新型口服抗血小板藥物洞察報(bào)告

新型口服抗血小板藥物洞察報(bào)告

抗血小板治療藥物選擇作用機(jī)制臨床優(yōu)勢(shì)臨床應(yīng)用目錄

|Contents01020304單用阿司匹林

研究數(shù)

風(fēng)險(xiǎn)降低

Odds

Ratio500-1500mg/d

34

19%160-325mg/d

19

26%75-150

mg/d

12

32%

<75

mg/d

313%任意劑量

6523%0

0.5

1.0

1.5抗血小板更好

抗血小板更差·2002年抗栓試驗(yàn)協(xié)作組發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析，共納入287項(xiàng)隨機(jī)臨床研究。其中抗血小板治療安慰劑對(duì)照研究

共涉及135000例高危患者*,不同抗血小板方案對(duì)照研究共涉及77000例高?；颊?*高危患者定義為存在急性血管疾病或有血管疾病病史，或其它一些易感狀態(tài)參考文獻(xiàn)及講解見下方備注欄1.阿司匹林30-50mg/d

的劑量

即可使環(huán)氧化酶-1(Cox-1)完全失活，并抑制血栓素

的產(chǎn)生12.高?；颊?中(急性卒中除

外),更高劑量的阿司匹林

并未顯示能夠更好的降低血

管事件風(fēng)險(xiǎn)23.ACS患者中，無論是否聯(lián)合

氯吡格雷，隨著阿司匹林劑

量的增加，出血風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加3藥物選擇——阿司匹林阿司匹林未能更好的降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)Meta

分析：抗血小板與對(duì)照相比減少血管事件的風(fēng)險(xiǎn)2European

Heart

Journal

(2011),32,p3015HR心血管死亡率(K-M%)(95%Cl)阿司匹林

+氯吡格雷阿司匹林HR(95%Cl)P值氯吡格雷未能在阿司匹林基礎(chǔ)上CURE研究2CURE-PCI研究30.20.51.05.12.42.05.52.30.93(0.79,1.08)1.07(0.65,1.75)NSNS進(jìn)一步降低心血管死亡率。阿司匹林+氯吡格雷更好

阿司匹林更好HR

心血管死亡率(K-M%)(95%Cl)CURRENT

OASIS-7研究4CURRENT-PCI研究5氯吡格雷

雙倍劑量2.11.9氯吡格雷

標(biāo)準(zhǔn)劑量2.21.9HR(95%Cl)0.95(0.81,1.13)0.96(0.77,1.19)P值0.570.71雙倍劑量氯吡格雷相比標(biāo)準(zhǔn)劑量

也未能進(jìn)一步降低心血管死亡率。0.2

0.5

1.0

2.0氧吡格雷雙倍劑量更好

氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)劑量更好藥物選擇——氯吡格雷氯吡格雷未能在阿司匹林基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低心血管死亡率2011

ESC

NSTE-ACS指南參考文獻(xiàn)及講解見下方備注欄·前體藥物，需代謝激活，起效慢1·P2Y?2

受體不可逆性結(jié)合，血小板功能恢復(fù)依賴于新生的血小板1·治療反應(yīng)存在變異性，與CYP450酶的基因多態(tài)性有關(guān)，尤其是CYP2C19,可

降

低

抑制血小板效應(yīng)且增加心血管不良事件1參考文獻(xiàn)及講解見下方備注欄·

胃腸道不良反應(yīng)2ACS

患者需要更優(yōu)的抗血小板藥物氯吡格雷·抗血小板效應(yīng)相對(duì)較弱1,2·存在阿司匹林無應(yīng)答或抵抗(5%-75%),可導(dǎo)致不良預(yù)后1,2當(dāng)前抗血小板治療存在的問題有哪些?阿司匹林抗血小板治療藥物選擇作用機(jī)制臨床優(yōu)勢(shì)臨床應(yīng)用目錄

|Contents01020304抑制P2Y??

