1鎮(zhèn)靜催眠藥應用

概念:

是指對CNS具有抑制作用，小劑量產(chǎn)生鎮(zhèn)靜，較大劑量產(chǎn)生催眠作用的藥物。鎮(zhèn)靜藥(sedatives):能緩和激動,消除躁動,恢復安靜情緒的藥物催眠藥(hypnotics):能促進和維持近似生理睡眠的藥物非快動眼睡眠(NREMS)：分1,2,3,4期

3,4期為慢波睡眠(SWS)快動眼睡眠(REMS)第十一章鎮(zhèn)靜催眠藥(sedative-hypnotics)生理睡眠NREMS+REMS為1個周期，整個睡眠4-6個周期。1生理睡眠非快動眼（NREMS）慢波睡眠（SWS）表現(xiàn)：閉目、瞳孔縮小，呼吸、循環(huán)功能穩(wěn)定，無眼球快速轉動功能：促進生長、恢復體力快動眼（REMS）快波睡眠（FWS）表現(xiàn)：肌肉松馳、血壓、心率、呼吸↑，多夢，伴眼球快速轉動功能：促進智力發(fā)育、恢復腦力入睡：SWS（80分～120分）→FWS（20分～30分）→SWS，成人一夜交替4～6次。失眠的類型：①難入睡；②難熟睡；③易醒；④早醒2【分類】1.

苯二氮卓類：安全性高，依賴性和戒斷癥狀輕。2.巴比妥類：安全性低，突然停藥有反跳現(xiàn)象，戒斷癥狀明顯。3.其他類：水合氯醛（少用）新型：唑吡坦,佐匹克隆,扎來普隆,褪黑素鎮(zhèn)靜催眠藥不宜久用，原因如下：①耐受性②依賴性和戒斷癥狀用藥原則:小劑量,間斷用藥,短期用藥,逐漸減量停藥3第一節(jié)苯二氮卓類(benzodiazepines,BZ)分類長效類：T1/2>24h

地西泮（diazepam,安定）氟西泮（flurazepam）氯氮卓(chlordiazepoxide)中效類：T1/2:6-24h硝西泮（nitrazepam）氯硝西泮（clonazepam）奧沙西泮（oxazepam）勞拉西泮（lorazepam）艾司唑侖（estazolam）阿普唑侖（alprazolam）短效類：T1/2<6h三唑侖（triazolam）4藥名R1R2R3R7R2＇地西泮－CH3＝O－H－Cl－H氟西泮－CH2CH2N(C2H5)2＝O－H－Cl－F氯氮卓(－)－NHCH3－H－Cl－H硝西泮－H＝O－H－NO2－H氯硝西泮－H＝O－H－NO2－Cl奧沙西泮－H＝O－OH－Cl－H勞拉西泮－H＝O－OH－Cl－Cl艾司唑侖連接成三氮唑環(huán)－H－Cl－H阿普唑侖連接成甲基三氮唑環(huán)－H－Cl－H三唑侖連接成甲基三氮唑環(huán)－H－Cl－Cl化學結構：苯環(huán)－二氮環(huán)－苯環(huán)活性代謝物無活性代謝物代謝物活性低5藥物代謝S：t1/2<6小時；I：t1/2=6~24小時；L：t1/2>24小時（*：活性代謝物）**6【藥理作用及臨床應用】抗焦慮作用（<鎮(zhèn)靜劑量）小劑量出現(xiàn)，顯著改善焦慮、緊張、激動、不安等癥狀，可能是選擇性作用于邊緣系統(tǒng)。同時可產(chǎn)生暫時性記憶缺失。

臨床應用：焦慮癥(首選藥)

麻醉前給藥心臟電擊復律或內(nèi)鏡檢查前給藥

其他抗焦慮藥：新型抗焦慮藥（如氟哌噻噸/美利曲辛、唑吡坦、佐匹克隆、丁螺環(huán)酮等），新型抗抑郁藥（如曲唑酮、帕羅西汀、文拉法辛等）72.鎮(zhèn)靜催眠作用：縮短睡眠誘導時間,延長睡眠持續(xù)時間,減少覺醒次數(shù)延長NREMS的第2期，縮短SWS；對REMS影響小。優(yōu)點：①安全范圍大，無麻醉作用。②對REMS影響較小，反跳現(xiàn)象輕。

