新型降糖藥物的研發(fā)和展望-

新型降糖藥物的研發(fā)和展望

藥物研發(fā)的過(guò)程確認(rèn)生物標(biāo)記物與終點(diǎn)事件的關(guān)系流行病學(xué)動(dòng)物研究離體研究篩選確認(rèn)候選化合物經(jīng)過(guò)臨床前及1-2-3期臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證藥物干預(yù)對(duì)生物標(biāo)記物的有效性及其安全性驗(yàn)證藥物干預(yù)能夠帶來(lái)終點(diǎn)事件的獲益（4期）臨床研究確認(rèn)目標(biāo)藥物對(duì)終點(diǎn)事件的影響（常規(guī)目標(biāo)人群）臨床研究確認(rèn)目標(biāo)藥物/治療方案對(duì)不同人群終點(diǎn)事件的影響老年兒童、不同臨床合并情況等臨床研究確認(rèn)不同治療組合對(duì)終點(diǎn)事件的影響確定目標(biāo)篩選上市優(yōu)化方案確定生物標(biāo)記物與終點(diǎn)事件的關(guān)系是臨床究的起點(diǎn)

以Framingham研究為例---流行病學(xué)1948年啟動(dòng)1960年代吸煙可增加心臟事件風(fēng)險(xiǎn)膽固醇升高可增加心臟事件風(fēng)險(xiǎn)血壓升高可增加心臟事件風(fēng)險(xiǎn)運(yùn)動(dòng)可降低心臟事件風(fēng)險(xiǎn)肥胖可增加心臟事件風(fēng)險(xiǎn)2000年后正常血壓（收縮壓120-139mmHg;舒張壓80-89mmHg）/高血壓前期可增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)肥胖是心衰的危險(xiǎn)因素血醛固酮水平可預(yù)測(cè)高血壓相關(guān)基因組研究確認(rèn)心血管事件相關(guān)基因（如房顫等）1970年代血壓升高可增加卒中風(fēng)險(xiǎn)絕經(jīng)后婦女，心臟事件風(fēng)險(xiǎn)增加精神因素影響心臟事件風(fēng)險(xiǎn)1980年代高HDL-C伴隨著低心臟事件風(fēng)險(xiǎn)1990年代左心室擴(kuò)大與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)高血壓可進(jìn)展為心衰從紛繁復(fù)雜的現(xiàn)象中找到干預(yù)靶點(diǎn)GenomicandPersonalizedMedicine,Elsevier,2012,Molecularmedicine,chapter4,omics新藥從確認(rèn)化合物到中國(guó)需要20年時(shí)間5+Yrs中國(guó)SFDA批準(zhǔn)試驗(yàn)1-3期試驗(yàn)新藥批準(zhǔn)藥品招標(biāo)進(jìn)藥糖尿病研究的認(rèn)識(shí)進(jìn)展J.J.Nolan&K.F?rch,Diabetologia(2012)55:2863–2867糖尿病治療的現(xiàn)在和未來(lái)---P4MedicinePredictive

可預(yù)測(cè)Preventive

可預(yù)防Personalized

個(gè)體化Participatory

共同參與以達(dá)到Patientempowerment（患者賦能）!!2型糖尿病高血糖的病理生理機(jī)制

八重奏DefronzoRA.BantingLecture.Fromthetriumviratetotheominousoctet:anewparadigmforthetreatmentoftype2diabetesmellitus.2009Apr;58(4):773-95.Isletb-cellIsleta-cell高血糖神經(jīng)遞質(zhì)功能異常胰島α-細(xì)胞胰高血糖素增加脂解作用增強(qiáng)葡萄糖重吸收增加腸促胰素效應(yīng)減弱胰島β-細(xì)胞胰島素分泌障礙葡萄糖攝取減少肝糖生成輸出增加糖尿病治療藥物的不斷進(jìn)步1922年第一個(gè)人胰島素合成并應(yīng)用于臨床1955年第一個(gè)磺脲類藥物——磺胺丁脲應(yīng)用于臨床1990s第一個(gè)α-糖苷酶抑制劑上市2005年第一個(gè)GLP-1類似物上市1926年研制出第一個(gè)口服降糖藥物——癸烷雙胍1959年第一個(gè)雙胍類藥物——苯乙雙胍應(yīng)用于臨床1997年第一個(gè)格列酮類藥物——曲格列酮上市2007年第一個(gè)DPPIV抑制劑上市二十世紀(jì)二十一世紀(jì)RBTattersall,etal.TextbookofDiabetes,FourthEdition,2010;Chapter1.NauckMA,etal.DiabetesCare.2009November;32(Supplement_2):S223–S231.2型糖尿病高血糖的病理生理機(jī)制