受體1,2√抑制ADP誘導(dǎo)的血小板活化/聚集直接作用、強(qiáng)效抗血小板、可逆結(jié)合抑

制ENT-1對(duì)腺苷再攝取3,4√抑制紅細(xì)胞攝取腺苷，增加細(xì)胞外腺苷濃度

√腺苷激活血小板A2A

受體√刺激腺苷酸環(huán)化酶

(AC)

生產(chǎn)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)

√

抑制血小板活化/聚集(Ac:

腺苷酸環(huán)化酶ADP:

二磷酸腺苷cAMP:

環(huán)磷酸腺苷

ENT:平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)載體)紅細(xì)胞ENT-1腺

苷個(gè)ADP抑制P2YGs

CAMP血小板替格瑞洛雙重作用機(jī)制，抗血小板作用更強(qiáng)抑制替格瑞洛血小板活化/聚集參考文獻(xiàn)及講解見下方備注欄Gi可逆結(jié)合使得：替格瑞洛較氯吡格雷快速恢復(fù)血小板原有功能，降低出血風(fēng)險(xiǎn)1,2點(diǎn)，共價(jià)結(jié)合結(jié)構(gòu)改變，受體永久

失活。血小板功能恢復(fù)依賴于新生

的血小板替格瑞洛與P2Y12

受體可逆結(jié)合替格瑞洛結(jié)合位點(diǎn)為“囊袋”,可

逆結(jié)合構(gòu)象不變，解離后血小

板功能迅速恢復(fù)ADP:

二磷酸腺苷參考文獻(xiàn)及講解見下方備注欄噻吩并吡啶類藥物占據(jù)ADP結(jié)合位替格瑞洛與受體可逆結(jié)合并完整離開受體無需代謝激活2血小板P2Y1215%285%2無活性代謝物CYP依賴性氧化作用特性氯吡格雷替格瑞洛負(fù)荷劑量

起效時(shí)間2-6小時(shí)*30分鐘*藥效持續(xù)

時(shí)間3-10天3-5天替格瑞洛一非前體藥物，無需代謝激活，直接作用1,2●

活性物質(zhì)

中間代謝產(chǎn)物

●前體藥物CYP

依賴性

氧化作用替格瑞洛氯吡格雷不可逆結(jié)合可逆結(jié)合參考文獻(xiàn)及講解見下方備注欄抗血小板治療藥物選擇作用機(jī)制臨床優(yōu)勢(shì)臨床應(yīng)用目錄

|Contents01020304·研究目的：評(píng)估替格瑞洛在廣泛的ACS

患者中預(yù)防心血管事件和死亡是否優(yōu)于氯吡格雷1。

·研究設(shè)計(jì)：國際多中心(43個(gè)國家的862個(gè)中心)、前瞻性、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照設(shè)計(jì)1替格瑞洛+阿司匹林(n=9,333)180mg

負(fù)荷劑量后，維持劑量90mg,

每日2次(如果隨機(jī)化后超

過24h行PCI治療，則在術(shù)前加用90mg)隨機(jī)氯吡格雷+阿司匹林(n=9,291)·N=18,624

(其中亞裔n=11062)*STEMI僅入選了PCI治療者主要療效終點(diǎn)：心血管死亡、心梗(排除無癥狀心梗)和卒中的復(fù)合終點(diǎn)1。

主要安全性終點(diǎn)：PLATO定義的總體主要出血1。ACS:急性冠脈綜合征；STEMI:ST段抬高型心肌梗死；NSTE-ACS:非

ST段抬高型急性冠脈綜合征；PCI:經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈治療

參考文獻(xiàn)及講解見下方備注欄臨床優(yōu)勢(shì)——PLATO研究2009年：替格瑞洛與氯吡格雷療效對(duì)比研究(PLATO

研究)300mg

負(fù)荷劑量后，維持劑量75mg,

每日1次(PCI術(shù)前允許加

用300mg),如果隨機(jī)化之前已接受治療，無需服用負(fù)荷劑量隨訪12個(gè)月入選患者·ACS

住院患者，包括STEMI*

和NSTE-ACS

·于隨機(jī)前24h內(nèi)發(fā)病·

年齡≥18周歲HR(95%CI)氯吡格雷(n=9,291)*117%替格瑞洛90mg(n=9,333)*9.8%HR(95%CI)0.84(0.77-0.92)12個(gè)月時(shí)RRR16%P<0.00104

6

8隨機(jī)化后時(shí)間(月)臨床優(yōu)勢(shì)——PLATO研究替格瑞洛90mg

較氯吡格雷，早期即顯著降低ACS患者主要終點(diǎn)，并持

續(xù)至12月，持續(xù)使用獲益更多?！LATO:

國際多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究，ACS

患者n=18624

例，阿司匹林基礎(chǔ)上隨機(jī)給予替格瑞洛180mg負(fù)荷劑量，90mg

bid維持，或氯吡格雷300-600mg

負(fù)荷劑量，75mg/d維持。隨訪1年，主要療效終點(diǎn)：心血管死亡、心梗(排除無癥狀心梗)和卒中的復(fù)合終點(diǎn)。主要安全性終點(diǎn)：PLATO定義的總體主要出血RRR

