無菌工藝模擬試驗(yàn)的要點(diǎn)

無菌工藝模擬試驗(yàn)的要點(diǎn)主講人：崔強(qiáng)2019年7月-2-主要內(nèi)容第1部分.無菌工藝質(zhì)量保證原理第2部分.技術(shù)指南、標(biāo)準(zhǔn)與法規(guī)第3部分.

法規(guī)變化趨勢(shì)-3-第1部分.無菌工藝質(zhì)量保證原理無菌藥品的分類-4-無菌藥品按照生產(chǎn)工藝可分為兩類采用最終滅菌工藝的最終滅菌產(chǎn)品部分或全部采用無菌生產(chǎn)工藝的非最終滅菌產(chǎn)品影響藥品無菌性的因素（USP）-5-產(chǎn)品設(shè)備環(huán)境設(shè)施設(shè)計(jì)相鄰區(qū)域影響公用系統(tǒng)設(shè)備設(shè)計(jì)區(qū)域內(nèi)設(shè)備驗(yàn)證產(chǎn)品流物料流人員衛(wèi)生滅菌確認(rèn)人員操作和培訓(xùn)儲(chǔ)存條件人流清潔消毒去熱原產(chǎn)品物料清潔維護(hù)空調(diào)系統(tǒng)規(guī)程兩類無菌藥品生產(chǎn)工藝的差別-6-最終滅菌工藝高潔凈環(huán)境控制滅菌前微生物污染在密封容器中最終滅菌無菌生產(chǎn)工藝極高潔凈環(huán)境組成材料分別滅菌在密封容器中無進(jìn)一步滅菌處理無菌藥品生產(chǎn)的微生物學(xué)關(guān)注點(diǎn)-7-最終滅菌工藝賦予產(chǎn)品更高的無菌保證水平生產(chǎn)中可變因素少，出現(xiàn)偏差的可能性低幾乎能殺滅產(chǎn)品中的所有微生物法，使用BI進(jìn)行驗(yàn)證

需要關(guān)注的微生物范圍集中在具有耐受性的芽孢上面無菌生產(chǎn)工藝影響因素多各類微生物污染都可能導(dǎo)致工藝失敗驗(yàn)證時(shí)以污染瓶數(shù)衡量無菌保證水平無菌工藝藥品的微生物污染來源及途徑-8-1.相鄰區(qū)域工藝潔凈室外的空氣、地板、人員2.空氣潔凈室和潔凈設(shè)備的送風(fēng)，房間空氣3.表面房間、機(jī)器及設(shè)備配件表面4.人員手套、防護(hù)服、空氣擴(kuò)散5.物料成分、容器、包裝材料無菌工藝產(chǎn)品的微生物學(xué)質(zhì)量管理系統(tǒng)-9-新工藝新生產(chǎn)線培訓(xùn)確認(rèn)和驗(yàn)證煙霧試驗(yàn)培養(yǎng)基灌封更衣工藝/設(shè)備/干預(yù)影響無菌操作資質(zhì)無菌工藝能力日常運(yùn)行監(jiān)督控制監(jiān)督/管理內(nèi)審監(jiān)測(cè)環(huán)境/人員趨勢(shì)分析無菌團(tuán)隊(duì)生產(chǎn)部門質(zhì)量部門數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)確定CAPA運(yùn)行反饋管理評(píng)審持續(xù)改進(jìn)環(huán)境潔凈度消毒劑效力進(jìn)入潔凈區(qū)資質(zhì)環(huán)境適用性微生物殺滅能力滅/除菌工藝驗(yàn)證裝配前無菌保證水平煙霧試驗(yàn)（氣流可視化研究）-10-啟動(dòng)時(shí)機(jī)生產(chǎn)線新建/改建，變更的驗(yàn)證，偏差調(diào)查變更類型舉例涉及空氣處理系統(tǒng)，無菌工藝設(shè)備，高效過濾器氣流可視化研究要素在動(dòng)態(tài)條件下進(jìn)行，考察設(shè)備運(yùn)行和人員干預(yù)的影響主要用于考察關(guān)鍵區(qū)域的單向流保護(hù)作用，也用于考察不同潔凈度區(qū)域之間的氣流方向在試驗(yàn)前后適當(dāng)消毒，消除污染煙霧試驗(yàn)（氣流可視化研究）-11-測(cè)試方法示蹤線法、示蹤劑法、采用圖像處理技術(shù)的氣流顯形檢查、借用速度分布測(cè)量的氣流顯形檢查產(chǎn)生示蹤粒子的物質(zhì)主要是去離子水、乙醇、乙二醇、干冰衣物和背景材料應(yīng)具有一定對(duì)比度煙霧發(fā)生速度與角度的選擇多管和單管發(fā)生器的使用拍攝過程中應(yīng)減少抖動(dòng)，去除噪音，注意場(chǎng)景移動(dòng)與集中被拍攝生產(chǎn)線和人員應(yīng)保持正常工作狀態(tài)現(xiàn)場(chǎng)工作人員的培訓(xùn)-12-受訓(xùn)范圍包括在環(huán)境控制區(qū)內(nèi)工作的所有人員生產(chǎn)操作人員、環(huán)境監(jiān)測(cè)人員、現(xiàn)場(chǎng)維修人員培訓(xùn)內(nèi)容常規(guī)GMP知識(shí)潔凈室行為規(guī)范基本無菌操作技術(shù)更衣與消毒SOP崗位操作SOP現(xiàn)場(chǎng)工作人員的更衣確認(rèn)-13-人員更衣確認(rèn)針對(duì)所有進(jìn)入衛(wèi)生B級(jí)區(qū)的工作人員初始確認(rèn)連續(xù)進(jìn)行3次再確認(rèn)應(yīng)定期進(jìn)行，并在年度數(shù)據(jù)回顧中對(duì)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)加以總結(jié)只有確認(rèn)更衣行為符合SOP要求后，才能開始進(jìn)行取樣監(jiān)測(cè)對(duì)操作服表面監(jiān)測(cè)時(shí)應(yīng)包括著力點(diǎn)、衣物連接處和更衣時(shí)可能接觸到的衣物表面，如頭罩、口罩、護(hù)目鏡、肩下部、前臂、肘部、腹部、拉鏈、膝部、腳套、背部等每只手套至少取2個(gè)樣品-14-潔凈室性能測(cè)試要求規(guī)定性測(cè)試空氣潔凈度測(cè)試、靜壓差測(cè)試、