八重奏Isletb-cellIsleta-cell高血糖神經(jīng)遞質(zhì)功能異常胰島α-細(xì)胞胰高血糖素增加脂解作用增強(qiáng)葡萄糖重吸收增加腸促胰素效應(yīng)減弱胰島β-細(xì)胞胰島素分泌障礙葡萄糖攝取減少肝糖生成輸出增加迫切需要新型降糖藥物以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療DefronzoRA.BantingLecture.Fromthetriumviratetotheominousoctet:anewparadigmforthetreatmentoftype2diabetesmellitus.2009Apr;58(4):773-95.作用機(jī)制明確

在國(guó)內(nèi)已上市或接近上市腸促胰素為基礎(chǔ)的治療藥物DPP-IV抑制劑GLP-1類似物/受體激動(dòng)劑新型胰島素類似物長(zhǎng)效速效抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收SGLT-2抑制劑以腸促胰素為基礎(chǔ)的藥物DPP-IV抑制劑西格列汀--MSD維格列汀--Novartis沙格列汀—BMS/AZ利拉列汀—BI/EliLilly阿格列汀--Takeda每周一次Trelagliptinsuccinate--TakedaMK-3102---MSDGLP-1類似物/受體激動(dòng)劑艾塞那肽/艾塞那肽緩釋Amylin/EliLilly→BMS/AZ利拉魯肽Lixisenatide---SanofiAlbiglutide--GSKDuraglutide—EliLillySemaglutide--NovoNordiskInzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.作用機(jī)制明確需進(jìn)一步評(píng)估可能的心血管獲益/風(fēng)險(xiǎn)DPP-IV抑制劑西格列汀--TECOS維格列汀--？沙格列汀--SAVOR-TIMI利拉列汀--CAROLINA阿格列汀—EXAMINE等GLP-1類似物/受體激動(dòng)劑艾塞那肽/緩釋--EXSCEL利拉魯肽--LEADERLixisenatide--ELIXADuraglutide--REWIND等JAMAInternMed.2013;():1-6.doi:10.1001/jamainternmed.2013.27202013年2月25日：incretin為基礎(chǔ)的治療藥物可能增加胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)2013年2月26日2013年2月27日以上證據(jù)來(lái)自回顧性研究目前有9項(xiàng)正在進(jìn)行的前瞻性研究即將證實(shí)incretin為基礎(chǔ)的治療藥物的安全性Degludec與甘精胰島素的頭對(duì)頭對(duì)比Fullanalysisset;1Thepooledanalysiswastheprimaryendpoint;2From16weeksonwards;[]=95%confidenceintervals;Hypoglycaemiawasdefinedasratesofself-reportedconfirmedhypoglycaemia(plasmaglucose<3.1mmol/Lorseverehypoglycaemiarequiringassistance)andnocturnalconfirmedhypoglycaemia(00:01-05:59incl.).IDeg:insulindegludec,IGlar:insulinglargine,T2DM:type2diabetes,T1DM:type1diabetesSource:Ratneretal.ADA2012,Poster387低血糖標(biāo)準(zhǔn)：血漿糖水平低于3.1mmol/L或嚴(yán)重低血糖需要他人協(xié)助胰島素劑量滴定目標(biāo)：早餐前血糖3.9-5.0mmol/LFDA報(bào)告：

Degludec對(duì)主要心血管終點(diǎn)事件的影響主要心血管事件的定義心血管死亡卒中心肌梗死FDA報(bào)告：

Degludec對(duì)主要心血管復(fù)合終點(diǎn)事件的影響主要心血管事件的定義心血管死亡卒中心肌梗死+不穩(wěn)定心絞痛FDA有關(guān)degludec3期臨床試驗(yàn)結(jié)果心血管終點(diǎn)的評(píng)估FDAreportfordegludec,8,Nov,2012由于心血管安全性顧慮，F(xiàn)DA要求補(bǔ)充有關(guān)心血管安全性數(shù)據(jù)即將上市的速效胰島素谷賴胰島素獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)RHABecker.Diabetestechnology&Therapeutics.2007;9(1):109-121.

