胰島素及口服降血糖藥課件

第39章

胰島素及

口服降血糖藥39胰島素及口服降血糖藥—sun基本要求掌握：胰島素及磺酰脲類藥物的作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)。熟悉：雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑的臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)。了解：胰島素增敏劑的作用和應(yīng)用。239胰島素及口服降血糖藥—sun第一節(jié)概述糖尿病已成為世界第三大疾病，其發(fā)病率和對(duì)健康的危害性，僅次于癌癥和心腦血管病。--WHO據(jù)推算，2007年全球約2.46億人患糖尿病。若不采取任何措施，預(yù)計(jì)到2025年，全世界糖尿病患者將增加到3.8億。我國(guó)糖尿病患者目前居全球第二位，僅次于印度。2009年相關(guān)機(jī)構(gòu)調(diào)查結(jié)果顯示：我國(guó)城市人口中成年人糖尿病發(fā)病率已達(dá)9.7%。由此推測(cè)中國(guó)糖尿病患者人數(shù)已達(dá)9240萬(wàn)。

---CCTV339胰島素及口服降血糖藥—sun糖尿病:全球醫(yī)療資源不堪負(fù)荷之重來(lái)自IDF（國(guó)際糖尿病聯(lián)盟）的數(shù)據(jù):

前5位的國(guó)家：India,China,theUnitedStates,RussiaandGermany39胰島素及口服降血糖藥—sun1995-2025糖尿病患病人數(shù)前三位的國(guó)家DiabetesCare1998;21(9):1414-143139胰島素及口服降血糖藥—sun11.14世界糖尿病日糖尿病

是由世界衛(wèi)生組織和國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)于1991年起設(shè)定的紀(jì)念日，又有“聯(lián)合國(guó)糖尿病日”之稱。2011年："應(yīng)對(duì)糖尿病，立即行動(dòng)"。

？639胰島素及口服降血糖藥—sun糖尿病(diabetesmellitus,DM)

由遺傳因素和環(huán)境因素相互作用導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗(IR)等而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征。739胰島素及口服降血糖藥—sun

胰島素抵抗（insulinresistance，IR）

指一定量的胰島素的生物學(xué)反應(yīng)低于預(yù)計(jì)正常水平的一種現(xiàn)象，或者是靶細(xì)胞攝取和利用葡萄糖的生理效應(yīng)需要超常量的胰島素。

39胰島素及口服降血糖藥—sun糖尿病診斷新標(biāo)準(zhǔn)空腹血糖正常范圍：3.9～6.0mmol/L1999年10月我國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)采納1.糖尿病癥狀+任意時(shí)間血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/L或2.空腹血漿葡萄糖水平≥7.0mmol/L或3.OGTT試驗(yàn)中，空腹口服75克葡萄糖后2h血糖水平≥11.1mmol/L39胰島素及口服降血糖藥—sunII.繼發(fā)性糖尿病糖尿病分類I.原發(fā)性糖尿病1型糖尿病(胰島素依賴型,IDDM)2型糖尿病(非胰島素依賴型,NIDDM)胰腺腫瘤切除術(shù)后腎上腺皮質(zhì)增生導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)激素↑而引起血糖↑長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素1039胰島素及口服降血糖藥—sun臨床上以高血糖為主要特點(diǎn)，典型病例可出現(xiàn)多尿、多飲、多食、消瘦等，即“三多一少”。糖尿病典型癥狀1139胰島素及口服降血糖藥—sun如何早期發(fā)現(xiàn)糖尿病1239胰島素及口服降血糖藥—sun并發(fā)癥急性并發(fā)癥糖尿病酮癥酸中毒高滲性非酮癥糖尿病昏迷感染慢性并發(fā)癥大血管病變微血管病變神經(jīng)病變眼的其他病變糖尿病足

