藥劑學(xué).第九章-藥物溶液的形成理論

第九章

藥物溶液的形成理論

第九章

藥物溶液的形成理論（keypoints)一、溶劑：種類、性質(zhì)（介電常數(shù)、溶解度參數(shù)）二、藥物的溶解度與溶出速度

1、溶解度：表示方法、影響因素、增加溶解度方法（潛溶、助熔、增溶）

2、溶出速度：表示方法、影響因素、增加溶出速度方法三、藥物溶液：性質(zhì)（滲透壓、pH、pKa、表面張力、粘度）、測定方法

內(nèi)容提要：

藥物溶液的形成是制備液體制劑的基礎(chǔ)，藥用溶劑的選擇有一定的要求。尤其是注射用非水溶劑，其種類、用量均受限制。藥物的溶解性是決定能否形成溶液劑的首要條件。

因此，本章對藥物在溶劑中的溶解度及其影響因素、增溶方法、測定方法等進行了討論；藥物溶液的性質(zhì)必須滿足藥用部位的要求，滲透壓、pH、pKa、表面張力、粘度、澄明度等是液體制劑的重要質(zhì)量指標。

結(jié)合藥典的要求對其測定方法及原理作簡要說明，而有些內(nèi)容在其它相關(guān)章節(jié)里進行介紹。

藥物溶液的制劑有:

注射劑內(nèi)服的有合劑(mixtures)、芳香水劑(aromicwaters)、糖漿劑(syrups)、溶液劑(solutions)和醑劑(spirits)等；外用的有洗劑(lotions)、搽劑(liniments)、灌腸劑(enemas)、含漱劑(gargarisms)、滴耳劑(eardrops)、滴鼻劑(nosedrops)和溶液劑(solutions)等；另外尚有高分子溶液如右旋糖酐注射劑等代血漿制劑；締合膠體溶液是表面活性劑藥物溶液，如氯己定溶液等。第一節(jié)藥用溶劑的種類及性質(zhì)

一、藥用溶劑的種類水（注射用水、純化水、制藥用水等）非水溶劑醇與多元醇醚類

…

…藥物在水中溶解度過小可選用適當(dāng)?shù)姆撬軇┗蚴褂没旌先軇?增大藥物的溶解度(solubility),以制成溶液。第一節(jié)藥用溶劑的種類及性質(zhì)

二、藥用溶劑的性質(zhì)（一）介電常數(shù)(dielectricconstant)（二）溶解度參數(shù)(solubilityparameter)

分子極性大?。ㄒ唬┙殡姵?shù)（dielectricconstant）表示將相反電荷在溶液中分開的能力，它反映溶劑分子的極性大小。介電常數(shù)借助電容測定儀，通過測定溶劑的電容值（C）求得。(ε=C/C0)（二）溶解度參數(shù)（solubilityparameter）是表示同種分子間的內(nèi)聚力(cohesiveforce,cohesion)，也是表示分子極性大小的一種量度。溶解度參數(shù)愈大，極性愈大。第二節(jié)液體制劑的溶劑溶劑----分散介質(zhì)極性溶劑水:最常用，無任何藥理作用，價廉易得。能與乙醇、甘油、丙二醇等極性溶劑任意混合。但不穩(wěn)定，易長霉，不宜久貯。宜用蒸餾水或去離子水。第二節(jié)極性溶劑甘油：粘稠性液體，味甜、毒性小，能與水、乙醇丙二醇等任意混合，無水甘油有吸水性，對皮膚粘膜有刺激性。二甲基亞砜（DMSO）：極性較大，無色微臭的液體。有強吸濕性，冰點低，有良好的防凍作用。對皮膚，粘膜的穿透力很強。第二節(jié)半極性溶劑乙醇：常用?？膳c水、甘油、丙二醇等任意混合。溶解性好。毒性小，20％以上具有防腐作用。本身有藥理作用。丙二醇：1.2-丙二醇，毒性及刺激性小。聚乙二醇類(PEG)PEG300～400，能溶解許多水溶性無機鹽和水不溶性有機物。第二節(jié)非極性溶劑脂肪油:常用，能溶解油溶性藥物。麻油、豆油和花生油等植物油，多用于外用，如洗劑、搽劑、滴鼻劑等。本品不能與水、乙醇等混合。液狀石蠟:無色透明液體，液狀烴的混合物。醋酸乙酯:淡黃色或幾乎無色易流動的油狀液體，搽劑。肉豆蔻酸異丙酯:外用，特別當(dāng)藥物需要與患部直接接觸或滲透時更為理想。本品刺激性極低，無過敏性，可忍受性優(yōu)于麻油和橄欖油。第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度一、藥物的溶解度(solubility)（一）溶解度的表示方法藥典：極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶和不溶

