藥效學影響因素

關于藥效學影響因素§1藥物的基本作用

Basicactionsofdrugs一、藥物作用與藥理效應

Drugaction＆pharmacologicaleffect作用（action）：藥物對機體的初始作用。效應（effect）：初始作用引起的機體機能改變。阿托品（-）M-R→擴瞳(mydriasis)actioneffect第2頁,共64頁，星期六，2024年，5月興奮（excitation）：使機體原有功能水平↑Excitation(興奮)isanincreaseofthefunctioncausedbyadrug.抑制（inhibition）：使機體原有功能水平↓Inhibition(抑制)isadecreaseofthefunctioncausedbyadrug.第3頁,共64頁，星期六，2024年，5月

指藥物在適當劑量時只影響機體的某種功能，而對其它功能影響很小或沒有影響。形成原因：1）藥物在體內的分布不均

2）組織器官的結構不同

3）生化功能差異意義：1）藥物分類依據

2）臨床選藥基礎藥物作用的選擇性（selectivity）:第4頁,共64頁，星期六，2024年，5月Note:

Selectivityisdifferentfromspecificity.Forexample,atropine(阿托品)blocks（阻斷）M-Rspecifically,butithaseffectsonheart,smoothmuscle,eyeandglands.

選擇性不同與特異性，例如，阿托品特異性阻斷M-R，但卻可影響心臟、平滑肌、眼和腺體。

第5頁,共64頁，星期六，2024年，5月二治療效果（therapeuticeffect）1、對因治療：消除致病因素

Etiologicaltreatmentaimstoeradicate(消除)thepathogenic(致病的)factors2、對癥治療：改善癥狀

Symptomatictreatmentaimstoreduce(減輕)orimprove(改善)thesymptoms.第6頁,共64頁，星期六，2024年，5月三不良反應（adversereaction）1、副作用（sidereaction）

在治療量產生的與治療目的無關的作用。

Sidereactionisunconcerned(無關)withthetherapeutic(治療的)aimandoccurs(出現)attherapeuticdose(劑量).第7頁,共64頁，星期六，2024年，5月特點（properties）1)治療量產生

(occursattherapeuticdose.)2)不嚴重

(

notserious)3)

與治療作用可以互相轉化

(canbetransitedtotherapeuticeffect)4)可預知

(canbeforecasted)第8頁,共64頁，星期六，2024年，5月松馳平滑肌擴瞳阿托品(atropine)治療作用副作用緩解胃腸絞痛便秘視力模糊檢查眼底副作用治療作用第9頁,共64頁，星期六，2024年，5月2、毒性反應（toxicreaction）

用藥量過大或用藥時間過長引起的危害性反應。1）急性毒性（acutetoxicity）Itoccursimmediatelyandfrequentlydamages(損害)thecirculation(循環(huán)),respiratory(呼吸)andnervous(神經)system（系統(tǒng)）.第10頁,共64頁，星期六，2024年，5月2）慢性毒性(chronictoxicity)Itcommonlydamages(損害)liver(肝),kidney(腎),bonemarrow(骨髓)andendocrine(內分泌)system.Carcinogenesis(致癌),teratogenesis(致畸)andmutagenesis(致突變)alsobelongtothechronictoxicity.Theyarealsocalledpotential(潛在)toxicity.第11頁,共64頁，星期六，2024年，5月3、后遺效應（residualeffect）

血藥濃度降至有效濃度以下時殘存的效應。4、停藥反應（withdrawalreaction）：回躍反應（reboundreaction）：突然停藥后原有疾病加劇。第12頁,共64頁，星期六，2024年，5月5、變態(tài)反應（allergicreaction）

過敏反應（hypersensitivereaction）1）與劑量無關

(unconcernedwithdose)2）因藥而異，因人而異

(varyfromdrugtodrugandpersontoperson)第13頁,共64頁，星期六，2024年，5月6、特異質反應（idiosyncrasy）：

