臨床普通肝素、低分子肝素、甲磺酸萘莫司他等血透抗凝治療用法、注意事項(xiàng)、并發(fā)癥及處理

臨床普通肝素、低分子肝素、甲磺酸萘莫司他等血透抗凝治療用法、注意事項(xiàng)、并發(fā)癥及處理血液透析是終末期腎臟病患者腎臟替代療法之一，

抗凝治療是提升透析質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在血透過程中應(yīng)用抗凝劑的主要目的包括：①維持體外循環(huán)順暢；②預(yù)防因體外循環(huán)誘發(fā)的凝血活化，從而降低機(jī)體合并血栓性疾病的風(fēng)險(xiǎn)；③同時(shí)減少血液細(xì)胞與透析膜接觸所可能引發(fā)的炎癥反應(yīng)。然而，應(yīng)用抗凝劑需嚴(yán)格注意，因?yàn)榭鼓^度或不足都可能導(dǎo)致并發(fā)癥的出現(xiàn)，或?qū)ρ腐熜Мa(chǎn)生不利影響。本文總結(jié)了臨床常用5種抗凝劑的用法與注意事項(xiàng)、可能出現(xiàn)的并發(fā)癥、處理辦法，以期為各位提供參考。一、普通肝素普通肝素是由雙糖交聯(lián)形成的粘多糖硫酸酯，分子量5000～100000道爾頓。肝素類藥物本身并沒有抗凝作用，但與抗凝血酶結(jié)合后，可極大提高后者結(jié)合并滅活凝血因子（特別是凝血因子Xa和Ⅱa）的活性。普通肝素應(yīng)用后3～5min即可達(dá)到全身抗凝效果，其代謝機(jī)制尚未十分清楚，目前認(rèn)為肝臟和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)是肝素代謝的主要途徑，正常半衰期0.5h，腎衰竭患者可延長(zhǎng)至3h。用法與注意事項(xiàng)（1）血液透析、血液濾過或血液透析濾過

一般首劑量37.5～62.5U/kg（0.3～0.5mg/kg），追加劑量625～1250U/h（5～10mg/h），間歇性靜脈注射或持續(xù)性透析器/濾器前靜脈輸注（常用）；血液透析結(jié)束前30～60min停止追加。應(yīng)依據(jù)患者的凝血狀態(tài)個(gè)體化調(diào)整劑量。（2）血液灌流、血漿吸附或血漿置換一般首劑量62.5～125U/kg（0.5～1.0mg/kg），追加劑量1250～2500U/h（10～20mg/h），間歇性靜脈注射或持續(xù)性透析器/濾器前靜脈輸注（常用）；預(yù)期結(jié)束前30min停止追加。實(shí)施前給予500U/dL（4mg/dL）的肝素生理鹽水預(yù)沖、保留20min后，再給予生理鹽水500mL沖洗，有助于增強(qiáng)抗凝效果。肝素劑量應(yīng)依據(jù)患者的凝血狀態(tài)個(gè)體化調(diào)整。（3）連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）采用前稀釋的患者，一般首劑量1875～2500U（15～20mg），追加劑量625～1250U/h（5～10mg/h），靜脈注射或持續(xù)性透析器/濾器前靜脈輸注（常用）；采用后稀釋的患者，一般首劑量2500～3750U（20～30mg），追加劑量1000～1875U/h（8～15mg/h），靜脈注射或持續(xù)性靜脈輸注（常用）；治療結(jié)束前30～60min停止追加?？鼓幬锏膭┝恳罁?jù)患者的凝血狀態(tài)個(gè)體化調(diào)整；治療時(shí)間越長(zhǎng)，給予的追加劑量應(yīng)逐漸減少。并發(fā)癥出血、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）、脂代謝異常、骨質(zhì)疏松、低醛固酮血癥等。處理①出血可使用魚精蛋白1mg拮抗100U普通肝素比例計(jì)算劑量，進(jìn)行拮抗；②對(duì)于確診或高度懷疑HIT的患者，應(yīng)立即停用肝素類藥物，并使用凝血酶直接抑制劑阿加曲班、Xa因子抑制劑達(dá)那肝素、磺達(dá)肝癸鈉或甲磺酸萘莫司他等，但使用半衰期短的抗凝劑（如阿加曲班、甲磺酸萘莫司他）時(shí)，在RRT間期仍需全身抗凝避免血栓栓塞。既往存在HIT的患者，RRT時(shí)應(yīng)盡量避免再次暴露于肝素類藥物。二、低分子肝素低分子肝素是從普通肝素經(jīng)過酶解純化制造的小片段肝素，分子量約4000～6000道爾，且全長(zhǎng)片段至少60%分子量小于8000道爾頓的肝素鹽，被認(rèn)為是預(yù)防和治療靜脈血栓的首選抗凝藥物。與普通肝素相比，低分子肝素與內(nèi)皮細(xì)胞、血漿蛋白及血小板的非特異性結(jié)合較少，具有更高的生物利用度，縮短了起效時(shí)間，也減少了透析器表面纖維蛋白沉積，但目前仍無(wú)充足證據(jù)證實(shí)，低分子肝素與普通肝素在濾器壽命及出血事件上存在差異。低分子肝素半衰期為2～4h，由于主要由腎臟清除，在腎功能不全及透析患者中代謝明顯延長(zhǎng)，過量使用存在出血風(fēng)險(xiǎn)。用法與注意事項(xiàng)一般給予60～80IU/kg，靜脈注射。血液透析、血液灌流、血漿吸附或血漿置換的患者，無(wú)需追加劑量。CRRT患者，可每4～6h給予30～40IU/kg靜脈注射，治療時(shí)間越長(zhǎng)，給予的追加劑量應(yīng)逐漸減少。有條件的單位應(yīng)監(jiān)測(cè)血漿抗凝血因子Xa活性，根據(jù)測(cè)定結(jié)果調(diào)整劑量。并發(fā)癥出血、HIT、低血壓、過敏反應(yīng)。處理①存在出血風(fēng)險(xiǎn)可使用魚精蛋白中和，但效果有限。每0.5～1.0mg魚精蛋白中和1mg依諾肝素，每1mg魚精蛋白中和100U達(dá)肝素鈉。②對(duì)使用魚精蛋白效果不佳的患者，可考慮補(bǔ)充凝血因子Ⅶa。③不推薦既往存在HIT病史的患者使用低分子肝素。三、局部枸櫞酸鹽（枸櫞酸鈉）抗凝鈣離子是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的必需因子，枸櫞酸鈉通過可逆性螯合體外循環(huán)中的鈣離子達(dá)到抗凝效果。枸櫞酸鈉抗凝作用僅局限于體外循環(huán)，患者體內(nèi)凝血功能未受損害。

