2024兒科人群臨床藥理學(xué)研究

兒科人群臨床藥理學(xué)研究2024.3.1PAGEPAGE2背景背景重要且特殊的人群，我國14的20%兒童不是成人的縮小版：解剖、生理結(jié)構(gòu)、器官功能（如：肝臟、腎臟）與成人有差異批準(zhǔn)用于兒科人群滯后于成人原因：開展兒科人群臨床試驗(yàn)困難。兒童處在生長發(fā)育的階段，生理機(jī)能變化大，在不同差異。

臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則指導(dǎo)原則《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》《藥品管理法》鼓勵兒童藥的研制和創(chuàng)新《兒科用藥藥學(xué)開發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》2014201620172019202020202020202120222014《兒科人群藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《兒科用藥非臨床安全性評價指導(dǎo)原則》的技術(shù)指導(dǎo)原則》研發(fā)與審評的技術(shù)指導(dǎo)原則》《兒科用藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》促進(jìn)兒童藥研發(fā)創(chuàng)制、加快申報審評目的：促進(jìn)研發(fā)，提供方法和思路指導(dǎo)原則指導(dǎo)原則目錄兒科人群特點(diǎn) 基本原則及考慮 臨床藥理學(xué)應(yīng)用兒科人群特點(diǎn)兒科人群特點(diǎn)PAGEPAGE10研究設(shè)計與方法學(xué)，都遵循與成年人群藥代動力學(xué)研究一致的科學(xué)原則兒科人群在不同發(fā)育階段有其特殊性吸收分布代謝。排泄入影響因素?；驹瓌t及考慮基本原則及考慮PAGEPAGE11給兒科患者提供經(jīng)過評價適合使用的藥物安全有效的治療，及時增加不同年齡兒科患者正確使用藥物的信息開發(fā)兒科制劑主要或僅治療兒科人群的藥物，通常在兒科人群開展。首次人體的安全耐受性研究一般可在成人開展。用于治療嚴(yán)重和危及生命的藥物，獲得初步的安全性數(shù)據(jù)和潛在獲益的數(shù)據(jù)后，建議及早在兒科人群開展研究。治療疾病不緊迫，可在臨床試驗(yàn)后期階段開展，或上市后開展。數(shù)據(jù)外推臨床藥理學(xué)應(yīng)用臨床藥理學(xué)應(yīng)用PAGEPAGE13 優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計 劑量確定 制劑開發(fā)臨床藥理學(xué)應(yīng)用優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計臨床藥理學(xué)應(yīng)用優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計PAGEPAGE14藥代動力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計如無成人PK數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，或僅在兒科人群開展研究的藥物，應(yīng)結(jié)合研究目的及可行性開展研究，以獲得可表征不同年齡段的PK特征，有時可能需在兒科患者中進(jìn)行相對密集采血的PK研究。（）生物樣本采集最小傷害原則和獲益原則。通過使用微量藥物分析、干血斑和稀疏取樣技術(shù)，最在臨床試驗(yàn)實(shí)踐中通常采用機(jī)會采血的方法。如采用機(jī)會采血的方法，尤其應(yīng)記樣本量），事先與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。如疾病原因?qū)е聼o法招募到足夠符合統(tǒng)計要求的受試者數(shù)量，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況決定樣本量。PAGEPAGE17臨床藥理學(xué)應(yīng)用優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計樣本量密集采血，NCA法popPK法：需考慮樣本量同時樣本采集的時間點(diǎn)也是關(guān)鍵-ClarificationonPrecisionCriteriatoDeriveSampleSizeWhenDesigningPediatricPharmacokineticStudies，YaningWang,PhD,PravinR.Jadhav,PhD,MallikaLala,PhD,andJogaraoV.Gobburu,PhDPAGEPAGE18臨床藥理學(xué)應(yīng)用臨床藥理學(xué)應(yīng)用優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計協(xié)變量者需記錄胎齡和出生體重。并記錄合并用藥和近期用藥情況。臨床藥理學(xué)應(yīng)用劑量選擇臨床藥理學(xué)應(yīng)用劑量選擇PAGEPAGE19兒科人群不是一個單一的人群，通常根據(jù)疾病、發(fā)育、藥物效應(yīng)等的特點(diǎn)，將兒科人群分為不同的亞組，可以按年齡、體重、體表面積等分組。首次兒科人群劑量（mg/kg）法（mg/m2）。（popPK）-（E-R）。應(yīng)根據(jù)研究目的，選擇合適的模型，注意模型假設(shè)成立的前提，并對模型進(jìn)行驗(yàn)證，以得出可靠的結(jié)果。確定最優(yōu)劑量PK+臨床試驗(yàn)：如果綜合分析所獲信息和數(shù)據(jù)支持目標(biāo)適應(yīng)癥的疾病進(jìn)程和治療反應(yīng)以及藥物的體內(nèi)暴露效應(yīng)關(guān)系在成人和兒科人群間均不相似或難以確定。即使在該情況下，定量藥理學(xué)的方法仍然可以通過建模模擬，減少臨床試驗(yàn)數(shù)量或試驗(yàn)的樣本量。在已有數(shù)據(jù)能夠充分說明劑量合理性的情況下，可以避免在每個年齡段都需要開展完整的PK研究。確定最優(yōu)劑量PK+PD：如果藥物的體內(nèi)暴露效應(yīng)關(guān)系在成人和兒科人群間沒有完全明確，需開展PK/PD研究，比較成人和兒科人群中的暴露-效應(yīng)關(guān)系的相似性，并根據(jù)在兒科患者中看到的暴露-效應(yīng)關(guān)系確定兒科劑量。確定最優(yōu)劑量僅PK：當(dāng)目標(biāo)適應(yīng)癥的疾病進(jìn)程和治療反應(yīng)在成人和兒科人群間相似或不同年齡段間相似，已有數(shù)據(jù)說明藥物體內(nèi)暴露與效應(yīng)關(guān)系明確，藥物（或活性代謝物）濃度可測定并且可預(yù)測臨床反應(yīng)時，可基于已有成人研究數(shù)據(jù)外推至兒科人群，或基于已有年齡段的兒科人群研究數(shù)據(jù)外推至其他年齡段兒科人群。通過數(shù)據(jù)外推，可減少或豁免兒科臨床試驗(yàn)。方法（Allometricscaling）PBPKPBPK模型(Cmax,ss,Cmin,s