39胰島素及口服降血糖藥—sun糖尿病慢性并發(fā)癥腦血管病白內(nèi)障、眼底改變口腔念珠菌病結(jié)核冠心病皮膚黃色瘤肝臟脂肪沉積體位性高/低血壓慢性腎臟疾病腹瀉陽(yáng)痿、陰道炎等胰島素性脂肪萎縮或肥大夏科關(guān)節(jié)脂肪漸進(jìn)性壞死神經(jīng)性潰瘍腱反射消失骨病39胰島素及口服降血糖藥—sun糖尿病并發(fā)癥狀1539胰島素及口服降血糖藥—sun39胰島素及口服降血糖藥—sun糖

尿

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車”1739胰島素及口服降血糖藥—sun第二節(jié)胰島素

(Insulin)39胰島素及口服降血糖藥—sun胰島39胰島素及口服降血糖藥—sun㈠胰島素【概述】一種由胰島β細(xì)胞分泌的,由兩條多肽鏈共51個(gè)氨基酸殘基通過(guò)兩個(gè)二硫鍵以共價(jià)相連組成的酸性蛋白質(zhì)。20一、胰島素及胰島素增敏劑39胰島素及口服降血糖藥—sun【藥用胰島素分類】動(dòng)物胰島素：從豬、牛胰腺中提取人胰島素：通過(guò)基因重組技術(shù)人工合成，是一種與天然的人胰島素相同的高純度制劑，可靜脈注射2139胰島素及口服降血糖藥—sun胰島素的發(fā)現(xiàn)1921年發(fā)現(xiàn)胰島素1923年獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

班廷麥克勞德

FrederickGrantBantingJohnJamesRichard

Macleod

2239胰島素及口服降血糖藥—sun歷史上第一位

接受胰島素注射的患者14歲的男孩，處于死亡邊緣1922年1月23日接受胰島素注射----血糖正常，尿糖及尿酮體消失生存到35歲LeonardThompson39胰島素及口服降血糖藥—sunTedRyder

--首批接受胰島素治療的兒童之一，享年76歲胰島素治療前胰島素治療后39胰島素及口服降血糖藥—sun1965年中國(guó)首次人工合成了結(jié)晶牛胰島素2539胰島素及口服降血糖藥—sun【體內(nèi)過(guò)程】口服無(wú)效：口服易被消化酶破壞，必須注射給藥。皮下注射吸收快，尤其以前臂外側(cè)和腹壁明顯。半衰期短：主要在肝腎滅活，半衰期約10min，作用可維持?jǐn)?shù)小時(shí)。為延長(zhǎng)作用時(shí)間,可加入堿性蛋白和鋅制成中效和長(zhǎng)效胰島素制劑。2639胰島素及口服降血糖藥—sun

胰島素筆是一種胰島素注射裝置，大小比鋼筆略大，胰島素以筆芯的方式放在筆中，可隨身攜帶，用時(shí)只需拔下筆帽，就可進(jìn)行胰島素注射，操作非常方便。39胰島素及口服降血糖藥—sun【藥理作用】主要促進(jìn)肝臟、脂肪、肌肉等靶組織糖原和脂肪的儲(chǔ)存1.糖代謝--降血糖2.脂肪代謝--降低血中游離脂肪酸和酮體3.蛋白代謝--正氮平衡4.促進(jìn)K+內(nèi)流,增加細(xì)胞內(nèi)鉀濃度①加速葡萄糖氧化和酵解②促進(jìn)糖原的合成和貯存③抑制糖原分解和異生促進(jìn)脂肪合成,抑制脂肪代謝促進(jìn)蛋白合成,抑制分解2839胰島素及口服降血糖藥—sun【作用機(jī)制】目前認(rèn)為胰島素作用于膜受體，通過(guò)第二信使而產(chǎn)生生物效應(yīng)。胰島素與InsR的α亞基結(jié)合迅速引起β亞基的自身磷酸化進(jìn)而激活β亞基上的酪氨酸蛋白激酶(TPK)