溶解度（solubility）/指在一定溫度（氣體在一定壓力下），在一定量溶劑中達飽和(saturation)時溶解的最大藥量(maximumdose)，是反映藥物溶解性的重要指標。

溶解度常用一定溫度下100g溶劑中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來表示。溶解度也可用物質(zhì)的摩爾濃度mol/L表示?！吨袊幍洹?000年版關(guān)于溶解度有7種提法：極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶和不溶。

各國藥典中常以近似溶解度的術(shù)語（如，1g藥物所需溶劑量ml）表示：極易溶解(1:1)；易溶(1:10)；溶解(1:30)；略溶(1:100)；微溶(1:1000)；極微溶(1:10000)；不溶(1:>10000)。一、溶解度及其影響因素——溶解度《中國藥典》2005版一部規(guī)定011030100010010000mlmlmlmlmlmlml極易溶解易溶溶解略溶微溶極微溶解幾乎不溶或不溶第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度（二）溶解度的測定方法1.特性溶解度(intrinsicsolubility)2.平衡溶解度(equilibriumsolubility)/表觀溶解度(apparentsolubility)《中國藥典》2000年版規(guī)定了詳細的測定方法，參見藥典有關(guān)規(guī)定。

需要指出的是：在一般藥物檢查中／在藥典中載有的方法，均采用藥典方法如是新藥或新劑型／藥典中無測定方法／需要自己建立方法／就要進行方法學(xué)的研究，也就是驗證方法的可行性、重復(fù)性、準確性等

本節(jié)主要介紹藥物的特性溶解度（intrinsicsolubility）和平衡溶解度（equilibriumsolubility）1、藥物的特性溶解度及測定方法

藥物的特性溶解度（intrinsicsolubility）/是指藥物不含任何雜質(zhì)(impurity)，在溶劑中不發(fā)生解離(dissociation)或締合(association)，也不發(fā)生相互作用時所形成的飽和溶液(saturationsolution)的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。

常用藥物中，約75％是弱酸性藥物，約20％是弱堿性藥物，想要準確測定特性溶解度，對于弱酸性(weak-acid)或弱堿性(weak-base)藥物，應(yīng)分別在酸性和堿性溶液中測定，既便如此，在測定中要完全排除藥物解離和溶劑的影響是不易做到的。所以實際工作中測定的溶解度多為平衡溶解度.

平衡溶解度（equilibriumsolubility）或稱表觀溶解度（apparentsolubility）.

2、藥物的平衡溶解度及測定方法

藥物的溶解度數(shù)值多是平衡溶解度。

測定的具體方法為：

取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和（saturation)溶液的系列溶液，置恒溫(constanttemperature)條件下振蕩(shaking)至平衡，經(jīng)濾膜過濾(filtration)，取濾液分析(analysis)。測定藥物在溶液中的實際濃度S，并對配制溶液濃度C作圖，如后圖9－2（p224），圖中曲線的轉(zhuǎn)折點A即為該藥物的平衡溶解度(equilibriumsolubility)測定平衡溶解度或特性溶解度，一般都需要在低溫（4～5℃）和體溫（37℃）兩種條件下進行，以便對藥物及其制劑的貯存(storage)和使用情況作出考慮。如需要進一步了解藥物穩(wěn)定性對溶解度的影響，試驗還應(yīng)同時使用酸性和堿性兩種溶劑系統(tǒng)。

第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度(三)影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法1.分子結(jié)構(gòu)----相似相溶2.溶劑化與水合作用3.多晶型的影響4.粒子大小----難溶性藥物5.溫度6.pH值與同離子效應(yīng)（重點）7.混合溶劑的影響----潛溶(cosolvency)8.添加物的影響---助溶與增溶6、pH值與同離子效應(yīng)(sameionic-effect)（1）pH值的影響對弱酸性藥物，如已知pKa和特性溶解度S0，由下式可計算在任何pH下的表觀溶解度S，也可求得弱酸沉淀析出的pH，以pHm表示。