:相對(duì)

風(fēng)

險(xiǎn)

降

低；

CV

;

心

血

管；

M

I

:

心

肌

梗

死主要終點(diǎn)事件累積發(fā)生率12%P=0.04510-8-6-4-12

1個(gè)月時(shí)0.88

(0.77-1.00)10

12參考文獻(xiàn)及講解見下方備注欄4.8%5.4%RRR一PLATO研究，國際多中心、雙盲、雙模擬、隨機(jī)對(duì)照研究，入組18624例ACS患者(UA

、NSTEMI

、STEMI),包括接受PCI手術(shù)治療和藥物保守治療的患者。

在服用阿司匹林基礎(chǔ)上，隨機(jī)給予替格瑞洛180mg

負(fù)荷劑量，90mg

維持劑量每天兩次服用，或氯吡格雷300-600mg

負(fù)荷劑量，75mg

維持劑量每天一次服用

ARR:

絕對(duì)危險(xiǎn)度減少；RRR:

相對(duì)危險(xiǎn)度減少；NNT:

需要治療的人數(shù)，NNT越小說明治療越有效參考文獻(xiàn)及講解見下方備注欄臨床優(yōu)勢(shì)——PLATO研究替格瑞洛與氯吡格雷相比，顯著降低心血管死亡率達(dá)21%1.1%ARRP=0.00121%RRR心血管死亡累積發(fā)生率

(K-M%)隨機(jī)后時(shí)間(月)NNT=91P=0.00933%2.01.3%1.51.0HR=0.67(95%Cl,0.50-0.91)0.50替格瑞洛組(n=5,640)

氯吡格雷組(n=5,649)*按照美國學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟(ARC)標(biāo)準(zhǔn)：確定的支架血栓包括造影證實(shí)的以及病理學(xué)檢查證實(shí)的支架血栓2

PLATO

研究評(píng)估的是1年內(nèi)確定的支架血栓參考文獻(xiàn)及講解見下方備注欄臨床優(yōu)勢(shì)——PLATO研究替格瑞洛與氯吡格雷相比，降低確定的支架血栓達(dá)33%確定的支架血栓*發(fā)生率(%1.9%P<0.0001

P<0.0001P<0.000180P=0.002168.448.2P=0.03968.025.0

27.4

26.0氯吡格雷(n=29)-4.48h24h

6周后羿研究：隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心研究，將患者隨機(jī)分為替格瑞洛(180mg

負(fù)荷劑量，90mgBID)和氯吡格雷(600mg

負(fù)

荷劑量，75mgQD)

組，同時(shí)均接受阿司匹林(300mg

負(fù)荷劑量，100mgQD)

治療，隨訪6周。主要終點(diǎn)事件：首劑量后2小時(shí)IPA;次要終點(diǎn)事件：首次負(fù)荷劑量后0.5、8、24小時(shí)和6周IPA參考文獻(xiàn)及講解見下方備注欄臨床優(yōu)勢(shì)——替格瑞洛相比氯吡格雷抗血小板作用更快更強(qiáng)更強(qiáng)：24h替格瑞洛IPA

為氯吡格雷的2.85倍更快：替格瑞洛1h即可

達(dá)到氯吡格雷經(jīng)24h達(dá)

到

的

最

大IPA值替格瑞洛(n=28)血

小

板

聚

集

抑

制

率

(%)0.5h78.079.42h9.84020600臨床優(yōu)勢(shì)——替格瑞洛不受CYP2C19

基因型影響，均能提供一致獲益CYP2C19*2

功能缺失等位基因，在中國人群中的比例約為30%2參考文獻(xiàn)及講解見下方備注欄替格瑞洛組，功能缺失等位基因攜帶者(n=1,384).…替格瑞洛組，功能缺失等位基因

無攜帶者(n=3,554)—氯吡格雷組，功能缺失等位

基因攜帶者(n=1,388).…氯吡格雷組，功能缺失等位基因

無攜帶者(n=3,516)心血管死亡心梗/卒中累積發(fā)生率

(K-M%心血管死亡心梗/卒中累積發(fā)生率

(K-M%)隨機(jī)后時(shí)間(天)