B3位門冬酰胺替換為賴氨酸；B29位賴氨酸替換為谷氨酸，形成谷賴氨基酸B3位門冬酰胺替換為賴氨酸；B29位賴氨酸替換為谷氨酸，形成谷賴胰島素21谷賴胰島素獨(dú)特?zé)o鋅穩(wěn)定機(jī)制BakayaDL,RadziukJ,HavelHA,etal.ProteinSci.1996;5:2521-2531.

使二聚體締合成六聚體，減少單體的破壞變性，保持胰島素的穩(wěn)定性

氨基酸替換后形成了谷賴胰島素獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)，

提供了單體穩(wěn)定性的基礎(chǔ)通過(guò)添加聚山梨醇酯20而防止

單體變性有鋅胰島素制劑中鋅離子的作用谷賴胰島素?zé)o鋅機(jī)制22谷賴胰島素以單體和二聚體形式迅速擴(kuò)散有鋅胰島素（如賴脯胰島素、門冬胰島素等）無(wú)鋅胰島素（艾倍得?：谷賴胰島素）六聚體二聚體單體2324中國(guó)I期臨床研究顯示：谷賴胰島素比賴脯胰島素起效更快ChaoM,etal.Endocrine.2010Aug;38(1):48-52一項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的隨機(jī)、開放、交叉對(duì)照研究，納入共20名健康男性，通過(guò)高胰島素正糖鉗夾試驗(yàn)，評(píng)價(jià)谷賴胰島素與賴脯胰島素的PK/PD.（PI：寧光教授）69.2245.95賴脯胰島素艾倍得?AUC0-1h(mg/kg)p=0.02370204060802648葡萄糖輸注率(mg/kg/min)時(shí)間（min）谷賴胰島素組葡萄糖輸注率率賴脯胰島素組葡萄糖輸注率6025谷賴胰島素在健康人群中，起效快于門冬胰島素一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉研究，涉及12名18-65歲的健康志愿者，通過(guò)葡萄糖鉗夾接受皮下注射0.2U/kg谷賴胰島素或門冬胰島素ArnoldsS,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes2010;118:662-4.谷賴胰島素代謝效應(yīng)、起效速度均顯著優(yōu)于門冬胰島素p=0.0146p=0.0421AUC-GIR-0-30min1GIRmax-t10%2（分鐘）1AUC-GIR-0-30min:給藥后0-30分鐘葡萄糖輸注曲線下面積2GIRmax-t10%：至最大葡萄糖輸注率10％所用時(shí)間中國(guó)III期臨床研究顯示：谷賴胰島素和賴脯胰島素對(duì)糖尿病患者的血糖控制相似楊文英,等.中華糖尿病雜志,2012(4),1:28-32多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開放研究，484例糖尿病患者(1型34例，2型450例)，按3:1隨機(jī)給予谷賴胰島素(363例)或賴脯胰島素(121例)每日3次聯(lián)合甘精胰島素每次1次治療，比較兩組治療12周后HbA1c、血糖變化、低血糖發(fā)生率等。(PI：楊文英）HbA1c（％）8.77.898.827.88治療12周后A1C的變化：兩組間比較無(wú)差異P<0.05P<0.05治療12周后FPG的變化：兩組間比較無(wú)差異8.567.78.587.85FPG(mmol/l)P<0.05P<0.05治療12周后2hPG的變化：兩組間無(wú)差異10.6410.1910.9410.37標(biāo)準(zhǔn)餐后2小時(shí)血糖(mmol/L)P<0.05P>0.05谷賴胰島素組與賴脯胰島素組治療期間低血糖發(fā)生率相似（33.7%VS34.7%，P=NS）P=NSP=NSP=NS甘精胰島素聯(lián)合谷賴胰島素的強(qiáng)化治療較預(yù)混胰島素能更好地控制血糖FritscheA,etal.GINGERStudy,DiabetesObesMetab2010;12:115-23.低血糖發(fā)生率在兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異310例使用預(yù)混胰島素（每日2次）治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者（HbA1c7.5-11%），隨機(jī)接受甘精胰島素聯(lián)合谷賴胰島素(basal-bolus)或預(yù)混胰島素（每日2次）治療52周甘精胰島素+3×谷賴胰島素預(yù)混胰島素甘精胰島素+3×谷賴胰島素預(yù)混胰島素HbA1c<7%患者比例月葡萄糖在腎臟的轉(zhuǎn)運(yùn)（SGLT2）DeFronzoRA,etal.DiabetesObesMetab.2012Jan;14(1):5-14.研發(fā)中的SGLT2抑制劑DeFronzoRA,etal.DiabetesObesMetab.2012Jan;14(1):5-14.ipragliflozinEmpagliflozinMitsubishiTofogliflozinFDA因安全性的擔(dān)憂