證據(jù)表明，與肝素相比，枸櫞酸鈉可減少出血并發(fā)癥和輸血需求，同時(shí)延長(zhǎng)過濾器壽命。用法用于血液透析、血液濾過、血液透析濾過或CRRT患者。枸櫞酸濃度為4%～46.7%，以臨床常用的一般給予4%枸櫞酸鈉為例。①在使用無(wú)鈣透析液/置換液時(shí)4%枸櫞酸鈉180ml/h濾器前持續(xù)注入，控制濾器后的游離鈣離子濃度0.25～0.35mmol/L；②在靜脈端給予氯化鈣生理鹽水（10%氯化鈣80mL加入到1000mL生理鹽水中）40mL/h或10%葡萄糖酸鈣25～30ml/h，控制患者體內(nèi)游離鈣離子濃度1.0～1.35mmol/L；直至血液凈化治療結(jié)束。也可采用枸櫞酸透析液/置換液實(shí)施，或采用含鈣透析液/置換液進(jìn)行體外枸櫞酸局部抗凝。注意事項(xiàng)無(wú)論采用何種透析液/置換液，均應(yīng)控制體外循環(huán)的游離鈣離子濃度在

0.25～0.35mmol/L，否則達(dá)不到抗凝作用；控制體內(nèi)游離鈣離子濃度1.0～1.35mmol/L，否則將增加出血風(fēng)險(xiǎn)；并且臨床應(yīng)用局部枸櫞酸抗凝時(shí)，需要考慮患者實(shí)際血流量、并應(yīng)依據(jù)游離鈣離子的檢測(cè)相應(yīng)調(diào)整枸櫞酸鈉（或枸櫞酸透析液/置換液）和鈣劑的輸入速度。治療過程中，如果管路動(dòng)脈端或患者靜脈采血檢測(cè)的總鈣/游離鈣（TCa/iCa）＞2.5，提示機(jī)體不能及時(shí)充分代謝枸櫞酸鹽，應(yīng)減少枸櫞酸鈉輸入劑量或停止治療。需要注意的是：使用1mmol的枸櫞酸鹽抗凝治療，最終體內(nèi)將增加3mmol鈉、1.5mmol鈣和3mmol碳酸氫根。因此，單純血液灌流、單純血漿吸附或雙重血漿置換時(shí)，不宜采用枸櫞酸鈉抗凝。并發(fā)癥代謝性堿中毒、代謝性酸中毒、低鈣或高鈣血癥、低鎂血癥、高鈉血癥、營(yíng)養(yǎng)及血糖紊亂。處理①代謝性堿中毒：降低血流量，減少枸櫞酸鹽輸注速度，增加透析液或置換液流量，降低透析液和置換液的堿基和鈉離子含量等。②代謝性酸中毒：a.枸櫞酸鹽不足：增加血流量及枸櫞酸鹽輸注速度、減少透析液及置換液流量、增加透析液或置換液碳酸氫鹽濃度、額外補(bǔ)充碳酸氫鈉等；b.

