卵巢高反應人群的標準化管理課件

卵巢高反響人群的標準化管理

——循證探索

靳鐳，徐蓓華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院生殖中心提綱卵巢高反響與OHSS風險卵巢高反響人群促排策略卵巢高反響人群扳機策略卵巢高反響人群OHSS預防策略卵巢高反響卵巢高反響是指卵巢對Gn刺激異常敏感，發(fā)生多卵泡發(fā)育。目前缺乏統(tǒng)一的診斷標準文獻多定義為獲卵數(shù)>15或E2峰值>3000pg/ml。多囊卵巢綜合癥年輕低體重或低BMI免疫高敏既往卵巢高反響史既往OHSS史卵巢高反響人群HumanReproductionUpdate,2021,20:124–140卵巢高反響增加OHSS風險及周期取消HumanReproductionUpdate,2021,20:370–385AMH，AFC----預測卵巢高反響的有效指標HumReprodUpdate17:46,2021AFCv/sAMHtopredicthyper-response(ROC)AFCAMHHumReprod2021;26:3123–3129不同指標預測卵巢高反響的切點值A(chǔ)MH〔>35pmol/l即5ng/ml)較AFC〔>19〕具有更高的靈敏度和特異度。卵巢高反響與OHSS發(fā)生卵泡數(shù)：至少存在13個≥11mm卵泡時，中度OHSS風險增加至少存在25個≥11mm卵泡時，重度OHSS風險增加E2水平：扳機日血清雌激素水平超過4,000pg/ml重度OHSS風險增加Papanikolauetal(2006),Shapiroetal(2005)卵泡數(shù)及扳機后血清hCG水平

對重度OHSS的預測Shapiroetal(2005)提綱卵巢高反響與OHSS卵巢高反響人群促排策略卵巢高反響人群扳機模式卵巢高反響人群OHSS預防策略高反響人群的促排卵治療誘發(fā)排卵：模仿正常的生理周期，誘發(fā)單卵泡發(fā)育和排卵。IVF超促排卵：提高IVF妊娠率,降低OHSS發(fā)生。誘發(fā)排卵方案口服藥物：LEvsCCGn:低增方案vs遞減方案克羅米芬——“PCOS無排卵〞患者

一線用藥D3～5天給藥,50mg/d共5天不敏感者每周期遞增50mg/d,最高劑量為250mg/d“CC抵抗〞:連續(xù)3個周期失敗(約20%～25%)。CC排卵率：70%-92%CC妊娠率：30%～40%多胎妊娠率〔幾乎均為雙胞胎〕：5%cc是順式〔En〕、反式異構(gòu)體〔Zn〕的消旋混合物，兩者比例為38%和62%競爭性占據(jù)下丘腦和垂體ER阻止內(nèi)源性雌激素的負反響刺激內(nèi)源性GnRH釋放促進腦垂體分泌FSH及LH誘發(fā)排卵作用機制來曲唑:第三代芳香化酶抑制劑來曲唑vs克羅米芬在PCOS患者應用的療效比較

隨機雙盲多中心研究750例PCOS患者給予最多5個周期LE或CC促排治療LE累積排卵率〔61.7%〕高于CC組〔48.3%〕活產(chǎn)率〔27.5%〕高于CC組〔19.1%〕兩組間多胎妊娠率無差異〔3.4%vs7.4%〕來曲唑作為一線促排卵治療的效果至少與克羅米芬相當，甚至更優(yōu)。NEnglJMed.2021,10;371:119-29誘發(fā)排卵方案口服藥物：LEvsCCGn促排:低增方案vs遞減方案低劑量緩慢遞增方案低劑量緩慢遞增方案遞減方案遞減方案減少減少>遞增方案vs遞減方案(RCT)Lowdosestep-upStepdownPvalueNo.ofpatients8572Durationoftreatment(days)15.2±79.7±3.1<0.001Totaldoseofrec-FSH(IU)951±586967±458NSMono-folliculargrowth68.2%32%<0.0001Ovulationrate70.3%61.7%0.02Pregnancies/cycle18.7%15.8%NSOHSS2.25%11%<0.001HumReprod18:1626,2003高反響人群促排卵治療誘發(fā)排卵：模仿正常的生理周期，誘發(fā)單卵泡發(fā)育和排卵。IVF超促排卵：提高IVF妊娠率,降低OHSS發(fā)生。高反響者IVF方案的選擇降調(diào)方案的選擇：GnRH沖動劑vs拮抗劑扳機方案的選擇：hCGvsGnRHaGnRHagonist長方案30年歷史，經(jīng)典方案，廣泛使用GnRHa的應用防止過早LH峰，降低取消率，使卵泡發(fā)育同步，增加獲卵率。同時也增加了Gn用藥及OHSS的風險自1980年GnRHa應用以來，重度OHSS的風險增加了6倍GnRH拮抗劑VsGnRH沖動劑〔作用機理〕

