正性肌力藥物在心力衰竭中的作用和地位

正性肌力藥物

在心力衰竭中的作用和地位解放軍福州總醫(yī)院心內(nèi)科羅助榮8/13/20241心力衰竭是一種復雜的臨床癥狀群，為各種心臟病的嚴重階段其發(fā)病率高，5年存活率與惡性腫瘤相仿近期內(nèi)心衰的發(fā)病率仍將繼續(xù)增長，正在成為21世紀最重要的心血管病癥。8/13/20242有關心衰理論和實踐的進展第一階段（解剖學階段）：

——20世紀70年代以前

——認識形成心衰的疾病

——心衰是心肌收縮功能不足所致

——治療：強心藥（洋地黃）和利尿第二階段（血流動力學階段）：——20世紀70年代至90年代

——認識心衰的血流動力學機制

——心衰中前后負荷的作用

——治療：血管擴張劑和非洋地黃正性肌力藥物8/13/20243有關心衰理論和實踐的進展第三階段（神經(jīng)體液階段）：

——20世紀90年代以后

——認識交感、副交感系統(tǒng)在心衰中的作用——認識RAS系統(tǒng)在心衰中的作用

——認識許多新的內(nèi)分泌因子

——認識到心衰的代償因素的持續(xù)存在會走向反面，成為預后的不利因素——治療：對ACEI治療心衰的重新認識，β-阻滯劑的臨床應用第四階段（分子生物學階段？）：

——基因在心衰中的改變

——基因治療？心肌細胞移植?8/13/20244中度CHF重度CHF輕度CHF心梗后CHFSOLVDTreatment(依那普利)CONSENSUS(依那普利)AIRE/SAVE/TRACE(雷米普利/卡托普利/群多普利)CIBISII(比索洛爾)MERIT-HF(美托洛爾)COPERNICUS(卡維地羅)CAPRICORN(卡維地羅)循證醫(yī)學使慢性心力衰竭治療進入新時代！8/13/20245

慢性心力衰竭治療策略的轉變慢性心衰(CHF)的治療的轉變：從短期血流動力學/藥理學措施轉為長期的、修復性的策略心衰的治療目標更重要的是針對心肌重構的機制，防止和延緩心肌重構的發(fā)展，從而降低心衰的死亡率和住院率2001年美國心臟病學院/美國心臟學會（ACC/AHA）、歐洲心臟病學會（ESC）和2002年中國的心衰指南都確立了以神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑為基礎的治療原則。2005版的ACC/AHA、ESC心衰指南和2007年中國的心衰指南中神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑如血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和β受體阻滯劑等仍是基本治療[3]（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）。8/13/20246B期

C期

ACC/AHA2005成人慢性心力衰竭診斷治療指南A期

D期

有HF的危險無結構心臟病例如患者有HP、CHD、DM等治療：降壓、戒煙、調(diào)脂等措施有結構心臟病無HF的癥狀例如患者既往有MI或心瓣膜病等治療：所有A期的措施；ACEI和β-B等有結構心臟病有HF的癥狀例如患者有已知結構心臟病及乏力、呼吸困難等治療：所有A期的措施；ACEI、β-B、利尿劑、洋地黃等需特殊治療的頑固性HF例如患者已接受最大量藥物治療，靜息時仍有明顯癥狀治療所有ABC期的措施；心臟移植、機誡輔助、持續(xù)靜滴正性肌力藥物等措施8/13/20247治療心衰的關鍵

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)腎素

AngI

AngII血管收縮醛固酮ACEI

ATII受體保鈉排鉀纖維化

交感神經(jīng)系統(tǒng)

去甲腎上腺素

腎上腺素

1-腎上腺素能受體

HR;-受體下調(diào);心臟毒性

-BARB8/13/20248心衰治療的正性肌力藥物洋地黃制劑：地高辛β腎上腺能受體激動劑：多巴胺及多巴酚丁胺磷酸二脂酶抑制劑：米力農(nóng)、銥諾昔酮伴有鈣增敏作用的磷酸二脂酶抑制劑：左西孟坦8/13/20249總體評價作用有限地位下降謹慎使用8/13/202410分析原因正性肌力藥物本身表現(xiàn)欠佳ACEI和β受體阻滯劑治療心功能不全的試驗結果，證明改善遠期預后心功能不全分為收縮功能不全和舒張功能不全，二者治療有差異心臟病的種類發(fā)生了變化對慢性心力衰竭治療目的的重新認識治療的對象也從有癥狀的到無癥狀的患者正性肌力藥物的進展十分緩慢8/13/202411洋地黃

在心力衰竭治療中的再評價地高辛8/13/202412洋地黃雖然可以改善心力衰竭患者的癥狀和生活質(zhì)量，但并不能改善預后。需要重新審視洋地黃作為正性肌力藥物的地位8/13/202413洋地黃在指南中的適應證也由原來的I類(強指征)下降為

lla類(偏向使用)(2005年ACC/AHA慢性心力衰竭指南)臨床試驗使ACI及β-B這些本來用于其他領域的藥物在心力衰竭的治療中逐漸占據(jù)了主導地位，最后導致使用了200余年后重新評價洋地黃的臨床試驗DIG登場8/13/202414