0隨機(jī)后時(shí)間(天)氯吡格雷總死亡率

呼吸困難

8.51%

非呼吸困難3.39%HR=2.7395%CI

1.82-4.09P<0.0019

15

21

27330

0

0

0

0隨機(jī)化后時(shí)間(天)9呼吸困難非呼吸困難76HR=1.1195%CI0.69-1.78

P=0.659320390臨床優(yōu)勢(shì)——安全性：替格瑞洛引起的相關(guān)呼吸困難并未對(duì)總死亡率產(chǎn)生影響替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難通常是輕中度，且不影響替格瑞洛在ACS患者中的療效9-876543203替格瑞洛總死亡率隨機(jī)化后時(shí)間(天)總死亡率(%)總死亡率(%3.04%

2.54%參考文獻(xiàn)及講解見下方備注欄2702103301505482012

ESCSTEMI指

南2014

ESC/EACTS

心肌血運(yùn)重建指南22017ESC急性ST段抬高型心肌梗死管理指南2018

ESC血運(yùn)重建指南2016中國經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南2016替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)?2019急性冠脈綜合征急診快速診治指南臨床優(yōu)勢(shì)——替格瑞洛獲多項(xiàng)國內(nèi)外指南I類推薦中國

加拿大歐

洲

美

國2013

ACCF/AHASTEMI指南52014

ACC/AHANSTE-ACS指南2018CCS/CAIC指南10參考文獻(xiàn)及講解見下方備注欄直接PCI患者推薦選擇強(qiáng)效的P2Y??

受體拮抗劑(替格瑞洛),如存在

該藥反指征，則可應(yīng)用氯吡格雷

(I,A)接受溶栓治療的患者，應(yīng)盡早在阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)用替格瑞洛或氯吡格雷(年齡>75歲者，建議應(yīng)用氯吡格雷，不用負(fù)荷劑量，75mg/

次，1次/d)(I,B)溶栓后應(yīng)繼續(xù)堅(jiān)持雙抗治療，阿司匹林75-100mg,

每

日1次；氯吡格雷75mg,

每日1次或替格瑞洛90mg,

每日2次(I,B)推薦無禁忌證(如出血風(fēng)險(xiǎn)高)的STEMI

患者PCl術(shù)前(或最遲在PCI時(shí))使用強(qiáng)效P2Y,?受體拮抗劑(替格瑞洛)維持治療至少12個(gè)月。(I,A)臨床優(yōu)勢(shì)——指南推薦強(qiáng)效P2Y12受體拮抗劑選擇替格瑞洛2017

ESC急性ST段抬高型心肌梗死管理指南2018

ESC血運(yùn)

重建指南2綜合征急診

快速診治指南2019急性冠脈參考文獻(xiàn)及講解見下方備注欄3總結(jié)替格瑞洛是新型抗血小板藥物，療效更優(yōu)。>相比氯吡格雷，替格瑞洛無需代謝激活，可逆結(jié)合，直接作用，可以快速恢復(fù)

血小板原有功能，降低出血風(fēng)險(xiǎn)。>PLATO

研究：替格瑞洛與氯吡格雷相比，顯著降低心血管死亡率達(dá)21%。替格瑞洛抗血小板作用更快更強(qiáng)，并且不受CYP2C19

基因型的影響，引起的相

關(guān)呼吸困難并未對(duì)總死亡率產(chǎn)生影響。替格瑞洛是新型抗血小板藥物，獲多項(xiàng)國內(nèi)外指南I

類推薦?？寡“逯委熕幬镞x擇作用機(jī)制臨床優(yōu)勢(shì)臨床應(yīng)用目錄

|Contents01020304患者類型臨床應(yīng)用建議、急性ST段抬高型心

肌梗死(STEMI)患者①替格瑞洛應(yīng)盡早使用，推薦在首次醫(yī)療接觸時(shí)給予負(fù)荷劑量180mg,然后維持劑量90mg,2次/d②若患者無法整片吞服，可將替格瑞洛碾碎沖服或鼻胃管給藥；③替格瑞洛應(yīng)與阿司匹林聯(lián)合使用至少12個(gè)月。2、非ST段抬高急性冠

脈綜合征(NSTE-ACS)患者①對(duì)于缺血風(fēng)險(xiǎn)中、高危及計(jì)劃行早期侵入性診治的患者，應(yīng)盡快給予替格瑞洛(負(fù)荷劑量180mg維持劑量90mg,2次/d);②對(duì)于行早期保守治療的患者，推薦應(yīng)用替格瑞洛(負(fù)荷劑量180mg,維持劑量90mg,2次/d);③替格瑞洛應(yīng)與阿司匹林聯(lián)合使用至少12個(gè)月。替格瑞洛臨床應(yīng)用建議來源：《替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)》患者類型臨床應(yīng)用建議3、ACS特殊人