風(fēng)速或風(fēng)量測(cè)試選擇性測(cè)試

過濾器檢漏氣流流型

自凈時(shí)間污染泄漏溫度相對(duì)濕度

噪聲照度經(jīng)典滅菌方法在無菌工藝生產(chǎn)中的應(yīng)用-15-示例除菌過濾法（如產(chǎn)品、工藝氣體等）熱力學(xué)滅菌法（濕熱/干熱）輻照滅菌法（如防護(hù)裝備、濾器、一次性用具等）液相滅菌法（如某些生物制品、器械）氣體滅菌法（如防護(hù)裝備、濾器等）汽相滅菌法（進(jìn)入隔離器的包裝材料等）滅菌工藝的驗(yàn)證（PQ/PV）-16-共同點(diǎn)滅菌劑分布與穿透（物理檢測(cè)手段）微生物殺滅水平（生物指示劑測(cè)試）目的保證產(chǎn)品用途達(dá)到滅菌效果消毒系統(tǒng)的建立-17-有效耐用的消毒系統(tǒng)選擇合適的消毒劑和消毒方式詳細(xì)的操作SOP正確實(shí)施根據(jù)環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整滿足法規(guī)要求保護(hù)產(chǎn)品、人員、設(shè)施技術(shù)以外的關(guān)注，如經(jīng)濟(jì)性、時(shí)間性、可持續(xù)供應(yīng)能力、后續(xù)服務(wù)…消毒劑效力測(cè)試-18-消毒劑的效力測(cè)試消毒劑的效力確認(rèn)通常包括兩個(gè)階段內(nèi)容，第一階段為實(shí)驗(yàn)室考察或模擬現(xiàn)場(chǎng)考察，第二階段為現(xiàn)場(chǎng)考察第一階段考察：采用懸液定量法或載體試驗(yàn)法，以特定菌為指示微生物，確定安全消毒劑量的有效性第二階段考察：通過監(jiān)測(cè)清潔/消毒前、后的環(huán)境微生物學(xué)質(zhì)量進(jìn)行的。經(jīng)歷一段時(shí)間的積累后才能用以評(píng)估消毒和清潔程序的數(shù)據(jù)（建議至少三次試驗(yàn)）現(xiàn)場(chǎng)考察可在最差條件下(如預(yù)防性維修之后)檢測(cè)環(huán)境的污染狀況，而后進(jìn)行消毒處理，對(duì)比消毒前后的數(shù)據(jù)變化載體試驗(yàn)要求，細(xì)菌芽孢數(shù)量下降1-2個(gè)對(duì)數(shù)單位，細(xì)菌繁殖體下降3個(gè)對(duì)數(shù)單位無菌工藝驗(yàn)證–培養(yǎng)基模擬灌封試驗(yàn)-19-目的評(píng)估無菌生產(chǎn)工藝能力確定無菌工藝變化的可接受性評(píng)估人員的操作資質(zhì)滿足法規(guī)符合性要求證明生產(chǎn)操作的可接受性出現(xiàn)微生物污染后的調(diào)查無菌工藝驗(yàn)證–培養(yǎng)基模擬灌封試驗(yàn)-20-通常做法以培養(yǎng)基代替原料，暴露于設(shè)備、容器膠塞密封系統(tǒng)的表面和關(guān)鍵環(huán)境條件中，并模擬實(shí)際生產(chǎn)完成工藝操作裝有培養(yǎng)基的密閉容器經(jīng)培養(yǎng)以檢查微生物的生長，然后對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，借以確定實(shí)際生產(chǎn)中產(chǎn)品污染的概率作用驗(yàn)證結(jié)果合格的有效性不同于滅菌工藝驗(yàn)證驗(yàn)證結(jié)果雖然同產(chǎn)品的無菌性沒有直接關(guān)系，但異常驗(yàn)證結(jié)果意味著存在異常因素不能成為高風(fēng)險(xiǎn)技術(shù)、活動(dòng)和干預(yù)的辯護(hù)理由環(huán)境監(jiān)控方案的關(guān)注點(diǎn)-21-具備可操作性結(jié)果準(zhǔn)確、可靠，必要時(shí)考慮時(shí)間因素技術(shù)層面