地高辛與安慰劑對總死亡率作用相同8/13/202415DIG試驗主要觀察NYHAⅡ、Ⅲ級的心衰患者，應用地高辛治療2～5年，結果地高辛對總死亡率的影響為中性它是正性肌力藥中惟一的長期治療不增加死亡率的藥物，且可降低死亡和因心衰惡化住院的復合危險地高辛用于心衰的主要益處與指征是減輕癥狀與改善臨床狀況肯定了地高辛的長期臨床療效，特別是對重癥患者；與醫(yī)師的傳統(tǒng)觀念相反，地高辛是安全的，耐受性良好。不良反應主要見于大劑量時，但治療心衰并不需要大劑量洋地黃研究組實驗（DIG）8/13/202416洋地黃在心力衰竭治療中的應用要點

適用于已在應用ACEI（或ARB）、β-B和利尿劑治療，而仍持續(xù)有癥狀的慢性收縮性心衰患者。醛固酮受體拮抗劑加用ACEI、β-B和利尿劑的治療上，仍不能改善癥狀時，再應用地高辛。如患者已在應用地高辛，則不必停用，但必須立即加用ACEI和β-B治療。地高辛適用于心衰伴有快速心室率的AF患者，加用β-B劑對控制運動時的心室率效果更佳。不主張早期應用。不推薦應用于NYHAⅠ級心功能的患者。急性心衰并非地高辛的應用指征，除非并有快速室率的AF。8/13/202417伴竇房傳導阻滯、Ⅱ度或高度房室阻滯患者，應禁忌使用地高辛，除非已安置永久性心臟起搏器。急性心肌梗死（AMI）后患者，特別是有進行性心肌缺血者，應慎用或不用地高辛。與能抑制竇房結或房室結功能的藥物（如胺碘酮、β受體阻滯劑）合用時必須謹慎。奎尼丁、維拉帕米、胺碘酮、克拉霉素、紅霉素等與地高辛合用時，可使地高辛血藥濃度增加，增加地高辛中毒的發(fā)生率，需十分慬慎,此時地高辛宜減量。禁忌證和慎用地高辛的情況8/13/202418洋地黃在心力衰竭治療中的應用方法

制劑：地高辛為中速口服制劑，服用后經(jīng)小腸吸收，2～3

h血清濃度達高峰，4～8h獲最大效應，85％由腎臟排出，半衰期為36

h，連續(xù)口服相同劑量經(jīng)5個半衰期（約7天后）血清濃度可達穩(wěn)態(tài)劑量：目前多采用維持量療法（0.125～0.25mg/d）,即自開始便使用固定的劑量,并繼續(xù)維持；對于70歲以上或腎功能受損者，地高辛宜用小劑量0.125mg每日1次或隔日1次。如為了控制AF的心室率，可采用較大劑量0.375～0.50mg/d,但這一劑量不適用于心衰伴竇性心率患者血清濃度與療效無關，不需用于監(jiān)測劑量。根據(jù)目前有限的資料，建議血清地高辛的濃度范圍為0.5～1.0

ng/ml。8/13/202419β腎上腺素能激動劑如多巴胺、多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制劑如米力農(nóng)非洋地黃正性肌力藥物8/13/202420非洋地黃類正性肌力藥物在慢性心力衰竭的治療中從來就沒有得到過承認，而且目前使用的藥物多為靜脈制劑，所以在急性心力衰竭和慢性心力衰竭惡化期中作為短期治療措施發(fā)揮著一定的作用由于這些藥物增加心肌氧耗，增加鈣負荷，因此仍然有潛在的危害在2005年會布的急性心力衰竭指南中，正性肌力藥物被列為Ⅱa類適應證，并且明確指出，只能用于伴有外周低灌注(低血壓、腎功能下降)的患者，其地位列于利尿和血管擴張劑之后。8/13/202421β-腎上腺素能激動劑、磷酸二酯酶抑制劑均通過提高細胞內(nèi)cAMP水平而增加心肌收縮力，而且兼有外周血管擴張作用，短期應用均有良好的血液動力學效應。