競爭性結(jié)合受體flare-up效應受體降調(diào)GnRH沖動劑GnRH拮抗劑沖動劑長方案拮抗劑方案GnRH拮抗劑VsGnRH沖動劑〔卵泡發(fā)育〕GnRH拮抗劑方案的優(yōu)勢有效預防LH峰，作用快速可逆沒有激發(fā)效應，無需提前抑制垂體，療程簡化，更接近生理過程防止因垂體降調(diào)、卵巢過度抑制所致的卵巢低反響、慢反響治療周期短，用藥少募集卵泡少，E2水平低降低OHSS發(fā)生可選擇GnRH沖動劑扳機WorldwidesurveyResultsof

179,300

IVFtreatmentcycles

(262centersfrom68countries)forPCOSpatientsGnRH拮抗劑的妊娠結(jié)局〔Meta分析〕CochraneDatabaseSystRev〔2021〕：共納入45RCTs，7511例患者5:CD001750.與長方案相比，拮抗劑顯著降低OHSS發(fā)生率；其活產(chǎn)率、繼續(xù)PR有降低的趨勢(無顯著差異〕,流產(chǎn)率兩者相似。Al-Inanyetal,CochraneDatabaseSystRev11;(5):CD001750,2021GnRH拮抗劑在高反響人群的應用Meta分析〔拮抗劑vs長方案〕：HumanReproductionUpdate,2021,17(4):435與長方案相比，臨床妊娠率無差異，但拮抗劑方案顯著減少重度OHSS發(fā)生。提綱卵巢高反響與OHSS卵巢高反響人群促排策略卵巢高反響人群扳機策略卵巢高反響人群OHSS預防策略hCG觸發(fā)排卵hCG糖基化幅度大于LHhCG具有比LH更長半衰期hCG具有更高的效能〔6倍于LH)

hCG被用于代替LH峰trigger

hCG模式圖hCG觸發(fā)排卵60年歷史半衰期長，持續(xù)的促黃體效應以及黃體期高水平E2和P，增加OHSS的風險GnRH拮抗劑方案可選擇GnRH沖動劑扳機選擇沖動劑扳機的理論根底作用時間短，24-48h作用消失與GnRH競爭結(jié)合受體，受濃度和親和力的影響GnRHa扳機的原理：-通過“flare-up〞效應誘發(fā)內(nèi)源性LH峰，促使卵母細胞成熟-同時釋放FSH峰，更接近生理LH的半衰期少于hCG,對黃體的刺激作用較hCG弱，可能減少OHSS的發(fā)生。

扳機后LH與hCG去除比較Fauseretal,2002使用GnRHa扳機預防PCOS患者OHSSGnRHagonistsvshCG扳機臨床結(jié)局Griesingeretal,HumanReprodUpdate12:159,2006GnRHa：臨床妊娠率降低，孕早期喪失增加GnRHagonistsvshCG扳機臨床結(jié)局薈萃分析Youssefetal,CochraneDatabaseSystJan19;(11):CD008046,2021

11

RCTs(n=1055)GnRHagonistversusHCGtrigger

：

OHSS發(fā)生率：0-2.6%vs3%OR=0.10(95%CI=0.01to0.82)*

活產(chǎn)率:12%vs30%OR=0.44(95%CI=0.29to0.68)*

繼續(xù)妊娠率:22%vs30%OR=0.45(95%CI=0.31to0.65)*

GnRHatrigger妊娠結(jié)局差的可能原因

卵子質(zhì)量差?Notlikely!