③依賴性和戒斷癥狀輕。

④無肝藥酶誘導作用，不干擾藥物代謝。臨床應用：治療失眠（首選藥）

83.抗驚厥、抗癲癇作用：地西泮作用強臨床應用：①癲癇持續(xù)狀態(tài)首選iv地西泮，其他類型癲癇以硝西泮和氯硝西泮療效較好。②治療破傷風、子癇、小兒高熱驚厥。4.中樞性肌肉松弛作用：緩解動物去大腦僵直或人大腦損傷所致肌肉僵直臨床應用：加強全麻藥的肌松效果治療肌強直、肌肉痙攣9【作用機制】

增強中樞抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的功能GABAA受體是一個大分子復合體,為配體-門控性Cl-通道,其周圍含有5個結合位點：γ-氨基丁酸（GABA）苯二氮卓類（BZ）巴比妥類（barbiturate）印防己毒素（picrotoxin）乙醇（ethanol）10BZ與BZ受體結合促GABA與GABA受體結合Cl-通道開放頻率↑Cl-內(nèi)流↑細胞超極化神經(jīng)元興奮性降低BZ的藥理作用與作用于不同部位的受體有關，如：抗焦慮作用——邊緣系統(tǒng)的BZ受體鎮(zhèn)靜催眠作用——腦干核內(nèi)的BZ受體

Cl-通道開放時間↑(巴比妥類)11吸收：口服吸收快、完全分布：血漿蛋白結合率高，易透過血腦屏障代謝：肝藥酶，代謝物有活性排泄：腎、乳汁脂溶性高弱堿性藥【體內(nèi)過程】12【不良反應】毒性小，安全范圍大CNS反應：嗜睡、疲乏、頭昏、記憶力下降毒性反應：昏迷、呼吸循環(huán)抑制解救：洗胃、對癥、BZ受體拮抗藥氟馬西尼(安易醒)3.耐受性、依賴性：發(fā)生慢、程度輕。停藥出現(xiàn)戒斷癥狀，失眠、焦慮、激動、震顫4.老年、肝功不全、飲酒者慎用，孕婦、哺乳婦女忌用13第二節(jié)巴比妥類（barbiturates）長效類：苯巴比妥、巴比妥作用

6～8h中效類：戊巴比妥、異戊巴比妥作用3～6h短效類：司可巴比妥作用2～3h超短效類：硫噴妥作用0.25h【作用機制】

低濃度:Cl-通道開放時間↑→Cl-內(nèi)流↑→GABA效應↑高濃度:直接激活Cl-通道，呈擬GABA作用。14【藥理作用與臨床應用】1.鎮(zhèn)靜催眠作用：顯著縮短REMS和SWS。缺點：①安全范圍小，麻痹呼吸中樞致死。②縮短REMS，易產(chǎn)生依賴性。③誘導肝藥酶活性，易產(chǎn)生耐受性?，F(xiàn)已不用作鎮(zhèn)靜催眠藥2.抗驚厥、抗癲癇：苯巴比妥作用強3.麻醉作用：硫噴妥用于誘導麻醉和短時麻醉15【不良反應】后遺效應：“宿醉”現(xiàn)象耐受性：依賴性、戒斷癥狀：毒性反應：深度昏迷、呼吸抑制、血壓下降解救：洗胃、堿化尿液、維持呼吸和血壓【藥物相互作用】

肝藥酶誘導劑，提高肝藥酶活性，不僅加速自身代謝，還可加速其它藥物經(jīng)肝代謝。16第三節(jié)其他鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛:

入睡快、催眠作用強而確切，不縮短REMS，用于頑固性失眠或其他藥無效者。大劑量亦用于子癇、破傷風、小兒高熱等。缺點：安全范圍小，胃粘膜刺激，大劑量對心、肝、腎均有損害。丁螺環(huán)酮：非BDZ類，無鎮(zhèn)靜、抗驚、抗癲作用，但有顯著的抗焦慮作用，通過激動突觸前5-HT1A受體，反饋抑制中樞5-HT釋放而產(chǎn)生作用。佐匹克?。盒滦涂焖俅呙咚?，適于各型失眠癥。17褪黑素（