藥物分析：第七章 芳香胺類藥物的分析

藥物分析：第七章芳香胺類藥物的分析對(duì)氨基苯甲酸酯類的基本結(jié)構(gòu)和主要性質(zhì)芳伯氨基：重氮化－偶合反應(yīng)；與芳醛縮合成Schiff堿；易氧化變色等水解：有酯鍵，易水解，受光線、熱、堿的影響；鹽酸丁卡因→BABA，其余藥物→PABA弱堿性：叔胺氮原子，與生物堿沉淀劑反應(yīng)，非水溶劑滴定溶解性：游離堿為油狀液體或低熔點(diǎn)固體難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑；鹽酸鹽白色結(jié)晶粉末，具一點(diǎn)的熔點(diǎn)，易溶于水和乙醇，難溶于有機(jī)溶劑。鑒別反應(yīng)：重氮化-偶合反應(yīng)：分子結(jié)構(gòu)中具有芳伯胺基的藥物，生成的重氮鹽可與堿性β-萘酚偶合成有色的偶氮材料。與三氯化鐵反應(yīng)：具有酚羥基，反應(yīng)顯藍(lán)紫色與重金屬離子反應(yīng)：（1）與銅和鈷離子反應(yīng)（具有芳酰胺結(jié)構(gòu)的，如鹽酸利多卡因）硫酸銅/碳酸鈉試液→藍(lán)紫色配合物→顯黃色，溶于氯仿氯化鈷/酸性溶液→亮綠色細(xì)小鈷鹽沉淀↓（2）羥肟酸鐵鹽反應(yīng)（具有芳酰胺結(jié)構(gòu)的，如鹽酸普魯卡因胺）濃過(guò)氧化氫/加熱至沸羥肟酸三氯化鐵羥肟酸鐵（紫紅色）（3）與汞離子反應(yīng)芳酰胺類，如鹽酸利多卡因硝酸汞/硝酸煮沸—黃色對(duì)氨基苯甲酸酯類，如苯佐卡因硝酸汞/硝酸煮沸—紅色或橙黃色水解反應(yīng)（現(xiàn)象）：（1）鹽酸普魯卡因＋10％氫氧化鈉溶液→白色↓（加熱變?yōu)橛蜖钗铮?；繼續(xù)加熱，發(fā)生的蒸氣（二乙氨基乙醇）能使?jié)櫇竦募t色石蕊試紙變?yōu)樗{(lán)色，加熱至油狀物消失（生成可溶于水的對(duì)氨基苯甲酸鈉），放冷、加鹽酸酸化，白色↓（對(duì)氨基苯甲酸）；（2）苯佐卡因＋氫氧化鈉試液煮沸，生成乙醇，加入碘試液熱生成黃色↓，并有碘仿臭氣。特殊雜質(zhì)檢查：對(duì)乙酰氨基酚中的特殊雜質(zhì)乙醇溶液的澄清度與顏色：中間體對(duì)氨基酚的有色氧化產(chǎn)物在乙醇中顯橙紅色或棕色。（比濁，比色）有關(guān)物質(zhì)：中間體、副產(chǎn)物及分解產(chǎn)物（例：對(duì)氨基酚、對(duì)氯乙酰苯胺、O-乙?；鶎?duì)乙酰氨基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌和醌亞胺等），藥典規(guī)定：以對(duì)氯乙酰苯胺為對(duì)照品，TLC限度檢查。對(duì)氨基酚原理：對(duì)氨基酚在堿性條件下可與亞硝基鐵氰化納生成藍(lán)色配位化合物，而對(duì)乙酰氨基酚無(wú)此反應(yīng)。檢查方法：取本品1.0g，加甲醇溶液（1→2）20ml溶解后，加堿性亞硝基鐵氰化鈉試液1ml，搖勻，放置30min；如顯色，與對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品1.0g加對(duì)氨基酚50μg用同一方法制成的對(duì)照液比較，不得更深（0.005%）。注：對(duì)氨基酚對(duì)照溶液不穩(wěn)定，應(yīng)臨用前新鮮配制。鹽酸普魯卡因注射液中對(duì)氨基苯甲酸的檢查：限度：水解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸，不得超過(guò)1.2%。