14hGnRHastimulatedLHsurge

NaturalLHsurge

4h

20h

14h

20h

024h48hItskovitz1991;Hoff1983;Westergarard2007可能原因

黃體功能缺陷?

黃體功能缺陷?GnRH誘發(fā)的LH峰持續(xù)時間短，24~36h，幅度更低，無平臺期LH總量減少與自然LH峰比，血LH水平減少75%，分別為1.5IU/lvs6IU/lE2，P水平低GnRH-a扳機雌激素水平下降50%，卵泡液孕酮水平低25%黃體期短贈卵研究說明，GnRH-a扳機5.2天天vs.自然周期14天

GnRHa扳機妊娠結(jié)局差的可能原因GnRHa誘發(fā)的LH峰所引起的促黃體信號缺乏，導致黃體功能缺陷GnRH沖動劑誘發(fā)排卵周期如何支持黃體增加E2/孕酮給藥的劑量和持續(xù)時間，直至早孕期GnRHatrigger+改進LPS方案：GnRHa后35小時給予hCG1500IU支持黃體‘‘dualtrigger’’方案

——限于低OHSS風險患者GnRH沖動劑誘發(fā)排卵周期通過增加E2/孕酮給藥的劑量支持黃體:2RCTHumaidanetal.HR2021;24:2389納入對象為高反響患者GnRHa扳機結(jié)合低劑量hCG支持黃體:

多中心研究275例高反響患者，拮抗劑方案GnRHatrigger+改進LPS方案：GnRHa后35小時給予hCG1500IU支持黃體hCG日E2水平:12000pmol/l獲卵數(shù)：17.8±8.4臨床妊娠率:41.8%僅2例發(fā)生OHSS(0.72%)

Stamatinaetal.HR2021;28:2529-2536“dualtrigger’’在高反響患者中的應用利用GnRHatrigger減少OHSS風險利用低劑量hCGtrigger進行黃體功能的補救。需警惕OHSS的發(fā)生僅限于低OHSS風險患者〔卵泡數(shù)<20,E2<4000pg/ml)“dualtrigger’’在卵巢高反響人群中的應用1FertilSteril2021;95:2715-17“dualtrigger’’在卵巢高反響人群中的應用雙重trigger組妊娠結(jié)局優(yōu)于其他組，僅1例發(fā)生晚發(fā)OHSS〔妊娠后〕“dualtrigger’’在卵巢高反響人群中的應用2患者(102例):高OHSS風險(>13個11mm以上卵泡，E2<4000pg/ml,繼往OHSS病史〕拮抗劑方案：D3給予rFSH112-225IU，當最大卵泡>14mm時給予Ganirelix0.25mg直至hCG日。雙trigger組：1mgleuprolide+1000IUrhCGtrigger〔34例〕GnRHatrigger組：1mgleuprolidetrigger〔68例〕

FertilSteril2021;97:1316-20“dualtrigger’’在卵巢高反響人群中的應用FertilSteril2021;97:1316-20Griesingeretal(2021)減少早發(fā)及晚發(fā)OHSS發(fā)生的風險，同時防止沖動劑扳機可能導致的黃體功能缺乏高反響者沖動劑扳機OHSS發(fā)生Lingetal.(2021),Fatemietal.(2021)提綱卵巢高反響與OHSS卵巢高反響人群促排策略卵巢高反響人群扳機策略卵巢高反響人群OHSS預防策略卵巢高反響人群OHSS預防策略