產(chǎn)生一系列生物效應(yīng)。2939胰島素及口服降血糖藥—sun【臨床應(yīng)用】①1型糖尿病---IDDM②未控制的2型糖尿病---NIDDM③發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥的糖尿病,如酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷④合并嚴(yán)重感染、高熱、妊娠、創(chuàng)傷及手術(shù)的各型DM⑤細(xì)胞內(nèi)缺鉀：GIK（胰島素+葡萄糖+KCl同用）促進(jìn)鉀內(nèi)流治療1型糖尿病的最重要藥物，對(duì)胰島素缺乏的各型DM均有效。3039胰島素及口服降血糖藥—sun【胰島素制劑分類】胰島素吸入劑胰島素注射劑特點(diǎn)：①溶解度高；②可靜脈注射，適用于重癥糖尿病初治及有酮癥酸中毒等嚴(yán)重并發(fā)癥者；③皮下注射起效快，作用時(shí)間短。應(yīng)用最廣緩解長(zhǎng)期反復(fù)注射帶來(lái)的痛苦和不便，提高患者用藥的依從性和生活質(zhì)量。3139胰島素及口服降血糖藥—sun【不良反應(yīng)】

低血糖最重要、最常見(jiàn)的不良反應(yīng)；早期表現(xiàn)為饑餓感、出汗、心跳加快、焦慮、震顫等癥狀，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)昏迷、休克甚至死亡；對(duì)癥治療：口服糖水；重者立即靜注50%葡萄糖20-40ml或胰高血糖素進(jìn)行搶救。3239胰島素及口服降血糖藥—sun過(guò)敏反應(yīng)一般反應(yīng)輕微而短暫，偶見(jiàn)過(guò)敏性休克原因：①胰島素結(jié)構(gòu)差異②制劑純度較低3339胰島素及口服降血糖藥—sun胰島素抵抗3439胰島素及口服降血糖藥—sun脂肪代謝障礙包括脂肪萎縮和脂肪肥大常見(jiàn)于注射部位?？赡芘c胰島素中的某些污染有關(guān)應(yīng)用高純胰島素制劑后已較少見(jiàn)到3539胰島素及口服降血糖藥—sun㈡

胰島素增敏劑39胰島素及口服降血糖藥—sun【代表藥物及藥理作用】噻唑烷酮類:羅格列酮、吡格列酮等3739胰島素及口服降血糖藥—sun【臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)】3839胰島素及口服降血糖藥—sun

二、胰高血糖素樣肽-1類似物

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是回腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種腦腸肽，目前主要作為2型糖尿病藥物作用的靶點(diǎn)。由于GLP-1可抑制胃排空，減少腸蠕動(dòng)，故有助于控制攝食，減輕體重。此外，GLP-1不會(huì)引起嚴(yán)重低血糖。但由于GLP-1是多肽，不能口服給藥是其一大缺憾，并且在體內(nèi)迅速被二肽基肽酶-Ⅳ降解而失去活性，t1/2不到2min。39胰島素及口服降血糖藥—sun二、胰高血糖素樣肽-1類似物

依克那肽（Exenatide）

美國(guó)Amylin制藥公司合成的GLP-1受體激動(dòng)劑，是一種含39個(gè)氨基酸的多肽，2005年4月FDA已批準(zhǔn)其用于2型糖尿病的治療。調(diào)血糖能力與GLP-1相似，t1/2為2.4h。主要經(jīng)腎臟代謝，嚴(yán)重腎病患者不推薦使用。39胰島素及口服降血糖藥—sun三、胰淀粉樣多肽類似物

普蘭林肽（pramlintide）

迄今為止繼胰島素之后第2個(gè)獲準(zhǔn)用于治療1型糖尿病的藥物，2005年3月獲FDA批準(zhǔn)上市。是糖尿病的輔助治療藥物?？梢匝泳徠咸烟堑奈眨种埔雀哐撬氐姆置?，減少肝糖生成和釋放，因而具有降低糖尿病患者體內(nèi)血糖波動(dòng)頻率和波動(dòng)幅度，改善總體血糖控制的作用。最常見(jiàn)不良反應(yīng)是低血糖。39胰島素及口服降血糖藥—sun第三節(jié)口服降糖藥【概述】該類藥可口服，使用方便，但作用弱而慢適用于輕、中型糖尿病，不能完全取代胰島素常用有兩類:磺酰脲類和雙胍類還有其他類新型口服降糖藥：