由于先天遺傳異常所致的對某些藥物高敏。Patientswithgenetic(遺傳的)enzymedefects(缺陷),suchasglucose-6-phosphatedehydrogenase(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)deficiency(缺乏).Thedeficiencywillresultinhaemolysis(溶血)ifanoxidant(氧化劑)drug,e.g.aspirin(阿司匹林),istaken.第14頁,共64頁，星期六，2024年，5月§2藥物劑量與效應關系Dose-effectrelationship一劑量（dose/dosage）極量：

臨床允許使用的最大劑量。有一次極量或一日極量。

即用藥的份量。按藥物的效應由小到大，把劑量分為幾種。第15頁,共64頁，星期六，2024年，5月劑量作用強度最小有效量常用量（治療量）極量最小中毒量最小致死量第16頁,共64頁，星期六，2024年，5月二量效關系（dose-effectrelationship）

在一定的范圍內藥理效應與劑量成正比。

量效關系常用量-效曲線（dose-effectcurve，D-E曲線）表示。（一）量反應的量效曲線量反應（gradedresponse）:

藥理效應的強弱呈連續(xù)增減的變化，可用具體數量或最大反應的百分率表示。如血壓(bloodpressure)等。第17頁,共64頁，星期六，2024年，5月量反應量效曲線的特點

（Propertiesofdose-effectcurveofgraded-response）1、反映效應的量隨劑量而變化的情況2、效應可用實測值或最大效應百分數表示3、劑量為橫坐標時，量效曲線呈長尾S形，以對數劑量為橫坐標時，為對稱S形。4、可通過測定藥物的效價強度和效能來評價藥效。第18頁,共64頁，星期六，2024年，5月LogCEEC長尾S型曲線對稱S型曲線100%50%Emax圖3-1藥物作用的量效關系曲線（A）（B）第19頁,共64頁，星期六，2024年，5月曲線分析(analysisofthecurve)：幾個特定位點LogC最小有效濃度（minimaleffectiveconcentration）

效能(efficacy)最大效應(maximaleffect,Emax)

半最大效應濃度

(concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50)斜率較陡：藥效較劇烈較平坦：藥效較溫和E第20頁,共64頁，星期六，2024年，5月最小有效量（minimaleffectivedose）最低有效濃度

（minimaleffectiveconcentration）閾劑量或閾濃度

（thresholddoseorconcentration）能夠引起效應的最小藥量或最低藥物濃度。第21頁,共64頁，星期六，2024年，5月最大效應（maximaleffect,Emax）效能(efficacy)

隨著藥物劑量的增加，藥物效應增強，當效應增加到一定程度后，若繼續(xù)增加劑量而效應不再增強，這一藥理效應的極限稱為最大效應。

Efficacy(效能)referstothemaximalresponseproducedbydrug.Itdependsondrug’sintrinsicactivity(內在活性).第22頁,共64頁，星期六，2024年，5月半最大效應濃度（concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50）引起50%最大效應的藥物濃度。TheEC50istheconcentrationproducing50%ofthemaximalresponse.Thus,thelowertheEC50,themorepotentthedrug.第23頁,共64頁，星期六，2024年，5月效價強度（potency）能引起等效反應的相對濃度或劑量。

(即等效劑量比)

Potencymeanstherelativeconcentrationsordosesofdrugsatwhichtheequaleffectisproduced.Thelowertheconcentrationordose,thehigherthepotency.Potencyisrelatedtotheaffinity(親和力)ofdrug.第24頁,共64頁，星期六，2024年，5月劑量每日尿排鈉量mmol效價強度：氫氯噻嗪>呋噻米效能：呋噻米>氫氯噻嗪氫氯噻嗪呋噻米第25頁,共64頁，星期六，2024年，5月圖3-2各種利尿藥的效價強度和最大效應比較環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋噻米氯噻嗪第26頁,共64頁，星期六，2024年，5月（二）質反應的量-效曲線質反應（quantalresponse）

藥理效應以陽性或陰性，全或無（all-or-none）的方式表示，如死亡或生存，驚厥或不驚厥。第27頁,共64頁，星期六，2024年，5月質反應量-效曲線的特點(Propertiesofdose-effectcurveofquantal-response)1、表示效應的性質隨劑量變化的情況，劑量由小到大，效應從無到有。2、觀察各劑量組中某效應出現的百分率（頻數）3、求得所測指標的中值劑量（median

dose），進行藥效及安全性評價。第28頁,共64頁，星期六，2024年，5月圖3-3

質反應的量-效曲線第29頁,共64頁，星期六，2024年，5月質反應的量-效曲線第30頁,共64頁，星期六，2024年，5月半數有效量（medianeffectdose,ED50）