減少FSH啟動劑量HumanReproductionUpdate,2021,20:124–140推遲啟動時間

〔同濟醫(yī)院資料〕納入標準：本院期間GnRH-a長方案降調(diào),達降調(diào)標準：雙側(cè)卵泡直徑≤5mm，血清LH＜3IU/L，E2≤30ng/ml研究組：給予HMG75IUqod預處理，推遲啟動時間至平均竇卵泡直徑>6mm或者連續(xù)使用一周〔4支〕后rFSH啟動〔672周期〕對照組：降調(diào)后直接予以rFSH促排〔672周期,兩組之間按照年齡,卵巢儲藏,卵泡大小進行1:1匹配〕IVF相關(guān)參數(shù)比較mean.difsd.difmedian.difPHCG日E2-508.944767.54-387＜0.01Gn時間-0.562.73-1＜0.01Gn總量-339.481011.78-225＜0.01注：mean.dif為預處理組-對照組差值的平均值IVF臨床結(jié)局比較〔同濟醫(yī)院資料〕推遲啟動組對照組POHSS發(fā)生率11.76%19.94%＜0.05周期取消率18.9%26.19%＜0.05采卵周期臨床妊娠率41.82%34.38%＜0.05移植周期臨床妊娠率51.56%46.57%＜0.05減少hCG劑量與10000IU相比，5000IUhCG能有效誘發(fā)排卵,不影響妊娠結(jié)局

FertilSteril2004;82:841–6更低hCG有效劑量的報道：21例高OHSS風險患者；HCG2500IU，無中重度OHSS發(fā)生，13例妊娠(61.9%)，3例雙胞胎RBMOnline2007;14:6822000IUhCG獲卵率低FertilSteril1987,48,958–96rhCGVSuhCG:妊娠率和OHSS率相當，500mgrhCG重度OHSS發(fā)生率高于250mg組〔3.4%vs1.1%〕

CochraneDatabaseSystRev2005;(2):CD003719Coasting1993年由Sher提出：當有30％卵泡直徑超過15mm，血E2＞6000pg/ml,總卵泡數(shù)＞30個時，終止Gn使用，而繼用GnRH-a，當E2＜3000pg/ml時注射HCG。Sher報道51例病人Coasting時間＞6天無一例OHSS發(fā)生。Coasting>3天，E2<1,000pg/ml，預示不良妊娠結(jié)局HumReprod2005;20(11):3167-72.Cochranereview〔2021〕：16studies(4metthecriteria)結(jié)論：沒有足夠證據(jù)證實coasting能有效預防OHSS:OR=0.53(95%CI=0.23to1.23)

但coasting組獲卵數(shù)明顯低于對照組：OR=-3.92(95%CI-4.47to-3.37)

CochraneDatabaseSystRev.202115:CD002811二甲雙胍在IVF中的應用HumReprod21:1387,2006MetformindoesnotimproveIVFpregnancy(OR=1.29;95%CI=0.84–1.98)orlivebirth(OR=2.02,95%CI=0.98–4.14)rates,butreducestheriskofOHSS(OR=0.21;95%CI=0.11–0.41,P<0.00001).EightRCTswereincluded強的松在預防OHSS中的應用復發(fā)性流產(chǎn)，內(nèi)異癥降低VEGF表達，抑制血管舒張，阻止血管通透性的增加，減輕滲出預防OHSSfertilsteril78:529-33;2002白蛋白：一種血漿結(jié)合蛋白，增加血漿膠體滲透壓。與OHSS發(fā)生相關(guān)的血管活性物質(zhì)相結(jié)合，加快有害物質(zhì)的去除。價格貴，傳染血液傳播性疾病的風險。羥乙基淀粉：第３代血漿代用品，有效維持膠體滲透壓，改善循環(huán)和器官灌注。非生物制劑，能防止血液制品的潛在風險如病毒感染等問題，費用低廉，來源方便——可作為白蛋白的替代預防OHSS靜脈用藥預防OHSS白蛋白，羥乙基淀粉HES預防OHSS的有效性評估NineRCTs1660(albuminvsplacebo)487(HESvsplacebo)TherewasborderlineevidenceofbenefitwithalbumininOHSSprevention.TherewasgoodevidencetosupporttheuseofHESinthepreventionofOHSSinhighriskpatients.CochraneDatabaseSystRev.2021；16;(2):CD001302.同濟醫(yī)院資料項目用藥組對照組P值例數(shù)478412移植周期數(shù)23192全胚冷凍率51.7%77.7%<0.01年齡28.6±2.9928.7±3.07N.SAFC19.1±4.3718.9±4.87N.S獲卵數(shù)25.2±4.2324.55±3.77N.SMII