)要求的報告程序。

緊急情況，包括嚴重，特別是致死的不良反應(yīng)，應(yīng)以最快的通訊方式（包括電話、傳真、

特快專遞、E-mail等）向所在省、自治區(qū)、直轄市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測專業(yè)機構(gòu)報告。

八、療效與安全性評定標準（參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》2