枸櫞酸代謝減少、枸櫞酸鈣蓄積：在肝功能受損、嚴(yán)重低氧血癥、循環(huán)衰竭等情況下常見，伴有離子鈣水平下降而總鈣水平增加?？傗}/離子鈣>2.1存在枸櫞酸蓄積傾向，總鈣/離子鈣>2.5提示枸櫞酸蓄積，調(diào)整措施有減少血流量及枸櫞酸鹽用量，增加枸櫞酸鈣清除等。③低鈣或高鈣血癥：準(zhǔn)確分析原因，對(duì)癥處理。④低鎂血癥、高鈉血癥：補(bǔ)充鎂離子、調(diào)整置換液及透析液中鈉離子。四、阿加曲班阿加曲班是一種合成小分子藥物，分子量527道爾頓，可與凝血酶催化位點(diǎn)可逆性結(jié)合，抑制血纖維蛋白的形成、凝血因子Ⅴ、Ⅷ、PC的活化及血小板聚集。阿加曲班主要由肝臟代謝，高通量透析時(shí)很少清除，血液透析濾過影響不確定。腎功能正常人群半衰期15～30min，血液透析患者中半衰期為35min。用法與注意事項(xiàng)血液透析、血液濾過、血液透析濾過或CRRT患者，一般首劑量250μg/kg、追加劑量2μg/(kg?min)，或2μg/(kg?min)持續(xù)濾器前輸注；CRRT患者給予1～2μg/(kg?min)持續(xù)濾器前輸注；血液凈化治療結(jié)束前20～30min停止追加。應(yīng)依據(jù)患者血漿

APTT

的監(jiān)測(cè)來(lái)調(diào)整劑量。并發(fā)癥及處理出血是阿加曲班主要并發(fā)癥。尚無(wú)拮抗劑，發(fā)生出血后減少劑量或停藥止血。五、甲磺酸萘莫司他甲磺酸萘莫司他是一種合成的短效絲氨酸蛋白酶抑制劑，具有多靶點(diǎn)抗凝效應(yīng)，作用于凝血酶、Ⅶa、Ⅹa和Ⅻa等關(guān)鍵凝血因子，可用于體外循環(huán)的抗凝。萘莫司他在體外循環(huán)中注入血液后即開始降解，血液凈化還通過彌散、對(duì)流和吸附等方式清除相當(dāng)比例的萘莫司他，少量進(jìn)入體內(nèi)后則通過肝臟和血液快速降解，半衰期僅5～8min，對(duì)體內(nèi)凝血功能影響較小，因而具有體外局部抗凝特性。與其他抗凝劑應(yīng)用于全身抗凝相比，萘莫司他顯著降低出血發(fā)生率，不僅適用于常規(guī)血液凈化抗凝，還適用于存在出血風(fēng)險(xiǎn)和活動(dòng)性出血的患者。目前，萘莫司他已應(yīng)用于除活性炭吸附以外的所有血液凈化模式。用法與注意事項(xiàng)①IHD（間歇性血液透析）甲磺酸萘莫司他20mg先用5%葡萄糖溶解，然后加入0.9%氯化鈉注射液500mL中，預(yù)充體外循環(huán)和透析器。體外循環(huán)建立后，以20～50mg/h的速率通過動(dòng)脈端持續(xù)輸注；維持活化凝血時(shí)間（ACT）在140～180秒或活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）為基線的1.5～2.0倍。②CRRT（連續(xù)性腎臟替代治療）以0.1～0.5mg/(kg?h)的劑量持續(xù)輸注，無(wú)首劑負(fù)荷；維持ACT在180～250秒或APTT為基線的2.0～2.5倍。并發(fā)癥偶見惡心、嘔吐、血小板減少、白細(xì)胞減少、嗜酸性粒細(xì)胞增多、高鉀血癥、低鈉血癥、肝功能異常等。處理在極少數(shù)情況下需要停止給藥。甲磺酸萘莫司他罕有過敏反應(yīng)，個(gè)案病例報(bào)道顯示其可導(dǎo)致休克、呼吸困難，甚至心臟驟停等，應(yīng)立即停藥并避免再次使用。六、前瞻抗凝藥物1、反義寡核苷酸（ASO）ASO是針對(duì)特定基因表達(dá)的調(diào)控工具。FXI是FXIa的前體形式，而

FXIa是一種由肝臟主要合成的絲氨酸蛋白酶，在凝血過程中扮演著重要角色。除了激活因子IX外，F(xiàn)XIa還能激活因子V、VIII、X和XII，并且能夠抑制凝血調(diào)節(jié)因子。ASO屬于FXI的一種，如IONIS-XIRX和Fesomersen，目前正處于臨床試驗(yàn)階段。IONIS-FXIRX

是首個(gè)進(jìn)入2期臨床試驗(yàn)的FXI靶向ASO。它通過靶向肝臟中的XI因子mRNA，以劑量依賴的方式降低血漿中的XI因子濃度。血漿濃度的最大降低通常出現(xiàn)在治療開始后的3~4周，并且在停止治療后，效果可以持續(xù)數(shù)周。初步研究結(jié)果顯示，血液透析對(duì)IONIS-FXIRX的藥代動(dòng)力學(xué)和耐受性沒有負(fù)面影響，并且能夠有效減少透析通路的凝血事件。Fesomersen是第二代ASO，通過與肝臟中的去唾液酸糖蛋白受體結(jié)合來(lái)發(fā)揮作用，這種結(jié)合形式的ASO比未結(jié)合的分子更有效。最近的一項(xiàng)II期劑量范圍隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了新型因子XI抑制劑Fesomersen在血液透析患者中的安全性和