拒絕第一個(gè)SGLT2抑制劑Dapagliflozin新藥申請(qǐng)關(guān)注膀胱癌歐盟接受Dapagliflozin新藥申請(qǐng)BurkiTK.Lancet.2012Feb11;379(9815):507.正在開發(fā)中的治療手段GLP-1和胰高糖素雙重激動(dòng)劑GIP受體拮抗劑FGF21激動(dòng)劑FGF21-Adnectin-PharmacokineticEnhancer(FGF21-AdPKE)PEG-FGF21GPR家族激動(dòng)劑11912040（即FFAR）等11β-羥基類固醇脫氫酶1抑制劑肝臟特異性CPT-1抑制劑XmetA-胰島素受體變構(gòu)單克隆抗體更新的DPP-IV抑制劑/GLP-1類似物SGLT-2抑制劑葡萄糖激酶活化物葡萄糖激酶調(diào)節(jié)物（Glucokinasemodulator）水楊酸類似物Ranolazine胰高糖素受體拮抗劑果糖-1,6-雙磷酸酶抑制劑PTP1B抑制劑SIRT1活化物AMPK直接激動(dòng)劑（Glimin類）雙PPAR激動(dòng)劑正在驗(yàn)證過(guò)程中的藥物過(guò)氧化物酶體增生物激活受體（PPAR）LehrkeM,etal.CurrOpinLipidol.2012Dec;23(6):569-75.正在研發(fā)中的雙重PPAR-α/γ激活劑HealdM,etal.HandbExpPharmacol.2011;(203):35-51.雙重PPAR-α/γ激活劑

可有效改善胰島素抵抗一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，分別給予6周大小的雄性ZDF鼠aleglitazar0.3mg/kg/天或賦形劑（每組n=10）13周，以及年齡相匹配的非糖尿病鼠作為對(duì)照，評(píng)估aleglitazar的療效。BénardeauA,etal.DiabetesObesMetab.2013Feb;15(2):164-74.雙重PPAR-α/γ激活劑可有效改善血糖一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，分別給予6周大小的雄性ZDF鼠aleglitazar0.3mg/kg/天或賦形劑（每組n=10）13周，以及年齡相匹配的非糖尿病鼠作為對(duì)照，評(píng)估aleglitazar的療效。BénardeauA,etal.DiabetesObesMetab.2013Feb;15(2):164-74.Aleglitazar的2b期試驗(yàn)AleNephro設(shè)計(jì)多中心、雙盲IIb期隨機(jī)試驗(yàn)，302例伴有中度腎功能不全的2型糖尿病患者觀察aleglitazar150ug/天對(duì)腎功能的影響（與吡格列酮45mg/天）進(jìn)行比較治療52周，隨后停止治療并隨訪8周。主要終點(diǎn)評(píng)估治療開始到隨訪結(jié)束期間eGFR水平變化的百分比（如eGFR的可逆性變化）。首要終點(diǎn)aleglitazar治療組與piolitazone治療組腎功能（eGFR，評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率水平）平均下降幅度相當(dāng)（-2.7%vs-3.4%）aleglitazar治療組治療期間（on-treatment）eGFR平均變化為-15.0%，吡格列酮治療組為-5.4%aleglitazar治療組eGFR的作用與ACEI/ARBs的治療作用相當(dāng)次要終點(diǎn)AleNephro研究結(jié)果同時(shí)印證aleglitazar可改善多種心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)因素，包括血脂及血糖控制。AleNephro研究隨訪期結(jié)束時(shí)，在已經(jīng)接受ACEI或ARBs治療、且在研究開始時(shí)具有高水平尿蛋白的患者中，aleglitazar降低尿蛋白總量平均54%2012年美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)III期試驗(yàn)進(jìn)行中但是，長(zhǎng)期使用的腫瘤安全性仍是最大的變數(shù)其他FGF21-Adnectin-PharmacokineticEnhancer(FGF21-AdPKE)ADA2012,RanjanMukherjee,FGF21-Adnectin-PharmacokineticEnhancer(FGF21-AdPKE):ANovelProteinCandidatewithUniquelyExtendedPharmacokineticProfilefortheTreatmentofDiabetesandDyslipidemiaADA2012,RanjanMukherjee,FGF21-Adnectin-PharmacokineticEnhancer(FGF21-AdPKE):ANovelProteinCandidatewithUniquelyExtendedPharmacokineticProfilefortheTreatmentofDiabetesandDyslipidemiaADA2012,RanjanMukherjee,FGF21-Adnectin-PharmacokineticEnhancer(FGF21-AdPKE):ANovelProteinCandidatewithUniquelyExtendedPharmacokineticProfilefortheTreatmentofDiabetesandDyslipidemia自由脂肪酸受體1激活劑（FFAR1）