監(jiān)測(cè)位置、限度和計(jì)劃的適用性及時(shí)準(zhǔn)確地識(shí)別異常趨勢(shì)偏差調(diào)查的深入程度由科學(xué)依據(jù)與合理推測(cè)所構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)決策管理層面

無菌操作技術(shù)的持續(xù)性評(píng)估-22-A部分：行為觀察輕微缺陷舉例在B級(jí)區(qū)內(nèi)走動(dòng)速度快在A級(jí)區(qū)內(nèi)存在不必要的活動(dòng)相互聊天手套觸摸到操作服消毒頻率低于要求……無菌操作技術(shù)的持續(xù)性評(píng)估-23-A部分：行為觀察關(guān)鍵缺陷舉例在B級(jí)區(qū)內(nèi)觸摸物品后，手套未經(jīng)消毒而直接進(jìn)入A級(jí)區(qū)關(guān)鍵部件誤接觸手套/操作服A級(jí)內(nèi)擺放雜亂……無菌操作技術(shù)的持續(xù)性評(píng)估-24-B部分：微生物檢出數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)類型舉例A級(jí)區(qū)人員衛(wèi)生檢出率（CRR）B級(jí)區(qū)人員衛(wèi)生檢出率（CRR）人員衛(wèi)生樣品OOL/OOT個(gè)數(shù)與比例風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)與糾正措施通常劃分為3到5個(gè)級(jí)別需要的措施包括從加強(qiáng)輔導(dǎo)至全面培訓(xùn)和再確認(rèn)人員從臨時(shí)限制至完全禁止進(jìn)入-25-第2部分.技術(shù)指南、標(biāo)準(zhǔn)與法規(guī)-26-技術(shù)指南與標(biāo)準(zhǔn)PDA

TechnicalReportNo.22《Processsimulationtestingforasepticallyfilledproducts》PDA

TechnicalReportNo.28《ProcessSimulationTestingforSterileBulkPharmaceuticalChemicals》PDA