檢查方法：TLC法，對(duì)氨基苯甲酸對(duì)照品對(duì)照，對(duì)二甲氨基苯甲醛溶液顯色。含量測(cè)定：亞硝酸鈉滴定法：原理：芳伯氨基或水解后生成芳伯氨基的藥物在酸性溶液中與亞硝酸鈉定量發(fā)生重氮化反應(yīng)，生成重氮鹽。注意條件：1、加入適量溴化鉀加快反應(yīng)2、加入過(guò)量鹽酸1:2.5~6（加快重氮化反應(yīng)，重氮鹽在酸性條件下穩(wěn)定，防止生成偶氮氨基化合物而影響重氮化反應(yīng)速度）3、室溫10℃～30℃4、滴定管尖端插入液面下約2/3處滴定（避免亞硝酸揮發(fā)和分解）終點(diǎn)指示方法：1、永停滴定法；2、外指示劑法（碘化鉀－淀粉）非水溶液滴定法：鹽酸丁卡因、鹽酸利多卡因、鹽酸妥卡尼、鹽酸布比卡因，分子結(jié)構(gòu)中含有弱堿性氮原子。將供試品溶解在冰醋酸中，用高氯酸滴定至終點(diǎn)，前三者以結(jié)晶紫為指示劑，而鹽酸布比卡因則以萘酚苯甲醇為指示劑。由于本類藥物均為鹽酸鹽，故滴定前應(yīng)加入醋酸汞溶液，生成氯化高汞以消除氫鹵酸的干擾。在滴定鹽酸丁卡因時(shí)，因其在冰醋酸中先較弱的堿性，因此加入適量醋酐，以突出終點(diǎn)。苯乙胺類的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物：擬腎上腺素類藥物，3、4位有兩個(gè)鄰位酚羥基的為兒茶酚胺類藥物鑒別反應(yīng)：甲醛-硫酸反應(yīng)：形成具醌式結(jié)構(gòu)的有色化合物：腎上腺素—紅色，鹽酸異丙腎上腺素—棕色至暗紫色，鹽酸去氧腎上腺素—玫瑰紅-橙紅-深棕紅的變化過(guò)程與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)：重酒石酸間羥胺的脂肪伯氨基，取本品5mg，加水0.5ml使溶解，加亞硝基鐵氰化鈉試液2滴，丙酮2滴，與碳酸氫鈉0.2g，在60度的水浴中加熱1分鐘，即顯紅紫色。注：脂肪伯氨基的專屬反應(yīng)，丙酮不含有甲醛雙縮脲反應(yīng)：芳環(huán)側(cè)鏈有氨基醇結(jié)構(gòu)特殊雜質(zhì)檢查：酮體檢查：酮體氫化還原制得，若氫化不完全則引入酮體雜質(zhì)。紫外分光光度法檢查酮體的條件及要求藥物檢查的雜質(zhì)溶劑樣品濃度(mg/ml)測(cè)定波長(zhǎng)(nm)A腎上腺素腎上腺酮HCl(9→2000)2.0310不得過(guò)0.05鹽酸去氧腎上腺素酮體水2.0310不得大于0.20重酒石酸去甲腎上腺素去甲腎上腺酮水2.0310不得大于0.05鹽酸異丙腎上腺素酮體水2.0310不得大于0.15鹽酸甲氧明酮胺水1.5347不得大于0.06有關(guān)物質(zhì)檢查：TCL法含量測(cè)定：非水溶液滴定法（弱堿性）：冰醋酸為溶劑，加入醋酸汞消除氫鹵酸的干擾，以結(jié)晶紫為指示劑（鹽酸甲氧明的指示劑為萘酚苯甲醇也可電位法指示終點(diǎn)），若堿性較弱則加醋酐使突躍明顯注：加入醋酐注意防止氨基被乙?；?，所以在冰醋酸溶解樣品后應(yīng)放冷后再加醋酐。溴量法：分子中的苯酚結(jié)構(gòu)，在酸性溶液中酚羥基的鄰、對(duì)位活潑氫能與過(guò)量的溴定量的發(fā)生溴代反應(yīng)，再以碘量法測(cè)定剩余的溴，根據(jù)消耗的硫代硫酸鈉滴定液的量，即可計(jì)算供試品的含量。提取酸堿滴定法原理：溶解性－鹽酸鹽或硫酸鹽可溶于水，游離堿不溶于水，溶