激動(dòng)劑促泌的機(jī)制BaileyCJ.Lancet.2012Apr14;379(9824):1370-1.FFAR1激動(dòng)劑對(duì)胰島素分泌的影響一項(xiàng)2期的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，入組了426例門診的飲食和二甲雙胍治療無(wú)效的T2DM患者。隨機(jī)分組分別接受TAK-875（n=303）、安慰劑（n=61）和格列美脲（n=62）治療，評(píng)估TAK-875的降糖效應(yīng)和低血糖風(fēng)險(xiǎn)。BurantCF,Lancet.2012Apr14;379(9824):1403-11.FFAR1激動(dòng)劑有效降低HbA1c一項(xiàng)2期的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，入組了426例門診的飲食和二甲雙胍治療無(wú)效的T2DM患者。隨機(jī)分組分別接受TAK-875（n=303）、安慰劑（n=61）和格列美脲（n=62）治療，評(píng)估TAK-875的降糖效應(yīng)和低血糖風(fēng)險(xiǎn)。BurantCF,Lancet.2012Apr14;379(9824):1403-11.在第4、8、12周時(shí)TAK-87525–200mg和格列美脲與安慰劑相比

：P≤0.0001在第4、8、12周時(shí)TAK-8756.25mg與安慰劑相比分別：0.001；<0.0001和0.001FFAR1激動(dòng)劑對(duì)體重的影響*與安慰劑組相比：P值為0.046~0.0002BurantCF,Lancet.2012Apr14;379(9824):1403-11.一項(xiàng)2期的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，入組了426例門診的飲食和二甲雙胍治療無(wú)效的T2DM患者。隨機(jī)分組分別接受TAK-875（n=303）、安慰劑（n=61）和格列美脲（n=62）治療，評(píng)估TAK-875的降糖效應(yīng)和低血糖風(fēng)險(xiǎn)。FFAR1激動(dòng)劑未增加低血糖事件一項(xiàng)2期的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，入組了426例門診的飲食和二甲雙胍治療無(wú)效的T2DM患者。隨機(jī)分組分別接受TAK-875（n=303）、安慰劑（n=61）和格列美脲（n=62）治療，評(píng)估TAK-875的降糖效應(yīng)和低血糖風(fēng)險(xiǎn)。BurantCF,Lancet.2012Apr14;379(9824):1403-11.TINSAL-T2D研究

--抗炎藥物Salsalate雙水楊酸YuanMinsheng,etal.Science.2001Aug31;293(5535):1673-7.SimonA.Hawley,etal.Science.2012May18;336(6083):918–922AllisonB.Goldfine,etal.AnnInternMed.2010;152:346-357.2010年水楊酸類直接抑制炎癥通路中IKK?激酶2001“Science”直接活化AMPK激酶2012“Science”Salsalate雙水楊酸的降糖作用

未得到再次驗(yàn)證2012年AllisonB.Goldfine,etal.Arandomisedtrialofsalsalateforinsulinresistanceandcardiovascularriskfactorsinpersonswithabnormalglucosetolerance.DiabetologiaSIRT1的理論背景限制熱量攝入帶來(lái)的壽命延長(zhǎng)與SIRT1有關(guān)2040608010005001,00015000ControlCalorierestriction(40%fewerca