長期應用反能增加死亡率!!8/13/202422循證醫(yī)學證據(jù)長期口服米力農(nóng)的PROMISE試驗均因治療組死亡率顯著增加而提前終止。應用米力農(nóng)長期間歇靜脈滴注(每次48～72h)的OPTIME－CHF試驗，共入選951例NYHA心功能Ⅲ或Ⅳ級、平均LVEF23%的患者。結果治療組較對照組，住院死亡率和60天死亡率均有增加趨勢，持續(xù)性低血壓需治療者和新的心律失常均顯著增多，因而得出結論：CHF發(fā)作加劇時不支持長期間歇靜脈滴注米力農(nóng)。8/13/202423臨床應用建議由于缺乏有效的證據(jù)并考慮到藥物的毒性，對CHF患者即使在進行性加重階段，也不主張長期間歇靜脈滴注正性肌力藥。對階段D難治性終末期心衰患者，可作為姑息療法應用。對心臟移植前終末期心衰、心臟手術后心肌抑制所致的急性心衰，可短期應用3～5天。8/13/202424非洋地黃正性肌力藥物擬交感胺

多巴胺：

—作用機制：有劑量依賴性

—指征：急性心衰伴血壓低以至腎灌注受損時增加腎灌注腎流量。易出現(xiàn)心動過速及心律失常，不應作為正性肌力藥。8/13/202425非洋地黃正性肌力藥物擬交感胺多巴酚丁胺：—機制：作用于心肌的β1受體和β2受體，無多巴胺受體作用—作用：提高心排血量，減低外周阻力，不會明顯降低前負荷和血壓，心率增加作用較輕，無腎動脈擴張作用；—指征：外周灌注不良或利尿效果不好的失代償?shù)男乃?，包括手術后低心排血量—用法：2.5μg/min.kg開始，逐漸加量，最大可達15μg/min.kg，可與多巴胺、硝普鈉、米力農(nóng)等同用—副作用：室性心律失常，加重心肌缺血。不宜長時間使用8/13/202426非洋地黃正性肌力藥物磷酸二酯酶抑制劑氨力農(nóng)：—第一個被批準用于失代償心力衰竭的PDEI。由于引起血小板減少和晚期心力衰竭可能出現(xiàn)快速低敏感性，已不再廣泛應用于失代償心力衰竭8/13/202427非洋地黃正性肌力藥物磷酸二酯酶抑制劑米力農(nóng)：是一種高度選擇性的PDEI。---指征：仍在用β-B的失代償心衰，或伴左室充盈壓升高（15mmHg以上）的失代償心衰；---用法：通常先以25∽75μg/kg的劑量在10-20min內(nèi)iv，然后以0.375∽0.75μg/kg.min的速度持續(xù)的靜脈滴注；可與多巴酚丁胺合用，提高心排量。---清除半衰期：2.3小時。很少引起血小板減少，80%以原形經(jīng)腎排泄,腎衰時持續(xù)輸注的劑量減半8/13/202428非洋地黃正性肌力藥物磷酸二酯酶抑制劑銥諾昔酮(enoximone)：---目前在歐洲被批準使用.很少引起血小板減少。是一種高度選擇性的Ⅲ型PDEI。---用法：通常先以0.25∽0.75mg/kg的劑量在10-20min內(nèi)iv，然后以1.25∽7.5μg/kg.min的速度持續(xù)的靜脈滴注---75%經(jīng)腎排泄,腎衰時持續(xù)輸注的劑量減半8/13/202429

左西孟旦(le-vosimendan)，一種收縮蛋白的鈣增敏劑，同時還有平滑肌鉀通道開放(血管擴張)和可能的磷酸二醋酶抑制作用左西孟旦半衰期長達80小時，作用可持續(xù)24小時主要適應于收縮功能不全所致的低心排血量但不伴低血壓的患者，用藥后可有心排血量和每搏量上升，肺楔壓、體循環(huán)阻力和肺循環(huán)膽力的下降，心力衰竭癥狀好轉在一項與多巴酚丁胺對照的試驗中顯示對預后有較好的效果。在使用β受體阻滯劑的患者中作用不受影響且可能增強。有心動過速和低血壓的副作用。急性心力衰竭指南中將其定位為Ⅱa類適應證。我國已經(jīng)開始了這一藥物的臨床試驗伴有鈣增敏作用的磷酸二脂酶抑制劑8/13/202430急性左心衰藥物治療的選擇根據(jù)收縮壓和肺淤血情況，分別選用利尿劑、血管擴張劑和正性肌力藥。如收縮壓＞100mmHg,有肺淤血，可應用呋塞米加血管擴張劑(硝酸甘油、硝普鈉)。如收縮壓85～100mmHg，有肺淤血，可應用血管擴張劑和（或）正性肌力藥(多巴酚丁胺、磷酸二酯酶抑制劑)。如收縮壓＜85

mmHg，無肺淤血，也無頸靜脈怒張，應予快速補充血容量。如收縮壓＜85mmHg，有肺淤血，應在血流動力學監(jiān)測下補充血容量(肺嵌壓應≤18

mmHg)，應用正性肌力藥和（或）多巴胺＞250

g/min或去甲腎上腺素等。--摘自2007中國心衰指南8/13/202431急性左心衰藥物治療的選擇

外周低灌注的患者可聯(lián)合使用正性肌力藥物。但應注意其改善血流動力學參數(shù)的益處會被其增加心律失常的危險所抵消，故應謹慎