引起50%的實驗動物出現陽性反應的藥物劑量。ED50isthedoseofadrugatwhich50%ofthepopulationoccurpositivereaction.ThelowertheED50,themorepotentthedrug.第31頁,共64頁，星期六，2024年，5月反應數%死亡數%對數劑量對數劑量半數有效量（medianeffectivedose,ED50)半數致死量（medianlethaldose,LD50)第32頁,共64頁，星期六，2024年，5月半數致死量（medianlethaldose,LD50）引起50%實驗動物死亡的藥物劑量LD50isthedoseofadrugtocause50%oftheexperimentalanimalstodie.ThelowertheLD50,themoretoxicthedrug.LD50istheindextomeasurethetoxicityofdrug,butitisnotaexactlyone,thetherapeuticindexshouldbeconsidered.第33頁,共64頁，星期六，2024年，5月治療指數（therapeuticindex,TI）TherapeuticindexistheratioofLD50toED50.TI＝LD50ED50﹥3藥物的半數致死量與半數有效量的比值。第34頁,共64頁，星期六，2024年，5月ED50LD50對數劑量效應A藥ED曲線A藥LD曲線B藥ED曲線B藥LD曲線A藥與B藥的TI相等。但是否同樣安全呢？第35頁,共64頁，星期六，2024年，5月可靠安全系數（certainsafetyfactor,CSF)

CSF=LD1/ED99

>1安全范圍：ED95

~LD5

之間的距離結論：TI評價藥物安全性不完全可靠對數劑量效應A藥ED曲線A藥LD曲線第36頁,共64頁，星期六，2024年，5月圖3-4

藥物效應和毒性的量效曲線第37頁,共64頁，星期六，2024年，5月(三)量效曲線的意義

(significanceofdose-effectcurve)1、評價藥效：

半數有效量（ED50）

效能（efficacy）

效價強度（potency）2、評價藥物的安全性半數致死量（LD50）

治療指數（therapeuticindex,TI）可靠安全系數（certainsafetyfactor,CSF）第38頁,共64頁，星期六，2024年，5月§3藥物與受體（drug＆receptor）一受體（receptor）1、定義（definition）

受體是一類介導細胞信號轉導的功能蛋白質，能與特異性配體結合，并產生效應。Areceptorisaspecificproteinmoleculethatisusuallylocatedinthecellmembrane.Endogenousorexogenousligandsbindtothereceptors,therebycausingactivationorinactivationofthecellandasubsequentcellularresponse.

第39頁,共64頁，星期六，2024年，5月配體（ligands）內源性配體(endogenousligands)

神經遞質(neurotransmitters)

激素（hormones）自體活性物質（autocoid）外源性配體（exogenousligands）:drug第40頁,共64頁，星期六，2024年，5月Neurotransmittersarechemicalsthatarereleasedfromnerveterminals,diffuseacrossthesynapticcleft,andbindtopre-orpostsynapticreceptors.Hormonesarechemicalsthat,afterreleasedintothebloodstreamfromspecializedcells,canactatneighbouringordistantcells.第41頁,共64頁，星期六，2024年，5月Inmanycasesthereismorethanonereceptorforeachmessenger,sothatthemessengeroftenhasdifferentpharmacologicalspecificityanddifferentfunctionsaccordingtowhereitbinds(e.g.adrenaline.)Receptornumberandresponsivenesstomessengerscanbemodulated.第42頁,共64頁，星期六，2024年，5月2、受體特性（characteristics）靈敏性（sensitivity）:劑量小特異性（specificity）：結構要求高飽和性（saturability）：數目有限可逆性（reversibility）：結合后可解離多樣性（multiple-variation）：分布不同，效應不同第43頁,共64頁，星期六，2024年，5月二受體與藥物相互作用Drug-receptorinteractions