群①對(duì)于血栓事件風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高的ACS患者，如糖尿病、慢性腎臟病(CKD)及復(fù)雜冠狀動(dòng)

脈病變等，抗血小板治療首選替格瑞洛(負(fù)荷劑量180mg,維持劑量90mg,2次/d)與阿

司匹林聯(lián)合應(yīng)用至少12個(gè)月；②對(duì)于腎功能不全的患者，替格瑞洛無需根據(jù)腎功能調(diào)整使用劑量。鑒于替格瑞洛在接受

透析治療的患者中使用經(jīng)驗(yàn)較少，使用時(shí)需謹(jǐn)慎；③對(duì)于≥75歲高齡患者，鑒于其出血風(fēng)險(xiǎn)較高，使用替格瑞洛時(shí)需評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)；④對(duì)于已知CYP2C19中間代謝型、慢代謝型的患者，或血小板功能檢測(cè)提示有殘余高反應(yīng)

者，如無出血高危因素，在進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)應(yīng)優(yōu)先選擇替格瑞洛。替格瑞洛臨床應(yīng)用建議來源：《替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)》①抗血小板方案的調(diào)整應(yīng)充分權(quán)衡外科手術(shù)的緊急程度和患者出血-血栓的風(fēng)險(xiǎn)，需多學(xué)科醫(yī)生會(huì)診選擇優(yōu)化的治療方案；②對(duì)于支架置入術(shù)后4～6周行緊急非心臟外科手術(shù)患者，建議繼續(xù)雙聯(lián)抗血小板治療，除非出血的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)超過預(yù)防支架血栓的獲益；③

擇期手術(shù)盡量推遲至裸金屬支架置入后4周(最好3個(gè)月)、藥物洗脫支架(DES)置入后

12個(gè)月(新一代DES術(shù)后6個(gè)月);④對(duì)于心臟事件危險(xiǎn)較低的患者，術(shù)前5～7d停用阿司匹林和替格瑞洛，術(shù)后保證止血充分

后重新用藥；⑤

對(duì)于心臟事件危險(xiǎn)較高的患者，建議不停用阿司匹林，替格瑞洛停用5d

;

其中出血風(fēng)險(xiǎn)低危者，建議不停用阿司匹林和替格瑞洛?；颊哳愋?/p>

臨床應(yīng)用建議替格瑞洛臨床應(yīng)用建議4、ACS和

(

或

)PCI術(shù)后行非心臟外

科手術(shù)患者來源：《替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)》患者類型

臨床應(yīng)用建議①ACS

患者擇期行CABG,

術(shù)前常規(guī)停用替格瑞洛5d;如患者存在缺血高危因素(如左主干

或近端多支病變),可不停用替格瑞洛；出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)均較高時(shí)，可于術(shù)前5d停用替格瑞

洛，用靜脈血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa

受體抑制劑(GPI)

過渡治療；②術(shù)后認(rèn)為安全時(shí)應(yīng)盡快恢復(fù)替格瑞洛使用；③CABG術(shù)后優(yōu)先推薦阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療。替格瑞洛臨床應(yīng)用建議5、擬行冠狀動(dòng)脈旁

路移植術(shù)(CABG)的ACS

患者來源：《替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)》【適應(yīng)癥】替格瑞洛與阿司匹林合用，用于急性冠脈綜合征(ACS)

患者或有心肌梗死病史且伴有至少一種動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件高危因素(見臨床試驗(yàn)PEGASUS

研究)的患者，降低心血管死亡、心肌梗死和卒中的發(fā)生率。至少在

ACS發(fā)病后最初12個(gè)月內(nèi)，替格瑞洛的療效優(yōu)于氯吡格雷。在ACS患者中，對(duì)替格瑞洛與阿司匹林聯(lián)合用藥進(jìn)行了研究。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林維持劑量大于100mg

會(huì)降低替格瑞洛減少復(fù)合終點(diǎn)事件的臨床療效，因此，阿司匹林的維持劑量不能超過每日100mg?！居梅ㄓ昧俊靠诜?。本品可在飯前或飯后服用。本品起始劑量為單次負(fù)荷量180mg(90mg×2

片),此后每次1片(90mg),每日兩次。【不良反應(yīng)】兩