脂質(zhì)體及其用于藥物包裝

脂質(zhì)體（liposomes）的概念最早是1965年被英國(guó)科學(xué)家Banghan等提出的。當(dāng)磷脂分散在水中時(shí)形成多層囊泡，而且每一層均為脂質(zhì)雙分子層，各層之間被水相隔開。這種由脂質(zhì)雙分子層組成，內(nèi)部為水相的閉合囊泡稱之為脂質(zhì)體。脂質(zhì)體(或稱類脂小球，液晶微囊)是指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層形成的薄膜中間所制成的超微型球狀體，是一種類似微型膠囊的新劑型。

1971年英國(guó)萊門(Rymen)等人開始將脂質(zhì)體用藥物載體。概述

載藥脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)示意圖

1．靶向性2．長(zhǎng)效性3．細(xì)胞親和性與組織相容性4．降低藥物毒性5．提高藥物穩(wěn)定性藥物被脂質(zhì)體包封后有以下特點(diǎn)：靶向性

被動(dòng)靶向性——這是脂質(zhì)體靜脈給藥時(shí)的基本特征：脂質(zhì)體被巨噬細(xì)胞作為異物吞噬自然傾向所產(chǎn)生的靶向性。

主動(dòng)靶向性——這種靶向性是在脂質(zhì)體上，聯(lián)接一種識(shí)別分子，即所謂的配體。通過(guò)配體分子的特異性專一地與靶細(xì)胞表面的互補(bǔ)分子相互作用，而使脂質(zhì)體在指定的靶區(qū)釋放藥物。 物理和化學(xué)靶向性——這種靶向性是應(yīng)用某種物理因素或化學(xué)因素的改變（如用藥局部的pH、病變部位的溫度等）而明顯改變脂質(zhì)體膜的通透性，引發(fā)脂質(zhì)體選擇性地釋放藥物。 目前利用物理靶向性設(shè)計(jì)最成功的例子是溫度敏感脂質(zhì)體,這種脂質(zhì)體是使用具有一定的相變溫度的脂質(zhì)混合物作為膜材，在腫瘤局部熱療機(jī)的作用下，當(dāng)溫度敏感脂質(zhì)體進(jìn)入腫瘤區(qū)的毛細(xì)血管床時(shí)，脂質(zhì)體達(dá)到相變溫度，轉(zhuǎn)變?yōu)橐壕B(tài)，使脂質(zhì)體中的藥物迅速釋放。

靶向性長(zhǎng)效性（緩釋性）——脂質(zhì)體及包封的藥物在血循環(huán)中保留的時(shí)間，多數(shù)要比游離藥物長(zhǎng)得多.而且可以根據(jù)需要,設(shè)計(jì)具有不同半衰期的脂質(zhì)體作為長(zhǎng)效的藥物載體。這種藥物載體,使藥物緩慢地從脂質(zhì)體中釋放出來(lái),在細(xì)胞的生長(zhǎng)周期中更好地發(fā)揮作用,從而提高治療指數(shù)。細(xì)胞親和性與組織相容性——脂質(zhì)體是類似生物膜結(jié)構(gòu)的囊泡，有細(xì)胞親和性與組織相容性，并可長(zhǎng)時(shí)間吸附于靶細(xì)胞周圍，使藥物能充分向靶細(xì)胞滲透，而且脂質(zhì)體可通過(guò)融合方式進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)溶酶體消化、釋放藥物。能降低藥物毒性——藥物被脂質(zhì)體包封后，主要被單核—巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞所攝?。ㄔ诟?、脾和骨髓等網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞較豐富的器官中濃集），而藥物在心臟和腎臟中的累積量比游離藥物低得多，從而使藥物的心、腎毒性降低能提高藥物的穩(wěn)定性——脂質(zhì)體可以增加藥物在體外的穩(wěn)定性，同時(shí)也會(huì)增加藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性，這是由于藥物在進(jìn)入靶區(qū)前被包在脂質(zhì)體內(nèi)，使藥物免受機(jī)體酶等因素的分解。 對(duì)于兩親性藥物其油水分配系數(shù)受介質(zhì)的pH值和離子強(qiáng)度的影響較大，包封條件不易掌握，包封率不會(huì)太高，這種情況就應(yīng)該采用主動(dòng)載藥法,不僅可大大提高兩親性藥物的包封率(特別是弱酸、弱堿類藥物)還能降低藥物的泄露。