藥物與受體結合并產生效應需要二個條件：

1）親和力（affinity）；

2）內在活性（intrinsicactivity,α）(一)親和力與效價強度(affinity＆potency)親和力（affinity）

即藥物與受體結合的能力，反映藥物的效價強度，親和力大，效價強度高。第44頁,共64頁，星期六，2024年，5月D＋RDR-----→Ek1k2

根據受體占領學說，藥物與受體的相互作用可用以下公式表示：平衡時的解離常數為KDKD＝k2k1＝〔D〕〔R〕〔DR〕

當全部受體被占領時，效應達最大值Emax，當50%受體與藥物結合時，KD

＝〔D〕第45頁,共64頁，星期六，2024年，5月

KD表示藥物與受體的親和力，單位為摩爾，其意義是引起最大效應的一半時（即50%受體被占領）所需的藥物劑量。KD越大，藥物與受體的親和力越小。Theaffinity(親和力)isdefinedbythedissociationconstant(解離常數)whichisgiventhesymbolKD.ThehighertheKD,thelowertheaffinity.第46頁,共64頁，星期六，2024年，5月親和力指數（pD2）(affinityindex)pD2＝－lgKDInthisway,KDcanbeexpressedwithoutusingmolunits.pD2andaffinityareindirectratio(呈正比).

在量效曲線上，親和力指數是產生50%最大效應所對應的濃度的負對數。KD的負對數稱為親和力指數，其值與親和力成正比。第47頁,共64頁，星期六，2024年，5月（二）內在活性與效能（intrinsicactivity＆efficacy）內在活性（intrinsicactivity）

藥物與受體結合后激動受體的能力。內在活性與藥物的效能成正比。常用α表示，0≦α≦1。

當兩藥親和力相等時，其效應強度取決于內在活性強弱，當內在活性相等時，則取決于親和力大小。第48頁,共64頁，星期六，2024年，5月-lgCE(%)pD2abc親和力：a＝b=c內在活性：a﹥b﹥c第49頁,共64頁，星期六，2024年，5月-lgCE(%)10050xyzpD2xpD2ypD2z親和力：x﹥y﹥z內在活性：x=y=z第50頁,共64頁，星期六，2024年，5月三作用于受體的藥物分類classificationofdrugsactingonthereceptor（一）激動藥（agonist）完全激動藥（fullagonist）具有高親和力和高內在活性（α＝1）Fullagonistshavehighaffinityandhighefficacy（i.e.

=1）.Theyareabletoproduceamaximalresponsewhentheyoccupyonlyasmallpercentageofthereceptors.第51頁,共64頁，星期六，2024年，5月部分激動藥（partialagonist）

具有高親和力和較低的內在活性（0﹤α﹤1

）Partialagonistshavehighaffinityandlowerintrinsicactivity(0﹤α﹤1

).Theycannotbringaboutthesamemaximumresponseasfullagonists,eveniftheiraffinityforthereceptoristhesame.第52頁,共64頁，星期六，2024年，5月(二)拮抗藥（antagonist）

具有較強的親和力而無內在活性(α=0)的藥物。Antagonistsbindtoreceptorsbutdonotactivatethem.However,becauseantagonistsoccupythereceptor,theypreventagonistsfrombindingandthereforeblocktheiraction.Twotypesofantagonistexist,competitiveandnon-competitive.第53頁,共64頁，星期六，2024年，5月競爭性拮抗藥（competitiveantagonist）特點（properties）1、與激動劑可逆性競爭同一受體2、降低激動藥與受體的親和力，而不降低內在活性。3、產生何種效應取決于兩者濃度4、使激動劑的量效曲線平行右移，但Emax不變5、可用拮抗參數（pA2

）表示其作用強度第54頁,共64頁，星期六，2024年，5月10mg20mg拮抗劑0.1molpA2=-log0.1拮抗參數（pA2）

激動藥與拮抗藥合用時，若2倍濃度激動藥所產生的效應恰好等于未加入拮抗藥時激動藥所引起的效應，則加入的拮抗藥的摩爾濃度的負對數值為pA2。pA2越