α-葡萄糖苷酶抑制藥

胰島素增敏藥非磺酰脲類促胰島素分泌劑4239胰島素及口服降血糖藥—sun各類口服降糖藥物的作用部位腸道肝臟胰腺血糖肌肉雙胍類雙胍類磺酰脲類瑞格列奈葡萄糖苷酶抑制劑39胰島素及口服降血糖藥—sun直接補(bǔ)充胰島素促進(jìn)B細(xì)胞分泌胰島素減少血糖的來(lái)源增加血糖的去路提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性降糖藥物作用方式39胰島素及口服降血糖藥—sun血糖食物中糖消化吸收

肝糖原分解

非糖物質(zhì)糖異生

氧化分解供能

合成肝、肌糖原

轉(zhuǎn)化成非糖物質(zhì)

轉(zhuǎn)化成其他糖

糖尿?、僖葝u素①①①①①①②磺酰脲類

+④雙胍類

④

④

④

③胰島素增敏藥

+⑤葡萄糖苷酶抑制藥

⑤

血糖來(lái)源血糖去路⑥非磺酰脲類胰島素促分泌藥④

39胰島素及口服降血糖藥—sun一、磺酰脲類【代表藥物】第一代甲苯磺丁脲（tolbutamide,D860）氯磺丙脲（chlorpropamide）

第二代格列本脲（優(yōu)降糖，glibenclamide）格列吡嗪（美吡達(dá)，glipizide）格列美脲（亞莫利，glimepiride）

第三代格列齊特（達(dá)美康，gliclazide）

4639胰島素及口服降血糖藥—sun第一代：甲苯磺丁脲第二代：格列本脲R2苯磺酰脲

R1

磺酰脲類39胰島素及口服降血糖藥—sun

[體內(nèi)過(guò)程]

本類藥物與血漿蛋白結(jié)合率很高。格列本脲口服后2~6h血藥濃度達(dá)高峰，作用持續(xù)15h，每天用藥1~2次。格列吡嗪口服后1~2h血藥濃度達(dá)高峰，t1/2約2~4h，作用持續(xù)6~10h，滅活及排泄快，很少發(fā)生低血糖。格列齊特吸收速度因人而異，t1/2約10h，95%在肝內(nèi)代謝，5%以原形自尿排泄。39胰島素及口服降血糖藥—sun降血糖作用促胰島素釋放（最主要）增強(qiáng)胰島素的作用抑制胰高血糖素的分泌抗利尿作用影響凝血功能氯磺丙脲格列齊特鉀通道阻滯藥【藥理作用】39胰島素及口服降血糖藥—sun磺酰脲類的作用機(jī)制39胰島素及口服降血糖藥—sun【臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)】5139胰島素及口服降血糖藥—sun【藥物相互作用】5239胰島素及口服降血糖藥—sun患者，女，患有２型糖尿病，通過(guò)飲食調(diào)整，格列齊特150ｍｇ每天1次口服，血糖控制，病情穩(wěn)定。近來(lái)由于風(fēng)濕疼痛服用吲哚美辛50ｍｇ／次，每天2次，患者經(jīng)常空腹時(shí)感到頭暈、心悸、出汗等。診斷：低血糖反應(yīng)。處理：調(diào)整格列齊特劑量。問(wèn)題：（１）患者為什么會(huì)發(fā)生低血糖反應(yīng)？（２）怎樣調(diào)整格列齊特的劑量？39胰島素及口服降血糖藥—sun（二）雙胍類藥物(biguanides)

二甲雙胍(metformin)

苯乙雙胍(phenformi