對弱堿性藥物，如已知pKa和S0，由下式可計算在任何pH的溶解度，此式也表明溶液的pH值高于計算值時弱堿即游離析出，即為弱堿溶解時的最高pH值，以pHm表示。

例如磺胺嘧啶藥物的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.07

10-4mol/L，臨床使用的磺胺嘧啶注射液濃度為0.2g/ml，通常將注射液稀釋成4.0

10-2mol/L（1.0%藥液）后靜脈滴注，因此所用輸液的pH應(yīng)能保證澄明不能有藥物析出，pH應(yīng)控制在多少？

計算結(jié)果表明，輸液的pH值不得低于8.59，若低于此pH值則磺胺嘧啶將從輸液中析出。

例如普魯卡因在25℃pKa=9.0，S0=0.5g/100ml，配制20mg/ml的鹽酸普魯卡因注射液，其pH不應(yīng)高于多少？

計算表明注射液pH值不應(yīng)高于8.52，同時要考慮藥物的穩(wěn)定性，因此鹽酸普魯卡因注射液pH應(yīng)為4.5。潛溶：藥物在混合溶劑中的溶解度通常使各單一溶劑溶解度的相加平均值(additivemeanvalue,averagevalue)，但也有高于相加平均值的。在混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛瘸霈F(xiàn)極大值(maximumvalue)，這種現(xiàn)象稱為潛溶（cosolvency）,這種溶劑稱為潛溶劑（cosolvent）。

潛溶劑提高藥物溶解度的原因：（1）是兩種溶劑間發(fā)生氫鍵締合，有利于藥物溶解；（2）改變了原來溶劑的介電常數(shù)，增加了對非解離藥物的溶解度，如乙醇和水或丙醇和水組成的潛溶劑均降低了溶劑的介電常數(shù)。一個好的潛溶劑的介電常數(shù)一般是25～80。

助溶劑：

助溶（hydrotropy）：是指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性絡(luò)合物(complexcompound)、復(fù)鹽(complexsalt)或締合物(associatedcompound)等，以增加藥物在溶劑（主要是水）中的溶解度，這第三種物質(zhì)稱為助溶劑(hydrotropicagent)。

增溶劑：增溶（solubilization）是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液(clearsolution)的過程。具有增溶能力的表面活性劑稱為增溶劑（solubilizingagent,solubilizer），被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)（solubilizingsolute）。對以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為15～18。常用的增溶劑為聚山梨酯類（吐溫類，Tween）和聚氧乙烯脂肪酸酯類（賣澤類，Myrij）。增溶劑不僅可增加難溶性藥物溶解度，而且制得的增溶制劑，穩(wěn)定性較好。其原因是：（1）可防止藥物被氧化(oxidation)，因為藥物嵌入到膠束中與空氣隔絕(isolation)而受到了保護(protection)；（2）防止藥物的水解(hydrolysis)，可能是因為膠束上的電荷排斥(repulsion)或膠束阻礙了催化(catalysis)水解的H+或OH-接近藥物之故。

增溶機理示意圖

-增溶質(zhì)；1,2,3.離子型表面活性劑；4.含聚氧乙烯基的非離子表面活性劑膠團

潛溶、助熔、增溶之間的區(qū)別？第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度

二、藥物的溶出速度(一)溶出速度的表示方法

Noyes-Whitney方程

dC/dt=KS(Cs–C)=KSCs

dC/dt為溶出速度；S為固體的表面積；Cs為溶質(zhì)在溶出介質(zhì)中的溶解度；C為t時間溶液中溶質(zhì)的濃度；K為溶出速度常數(shù)。K=D/VhD為溶質(zhì)在溶出介質(zhì)中的擴散系數(shù)；V為溶出介質(zhì)的體積；h為擴散層的厚度。當(dāng)（即C低于0.1Cs）時，可簡化為:本公式的溶出條件稱為漏槽（sinkcondition）條件，可理解為藥物溶出后立即被移出，或溶出介質(zhì)的量很大，

藥物溶度很低。體內(nèi)的吸收也被認為是在漏槽條件下進行。

dC/dt=KS(Cs–C)=KSCs

藥物的溶出速度：是指單位時間藥物溶解進入溶液主體的量。溶出過程包括兩個連續(xù)的階段：（1）溶質(zhì)分子從固體表面溶解，形成飽和層；（2）在擴散作用下經(jīng)過擴散層，再在對流作用下進入溶液主體內(nèi)。固體藥物的溶出速度主要受擴散控制，可用Noyes-Whitney方程表示：藥物的溶出速度是指單位時間單位面積上藥物溶解進入溶液主體的量。藥物的溶解過程可用示意圖8-5表示，溶出過程包括兩個連續(xù)的階段。

飽和層

擴散層溶液主體

固體溶解示意圖第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度

二、藥物的溶出速度

(二)影響因素及增加方法S---表面積T---溫度C---體積K---擴散系數(shù)H---擴散層厚度影響因素可根據(jù)Noyes-Whitney方程分析：1、固體的表面積(Surfaceareaofsolid)同一重量的固體藥物，其粒徑越小，表面積越大；對同樣大小的固體藥物，孔隙率越高，表面積越大；對顆粒狀或粉末狀的藥物，如在溶出介質(zhì)中結(jié)塊，可加入潤濕劑(wettingagent)以改善固體粒子的分散度，增加溶出界面