TechnicalReportNo.62《RecommendedPracticesforManualAsepticProcesses》PDA《PointstoConsiderforAsepticProcessing》世界標(biāo)準(zhǔn)化組織ISO/TC209中的ISO13408（Asepticprocessingofhealthcareproducts）-27-相關(guān)法規(guī)國家食品藥品監(jiān)督管理總局《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄一無菌藥品國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗(yàn)中心＜無菌工藝模擬試驗(yàn)指南＞美國FDA無菌工藝藥品cGMP工業(yè)指南（2004年）歐盟GMP附錄1ManufactureofSterileMedicinalProductsPICSPI007-6Recommendationonthevalidationofasepticprocesses無菌工藝模擬試驗(yàn)的基本原則-28-試驗(yàn)次數(shù)和頻率作為全面驗(yàn)證的一部分內(nèi)容來實(shí)施對(duì)新生產(chǎn)線實(shí)施模擬灌封試驗(yàn)前的必要條件廠房和HVAC系統(tǒng)、工藝設(shè)備、滅菌工藝驗(yàn)證結(jié)束已進(jìn)行房間消毒和環(huán)境監(jiān)測(cè)人員經(jīng)培訓(xùn)并且更衣確認(rèn)合格提供SOP新生產(chǎn)線應(yīng)通過連續(xù)3次的成功試驗(yàn)此后，通常每半年進(jìn)行1次試驗(yàn)基于變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，應(yīng)酌情增補(bǔ)無菌工藝模擬試驗(yàn)的基本原則-29-最差條件人數(shù)的增加或減少清潔消毒后的最長使用時(shí)間以最快的速度灌裝最小規(guī)格（最難處理）和以最慢的速度灌裝最大規(guī)格的容器（暴露時(shí)間最長）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估識(shí)別可能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的因素評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)因素的影響性，采取必要的措施工藝的持續(xù)評(píng)估在變更系統(tǒng)中給予必要的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估-30-《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄一無菌藥品-30-無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。應(yīng)當(dāng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對(duì)無菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行3次合格試驗(yàn)?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行1次，每次至少一批。

第十章生產(chǎn)管理第四十七條-31-《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂)》附錄一無菌藥品-31-培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo)是零污染，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求：（一）灌裝數(shù)量少于5000支時(shí)，不得檢出污染品。（二）灌裝數(shù)量在5000至10000支時(shí)：

1.有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗(yàn)；

2.有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。（三）灌裝數(shù)量超過10000支時(shí)：

1.有1支污染，需調(diào)查；

2.有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。（四）發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。

第十章生產(chǎn)管理第四十七條-32-美國FDA無菌工藝藥品cGMP工業(yè)指南-32-1設(shè)計(jì)研究2運(yùn)行實(shí)驗(yàn)次數(shù)及頻率3運(yùn)行持續(xù)時(shí)間4試驗(yàn)的批次量5運(yùn)行速度6環(huán)境條件7培養(yǎng)基8已灌裝容器的培養(yǎng)和檢查9試驗(yàn)結(jié)果解釋框架結(jié)構(gòu)-33-PICSPI007-6Recommendationonthevalidationofasepticprocesses-33-1文件歷史2介紹3定義4工藝模擬實(shí)驗(yàn)的方法5工藝模擬實(shí)驗(yàn)條件6數(shù)據(jù)解釋7環(huán)境和人員監(jiān)測(cè)8人員培訓(xùn)9無菌生產(chǎn)驗(yàn)證的要素10歷次更新框架結(jié)構(gòu)-34-無菌工藝模擬試驗(yàn)指南（無菌制劑）-34-模擬試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)及實(shí)施過程要求可接受標(biāo)準(zhǔn)與結(jié)果評(píng)價(jià)污染調(diào)查及糾正措施模擬試驗(yàn)的周期與再驗(yàn)證無菌工藝模擬試驗(yàn)的局限性框架結(jié)構(gòu)1. 目的2. 定義3. 范圍4. 原則5. 無菌制劑生產(chǎn)工藝及模擬范圍指南的特點(diǎn)-35-法規(guī)與技術(shù)相結(jié)合體現(xiàn)新版GMP的特色內(nèi)容符合當(dāng)前技術(shù)發(fā)展與國內(nèi)實(shí)際水平目的和原則-36-實(shí)施目的與作用指導(dǎo)和規(guī)范生產(chǎn)企業(yè)、評(píng)價(jià)無菌保障水平、確保無菌安全性為企業(yè)及時(shí)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而改進(jìn)無菌控制措施提供數(shù)據(jù)支持遵循原則風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估→方案設(shè)計(jì)考慮硬件裝備水平與無菌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性，針對(duì)性模擬考慮模擬試驗(yàn)方案對(duì)各產(chǎn)品無菌工藝過程的適用性-37-模擬試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)及實(shí)施過程要求-37-基本內(nèi)容無菌工藝模擬試驗(yàn)的前提條件基于風(fēng)險(xiǎn)的方案設(shè)計(jì)模擬介質(zhì)的選擇與評(píng)價(jià)