K+-Na+梯度

pH梯度 對(duì)于脂溶性的、與磷脂膜親和力高及水溶性較好的藥物，被動(dòng)載藥法較為適用。 薄膜分散法、冷凍干燥法、注入法、超聲波分散法 對(duì)于水溶性藥物采用逆相蒸發(fā)法包封率很高，因?yàn)樗苄运幬锟梢匀芙庠谥|(zhì)體的內(nèi)水相中制備脂質(zhì)體的方法4．逆相蒸發(fā)法磷脂膽固醇脂溶性藥物有機(jī)溶劑水溶性藥物磷酸鹽緩沖液混合4．逆相蒸發(fā)法超聲W/O乳劑4．逆相蒸發(fā)法W/O乳劑蒸發(fā)有機(jī)溶劑本法特點(diǎn)是包封的藥物量大，體積包封率可大于超聲波分散法30倍，適合于包封水溶性藥物及大分子生物活性物質(zhì)。如各種抗生素、胰島素、免疫球蛋白、堿性磷脂酶、核酸等。脂質(zhì)體藥物產(chǎn)品商品名進(jìn)展情況兩性霉素B AmBisome

已上市

Amphotec

已上市

Abelect

已上市阿霉素 Myscet

已上市表阿霉素 DaunoXome

已上市長(zhǎng)效-脂質(zhì)體阿霉素 Doxil

已上市長(zhǎng)春新堿 臨床II/III紫杉醇 臨床II/III胰島素 DepoInsul

已上市Cytarabine

DepoCyt

已上市部分國(guó)外脂質(zhì)體藥物產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)展情況GileadGilead的脂質(zhì)體技術(shù)主要來(lái)自Nexstar。Nexstar

在被Gilead收并之前，曾經(jīng)開發(fā)了2個(gè)脂質(zhì)體產(chǎn)品，AmBisome.和DaunoXome.，即兩性霉素B脂質(zhì)體和柔紅霉素脂質(zhì)體。兩性霉素B是一種有效的抗真菌藥物,但對(duì)多數(shù)哺乳動(dòng)物的毒性也較大。若用脂質(zhì)體包封,則可使其毒性顯著降低而不影響抗真菌活性其中柔紅霉素脂質(zhì)體的制備主要得力于主動(dòng)載藥法-pH梯度法的發(fā)明。Gilead(吉利德公司

)阿霉素是常用抗癌藥物,但其具有心臟毒性,常引起心律失常、心肌損害,甚至心功能不全。經(jīng)脂質(zhì)體包封后,在提高治療指數(shù)的同時(shí)對(duì)心臟的毒性作用也大大降低Myocet是一種脂質(zhì)體包裹的阿霉素檸檬酸鹽復(fù)合物。改變了藥物在人體的釋放，從而降低阿霉素的毒性。SopherionALZA

ALZA是一個(gè)專門從事藥物傳遞系統(tǒng)開發(fā)的公司。它的主要技術(shù)平臺(tái)就是隱型脂質(zhì)體，實(shí)際上就是長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體技術(shù)傳統(tǒng)的脂質(zhì)體可以提高藥物的療效，降低藥物的不良反應(yīng)，但是它們?cè)隗w內(nèi)很容易被免疫系統(tǒng)識(shí)別和吞噬；因此脂質(zhì)體可能還沒有到達(dá)靶區(qū)，就已經(jīng)被機(jī)體清除掉了。采用STEALTH.技術(shù)，脂質(zhì)體表面覆蓋著一層PEG凝膠，它可以成功的逃脫免疫系統(tǒng)的吞噬和破壞。ALZA采用STEALTH.技術(shù)，已經(jīng)成功的開發(fā)了阿霉素脂質(zhì)體注射液Doxil.(鹽酸阿霉素脂質(zhì)體注射劑)

。Doxil.主要用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌和AIDS相關(guān)的Kaposi’s肉瘤。ALZA

可促進(jìn)微管雙聚體裝配并阻止其解聚，也可導(dǎo)致整個(gè)細(xì)胞周期微管的排列異常和細(xì)胞分裂期間微管星狀體的產(chǎn)生，從而阻礙細(xì)胞分裂，抑制腫瘤生長(zhǎng)。紫杉醇Aphios

Aphios

之所以在脂質(zhì)體公司中擁有一席之地,主要是由于它發(fā)展了一種獨(dú)特的脂質(zhì)體制備工藝------超臨界流體技術(shù)制備納米級(jí)單分散的脂質(zhì)體。該技術(shù)和常規(guī)的醇注入技術(shù)有類似之處，所不同的是溶解磷脂和膽固醇時(shí)用的是超臨界流體。采用該技術(shù)，Aphios

已經(jīng)成功的將紫杉醇（paclitaxel）,喜樹堿（camptothecin）等難溶性藥物制成了脂質(zhì)體制劑。臨床實(shí)驗(yàn)表明：Taxosomes.（紫杉醇脂質(zhì)體）的毒性遠(yuǎn)小于Taxol.（紫杉醇注射液），并且其治療乳腺癌的有效性是Taxol.的2倍左右。Aphios療效高、生物利用度高、毒副作用低、投入風(fēng)險(xiǎn)大、工業(yè)化存在困難等原因，至今國(guó)內(nèi)上市的品種仍然較少。2009年10月18日，在廈門舉辦的第十二屆全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)暨二00九CSCO學(xué)