(dissolutioninterface)。這些均有利于提高溶出速度。

2、溫度(temperature)

溫度升高，藥物溶解度Cs增大、擴散增強、粘度降低，溶出速度加快。3、溶出介質(zhì)的體積(volumeofdissolutionmedium)體積小，溶液中藥物濃度高，溶出速度慢；反之則溶出速度快。

4、擴散系數(shù)(coefficientofdiffusion)

藥物在溶出介質(zhì)中的擴散系數(shù)越大，溶出速度越快。在溫度一定的條件下，擴散系數(shù)大小受溶出介質(zhì)的粘度和藥物分子大小的影響。5、擴散層的厚度(thicknessofdiffusionlayer)

厚度越大，溶出速度越慢。擴散層的厚度與攪拌程度有關(guān)，攪拌速度快，擴散層薄，溶出速度快。第三節(jié)藥物溶液的性質(zhì)與測定方法滲透壓pH與pKa表面張力溶液粘度--------物理化學(xué)相關(guān)內(nèi)容（一）滲透壓半透膜（semi-permeablemembrane)是藥物溶液中的溶劑分子可自由通過，而藥物分子不能通過的膜。如半透膜的一側(cè)為藥物溶液，另一側(cè)為溶劑，則溶劑側(cè)的溶劑透過半透膜進入溶液側(cè)，最后達到滲透平衡(osmoticequilibrium)，此時兩側(cè)所產(chǎn)生壓力差即為溶液的滲透壓（osmoticpressure），此時兩側(cè)的濃度相等。滲透壓對注射液、滴眼液、輸液等劑型具有重要意義。

滲透壓測定方法（物理化學(xué)已講）（二）藥物溶液的pH與pKa值測定藥物溶液的pH值1、生物體內(nèi)的不同部位的pH值

血清和淚液7.4胰液7.5~8.0胃液0.9~1.2膽汁5.4~6.9血漿7.4口頰7食管5～6十二指腸6～6.5小腸7～8大腸5.5~7一般血液的ph值低于7或超過7.8會引起酸中毒(acidosis)或堿中毒(alkalosis)，應(yīng)避免將過低或過高pH值的液體輸入體內(nèi)。表8-7人體各種組織液及排泄物的pH值組織液pH組織液pH血清7.35~7.45淚液7.40髓液7.35~7.45唾液6.35~6.85眼玻璃液7.40胃液0.9~1.2胰液7.5~8.0尿4.8~7.5腸液7.0~8.0大便7.0~7.5膽囊膽汁5.4~6.9乳汁6.6~6.92、藥物溶液的pH值如偏離給藥部位pH值太遠時，容易對組織產(chǎn)生刺激，所以配制輸液、注射液、滴眼液和用于傷口的溶液時，必須注意藥液的pH值。一般情況；注射液在4～9；滴眼液為6～8。3、藥物溶液pH值的測定

采用pH計。藥物的解離常數(shù)

1、

解離常數(shù)（pKa，dissociationconstant）解離常數(shù)（pKa）是表示藥物酸堿性的重要指標，實際上是指堿的共軛酸(conjugateacid)的pKa值。pKa值越大，堿性越強。

Handerson-Hasselbach公式／說明藥物的解離狀態(tài)(dissociationstate)，pKa和pH的關(guān)系(relationship)Handerson-Hasselbach公式對弱酸性藥物

pH=pKa+log[A-]/[HA]

[A-]－藥物離子型濃度［HA］－藥物分子型濃度對弱堿性藥物

pH=pKa+log[B]/[BH+]上述二式可說明：(1)

可通過不同pH值時藥物溶解度的改變從而測定pKa值(2)

如已知[HA]或[B]和pKa,可預(yù)測任何pH條件下藥物的溶解度（非解離型和解離型溶解度之和）(3)

有助于選擇藥物合適的鹽(4)

預(yù)測鹽的溶解度和pH值的關(guān)系2、測定方法

有電導(dǎo)法、電位法、分光光度法、溶解法等。（三）藥物溶液的表面張力(surfacetension)藥物溶液的表面張力，直接影響藥物溶液的表面吸附(surfaceadsorption)及粘膜上的吸附，因此對于粘膜給藥的藥物需測定表面張力。表面張力測定方法有很多，如最大氣泡法、吊片法、滴重法等。（四）藥物溶液的粘度(viscosity,viscidity)

藥物的粘度涉及到藥物溶液的流動性(fluidity)以及在給藥部位的滯留時間(lag